A. Các thuốc tán dược
2.5.2. Các chất Progestin
Nội tiết tố thiên nhiên của nhóm này là progesteron. Chất này do hoàng thể tiết ra và có nhiều trong thời kỳ thai nghén do rau thai tiết ra.
Người ta đã bán tổng hợp và tổng hợp được nhiều chất có tác dụng mạnh hơn, vững bền hơn progesteron và các chất này có tên chung là các progestin.
Đối với phụ nữ còn tử cung, hàng tháng phải dùng các progestin kết hợp với các estrogen ít nhất 1 2 ngày (dùng hàng ngày hoặc theo định kỳ) để làm giảm nguy cơ ung thư tử cung do chỉ dùng estrogen.
Đối với phụ nữ đã cắt bỏ tử cung, có thể chỉ dùng một mình estrogen.
Progesteron
3, 20 - diceto - 4 - pregnen (Lutein)
I
Lần đầu tiên năm 1934, A.Butenendt đã chiết được từ vật thể vàng của lợn. Từ 625Kg buồng trứng của 5 vạn con lợn nái đã chiết được 20 mg progesteron tinh khiết.
Định lượng bằng phương pháp đo quang hay phương pháp cân.
Năm 1995 G .s Nguyễn Văn Đàn và các cộng sự (Viện Dược liệu) đã nghiên cứu bán tổng hợp progesteron từ diosgenin. [3]
Đã có nhiều công trình nghiên cứu thay đổi cấu trúc hoá học của progestin để nhận được các chất có hoạt tính hơn, có tác dụng kéo dài hơn, vững bền hơn.
Các thuốc này thuộc các nhóm sau:
- Các dẫn chất của 17oc - hydroxyprogesteron
Thuốc có công dụng nhu- progesteron nhưng tác dụng kéo dài hơn và vững bền hơn. Medroxyprogesteron acetat (Farlutal): Do Babcock và cộng sự tổng hợp từ DPA năm 1958. •O o Oxyprogesteron caproat "t,0 -- OCOCH3 o I c h3 - Megestrol acetat c CH3
Do Ringol và cộng sự bán tổng hợp năm 1959 từ medroxyprogesteron acetat bằng phản ứng với chloranil khi đun nóng trong dung môi xylen.
T.s Phan Quốc Kinh và các cộng sự đã bán tổng hợp megestrol acetat và medroxyprogesteron acetat từ diosgenin năm 1995. [3]
- Chlomadinon acetat.
2.5.2.I. Progesteron
Dược lý và cơ chế tác dụng [6]
Progesteron là một hormon steroid được tiết ra chủ yếu từ hoàng thể ở nửa sau chu kỳ kinh nguyệt. Đó là chất mẫu ban đầu của nhóm progestin (còn gọi là nhóm progestogen) gồm một số hormon tự nhiên hoặc tổng hợp hoá học có chung một số tác dụng dược lí của progesteron.
Progesteron được hình thành từ một trong các tiền chất steroid trong buồng trứng, tinh hoàn, vỏ thượng thận và nhau thai.
Hormon tạo hoàng thể (LH) kích thích tổng hợp và bài tiết progesteron từ hoàng thể.
Progesteron giúp cho trứng làm tổ và rất cần thiết cho duy trì thai sản. Hormon được xuất tiết với nồng độ cao ở nửa sau thai kỳ.
Cùng với lượng estrogen nội sinh được tiết ra đầy đủ ở người phụ nữ bình thường, progesteron sẽ làm nội mạc tử cung tăng sinh chuyển sang giai đoạn chế tiết (giai đoạn hoàng thể).
Progesteron giảm tiết đột ngột vào cuối vòng kinh là nguyên nhân chủ yếu của chu kỳ kinh nguyệt.
Progesteron còn có tác dụng làm ít đi các đặc quánh chất nhầy cổ tử cung, làm tinh trùng khó xâm nhập. Progesteron làm tăng nhẹ thân nhiệt ở pha xuất tiết của kinh nguyệt.
L-O CO CH3
Progesteron kích thích nang vú phát triển và làm thư giãn cơ trơn tử cung.
Medroxyprogesteron acetat có tác dụng làm giảm đáp ứng của lipoprotein tỷ trọng cao đối với estrogen nhưng progesteron dạng vi hạt thì không.
Cả medroxyprogesteron acetat và progesteron dạng vi hạt không có tác dụng độc lập lên xương.
Dược động học:
- Progesteron được hấp thu nhanh sau khi đưa vào cơ thể bằng bất cứ đường nào.
- Progesteron liên kết nhiều với protein huyết thanh (96 - 99%) chủ yếu với albumin huyết thanh và với globulin liên kết corticosteroid.
- Thời gian bán thải trong huyết tương khoảng 5 phút và một lượng nhỏ được dự trữ nhất thời trong mỡ cơ thể.
- Progesteron không có tác dụng đáng kể nếu uống do bị chuyển hoá mạnh khi qua gan lần đầu.
Ở gan, progesteron chuyển hoá thành pregnandiol và liên kết với acid glucuronic rồi đào thải qua nước tiểu dưới dạng pregnandiol glucuronic.
Chỉ định:
- Để tránh thai, dùng riêng lẻ hoặc phối hợp với estradiol hoặc mestranol trong viên tránh thai.
- Làm giảm nguy cơ tăng sản hoặc ung thư màng trong tử cung khi phối hợp với estrogen trong liệu pháp thay thế hormon ở nữ sau mãn kinh.
Chống chỉ định:
- Viêm tĩnh mạch huyết khối, tắc mạch huyết khối, tai biến mạch máu não hoặc tiền sử có mắc các bệnh này.
■S Chảy máu âm đạo không rõ nguyên nhân.
■S Thai chết lưu.
s Dị ứng với thuốc
S Bệnh gan hoặc suy gan rõ
s Ung thư vú và ung thư tử cung.
Tác dụng không mong muốn, tương tác thuốc:
Thời kỳ mang thai: TDKMM đến thai nhi là nam hoá thai nữ khi dùng progesteron trong thời kỳ mang thai.
Phì đại âm vật ở một số ít bé gái nếu người mẹ mang thai dùng medroxyprogesteron. Dị dạng bẩm sinh như khuyết tật tim, chân tay.
Thời kỳ cho con bú: Progesteron tiết qua sữa. Tác dụng của progesteron đến trẻ bú sữa mẹ chưa được xác định.
Tác dụng không mong muốn:
- Tại mô vú, các progestin có thể làm tăng nguy cơ ung thư vú.
- Có thể gây chảy máu âm đạo, mềm vú, rối loạn tính khí và bệnh túi mật. Tương tác thuốc:
- Progesteron ngăn cản tác dụng của bromocriptin. - Làm tăng nồng độ cychlosporin trong huyết tương. - Các test thử chức năng gan và nội tiết tố có thể bị sai lạc.
Cách dùng, liều dùng
Cách dùng: Dùng tiêm bắp dung dịch trong dầu, 1 lần tiêm 5-10 mg, tiêm trong nhiều ngày.
Có dạng ống tiêm:
1 ml chứa 5 mg.
1 ml chứa 1 0 mg progesteron.
Còn được dùng để uống hay ngậm, 1 viên chứa 50 mg.
2.6. CÁC ESTROGEN CHỌN LỌC MÔ (SERMS) [25], [41] (Tissue - Selective - Estrogens)
Hiện nay, có hai chất thuộc nhóm này được dùng trong điều trị cho phụ nữ mãn kinh là:
Raloxifen dùng để phòng và điều trị loãng xương. Tamoxifen dùng để phòng và điều trị ung thư vú.
Các chất này có tác dụng giống estrogen trên một số mô nhưng không giống estrogen trên một số mô khác.
Cấu tao Ql ĩ - * cr HO IH H3C +
Tamoxifen Raloxifene hydrochloride
2.6.1. Tamoxifen
Tamoxifen có tác dụng làm giảm tốc độ thay xương nên làm giảm sự mất xương đối với phụ nữ sau mãn kinh và tác dụng này giống như tác dụng của các estrogen.
Trong các nghiên cứu về tác dụng phòng ung thư vú của tamoxifen cho thấy, chất này còn có tác dụng làm giảm gãy xương đùi và cổ xương đùi.
Chỉ định chủ yếu của Tamoxifen là phòng và điều trị ung thư vú.
Cơ chế: do thuốc này có tác dụng ức chế sự kích thích của estrogen lên mô vú khi một vú đã bị ung thư.
2.6.2. Raloxifen (BD: Keofixen, Vista)
Dược lý và cơ chế tác dụng
Là một tác nhân điều biến receptor estrogen, có tác dụng kháng estrogen, nhưng tác dụng giữ cân bằng chuyển hoá xương, chuyển hoá lipid (làm giảm LDL) giống tác dụng của estrogen.
Liều: Được dùng uống với liều 60 mg/24h để phòng chống loãng xương (có thể để phòng xơ cứng mạch) sau mãn kinh.
Ngày 10 tháng 10 năm 1997, Cục quản lý thuốc và thực phẩm (FDA Mỹ: The Food and Drug Administration) đã cấp giấy phép cho Hãng Eli Lilly tung ra thị trường một loại thuốc có hoạt chất là raloxifene, chỉ định điều trị bệnh loãng xương cho phụ nữ sau mãn kinh.
Hãng Eli Lilly đặt biệt dược cho raloxifene là Evista theo chứng nhận của Cục Dược phẩm Mỹ.
Một số thông tin về Evista (theo lời của Tổng biên tập tờ Medicines’ bình luận về Evista: “all over the press” ).
Estrogen đã được dùng trong nhiều năm để ngăn ngừa cả bệnh loãng xương và bệnh mạch vành tim ở phụ nữ sau mãn kinh.
Bây giờ, Evista rất được mong chờ là đưa lại kết quả điều trị cao hơn LPTTHM estrogen.
Các nghiên cứu về Raloxifene cho thấy:
Raloxifene có tác dụng làm giảm tốc độ thay xương và tăng khối lượng xương toàn bộ.
Tác dụng làm giảm gãy xương đùi tới 30 - 50%. Ngoài ra, raloxifene cũng có tác dụng làm giảm ung thư vú tới 70%.
Nhưng khác với tamoxifene, raloxifene không có tác dụng kích thích nội mạc tử cung nên không gây ung thư tử cung hoặc u xơ tử cung.
Mặc dù, raloxifene có tác dụng làm giảm cholesterol toàn phần trong huyết thanh và cholesterol protein tỷ trọng thấp, lipoprotein và fibrinogen, song chưa có các số liệu về tác dụng của chất này lên bệnh tim mạch hoặc mạch máu não.
Tác dụng không mong muốn:
Tác dụng không mong muốn chung nhất của raloxifene là làm tăng tính bốc hoả.
Liều: 3 0 - 1 5 0 mg raloxifene/ngày.
Dược động học:
Raloxifene liên kết với glucuronide và albumin tạo thành oc - 1 acid glycoprotein, nhưng không liên kết với globulin hormon sinh dục.
Thời gian bán thải là 32,5h.
Thải trừ: 0,2% thải trừ ở thận (dạng không chuyển hoá).
6% thải trừ ở thận (dưới dạng chuyển hoá với glucuronide).
Tương tác thuốc, liều lượng:
Tương tác thuốc: Tác dụng tranh chấp với các thuốc liên kết vói protein cao như: Clofibrate Ibuprofen
Diazepam Indomethacin Diazoxide Naproxen Wafarine
Liều lượng: Raloxifen hydrocloride (viên nén) dùng cho người lớn: 60 mg/ngày, cách xa bữa ăn.
Điều trị liên tục 2 năm.
2.7. TERIPARATID (BD: FORTEO) [48]
Công thức cấu tạo:
Là một polypeptid tổng hợp gồm 34 acid amin đầu tiên của hormon tuyến cận giáp người.
Teriparatid được FDA chấp nhận vào ngày 26 tháng 11 năm 2002 để điều trị loãng xương cho phụ nữ sau mãn kinh, những người có nguy cơ cao bị gãy xương. Thuốc này còn được chấp nhận dùng để làm tăng khối lượng xương ở đàn ông bị loãng xương nguyên phát hoặc do thiểu năng tuyến sinh dục, những người cũng có nguy cơ cao bị gãy xương. Teriparatid có tác dụng kích thích tạo xương mới và làm giảm tốc độ mất xương.
Khi kết hợp điều trị bằng teriparatid với việc bổ sung calci và vitamin D, tỷ trọng vô cơ hóa xương tăng đáng kể ở xương sống và cổ xương đùi. Đối với phụ nữ sau mãn kinh, teriparatid có tác dụng làm giảm nguy cơ gãy xương sống và các loại xương khác. Tác dụng này đối với đàn ông chưa được nghiên cứu.
Chỉ định điều trự.
- Dùng điều trị cho những trường hợp bị loãng xương nặng, tức là những người có nguy cơ gãy xương cao (cả đàn ông và đàn bà).
Liều lượng'.
Tiêm ở đùi hoặc bụng, ngày một lần 20 |ig.
Tác dụng phụ:
Tác dụng phụ là nhẹ như buồn nôn, nôn, chuột rút ở chân, đau đầu, chóng mặt.
Thận trọng:
- Không dùng kết hợp với các biphosphonat vì khi kết hợp, tác dụng của cả hai thuốc đều bị giảm.
- Do là thuốc tương đối mới, tác dụng lâu dài của thuốc chưa được biết, vì vậy, không được dùng thuốc này quá 2 năm; không dùng thuốc này cho những người tăng calci máu, phụ nữ đang mang thai hoặc cho con bú; những người được chẩn đoán là ung thư xương hoặc ung thư khác nhưng đang di căn sang xương vì khi thử nghiệm teriparatid trên chuột thấy rằng, một số con phát triển một dạng ung thư xương gọi là osteosarcoma.
2.8. CÁC THUỐC ĐIỂU TRỊ KHÁC [15], [25] 2.7.1. Natri fluorid
Natri fluorid làm tăng sự phát triển và hoạt động của các tế bào tạo cốt bào và thuộc loại thuốc tạo xương không phải hormon.
Do việc điều trị bằng NaF tăng sinh xương, nên vấn đề quan trọng là phải phối hợp với chất bổ sung calci ( 1 0 0 0 mg/ngày).
NaF còn có tác dụng chống tiêu xương mạnh khi nó được hấp thụ vào chất nền của xương (matrix).
Trong điều trị loãng xương, cửa sổ điều trị của NaF tương đối hẹp do liều dưới 45 mg/ngày là liều dưới điều trị và liều trên 75 mg/ngày gây tổn thương sự vô cơ hoá xương. Ngoài ra, những xương được tạo ra do sự có mặt của NaF cũng không được vô cơ hoá tốt và khoẻ mạnh như các mô xương bình thường.
Thật ra, một số nghiên cứu đã chứng minh rằng, những bệnh nhân dùng NaF làm xương dòn hơn, mặc dù khối lượng xương có tăng và kết qủa gây tăng sự gãy các xương không phải là xương sống khi so sánh với nhóm không dùng thuốc. Kết quả, chất này chưa được chấp nhận dùng trong điều trị bệnh loãng xương.
Một số nghiên cứu đã tiến hành bằng cách, cho dùng liên tục và theo chu kỳ NaF trong điều trị loãng xương. Việc dùng liều ngắt quãng (25 mg, ngày 2 lần, dùng trong 1 2 tháng và sau đó chỉ dùng chất bổ sung calci trong 2 tháng) dưới dạng bào chế NaF giải phóng chậm (SR-NaF, Neosten) với 400 mg calci citrat cho thấy có tác dụng tốt lên khối lượng xương (5%/năm đối với xương sống và 2%/năm đối với xương đùi) cũng như làm giảm được số trường hợp gãy xương sống.
2.7.2. Các thuốc lợi tiểu thiazid
Chúng có tác dụng làm giảm sự đào thải calci qua nước tiểu cũng có tác dụng làm giảm sự mất xương.
Nồng độ các thuốc ức chế bơm proton như omeprazol tăng cũng thể hiện ức chế sự hoà tan xương thông qua việc ức chế H+/K+ATPase, một loại bơm nằm ở bề mặt của tế bào tiêu xương.
2.7.3. Các hormon khác
Các androgen như patch stanozolon, nandrolon, methandrostenolon và testosteron đều có tác dụng làm tăng khối lượng xương lên 5 - 10% và rất phù hợp với đàn ông thiếu testosteron.
Khi dùng PTH với liều thấp, khối lượng xương xốp tăng tới 50% nhưng không có làm tăng khối lượng xương vỏ.
Khi dùng PTH liều cao, nó tương quan với tình trạng bị hoà xương.
Việc điều trị PTH và calcitonin theo chu kỳ làm tăng sự tạo xương, điều này cho thấy có tác dụng làm tốt mật độ vô cơ hoá xương ở xương sống mà không có tác dụng phụ lên xương vỏ.
B. ĐÔNG DƯỢC
Nguồn Đông dược của nước ta khá phong phú và đa dạng, đi sâu vào nghiên cứu về các vị thuốc và bài thuốc phòng và điều trị loãng xương thì rất thú vị. Nhưng trong khuôn khổ luận văn này, chỉ đề cập tới một số vị thuốc và bài thuốc điển hình có tác dụng phòng chống loãng xương.
Ta biết, trong y văn của y học cổ truyền không có cụm từ “loãng xương” mà chỉ đề cập tói gãy xương, mềm xương, đau tê nhức mỏi... do tổn thương của tỳ, can, thận...
Dựa trên kinh nghiệm điều trị từ nghiên cứu lâm sàng và từ kinh nghiệm dân gian, một số vị thuốc và bài thuốc đã được ứng dụng để điều trị về bệnh xương khớp cho các đối tượng có nguy cơ các bệnh về xương như: Người cao tuổi, phụ nữ mãn kinh, người bị gãy xương sau khi bó bột, trẻ em còi xương chậm lớn.
Môt sỏ vi thuốc có tác dung phòng và điều tri loãng xương T91. n i l 1. Cốt toái bổ
- Cốt toái bổ là thân rễ của cây cốt toái bổ (Drinaria fortunei Polypodiaceae) - Theo YHCT: Cốt toái bổ có công năng bổ thận, bổ gân cốt, cầm máu, sát khuẩn.
2. Ngưu tất
- Ngưu tất là rễ phơi hay sấy khô của cây ngưu tất (Achiranthes bidentata Blume Amaranthaceae).
- Theo YHCT: Ngưu tất dùng sống có tác dụng thông huyết mạch, làm tan máu ứ, giải nhiệt tiêu ung thũng; khi chế với rượu, ngưu tất có tác dụng bổ gan, thận, khoẻ gân cốt.
3. Ô tặc cốt
- Ô tặc cốt là mai cá mực (Sepia esculenta Sepiadae)
- Theo YHCT: Ô tặc cốt có công năng chỉ huyết, chống viêm, bổ thận, lên da non và làm vết thương chống lành.
- Theo nghiên cứu: Hàm lượng calci trong ô tặc cốt tính theo oxid calci là 45,72% (theo Trần Văn Hiền, Ngô Văn Thông).
4. Cao ban long
- Theo YHCT: Công năng là bổ huyết, bổ phế, cố thận, an thai.
- Ngoài cao ban long ra, cao chế từ xương các động vật cũng có những mặt tác dụng tương tự. Ví dụ, cao hổ cốt, cao gấu, ngoài tác dụng bổ máu, cầm máu còn có tác dụng mạnh gân cốt, chữa các chứng đau xương, đau khớp.
5. Các vị thuốc khác
Ba kích, cẩu tích, đỗ trọng, tục đoạn, tắc kè, cốt toái bổ, lộc nhung, thỏ ty tử, nhục thung dung, dâm dương hoắc, hải m ã...
Theo nguồn tin: ThS Hoàng Khánh Toàn (Sức khoẻ & Đời Sống)
Một trong những nguyên tắc chữa gãy xương của Đông y là phải tuân thủ quan