Hình 5.5: Bề mặt năng lượng tự do của Aβ1-40 và Aβ1-42 như là hàm của hai thành
phần quan trọng nhất, V1 và V2. Các kết quả thu được khi hệ cân bằng T = 300 K. Các cấu hình được biểu diễn ở đây có được bằng phương pháp clustering.
Sử dụng các thành phần V1 và V2 từ phân tích dPCA như tọa độ phản ứng, bề mặt năng lượng tự do được xây dựng cho hai chuỗi peptide tại T = 300K (Hình 5.5). Với Aβ1-40 chỉ có một cấu hình duy nhất với cấu trúc 𝛼, β, turn và coil có cấu trúc lần lượt là 0, 10.0, 62.5, 27.5.
GVHD: Th.S Trần Thị Minh Thư
SVTH : Vũ Thị Huyền Vy 30
Trong khi đó trúc Aβ1-42 có 5 cấu hình, các cấu hình phổ biến và hầu hết các cấu hình đều hình thành dải β. Kết quả này xác nhận việc thêm hai residue Ile41 và Ala42 làm cấu trúc monomer trật tự hơn. Vì các monomer có vai trò như là tiền thân của sự hình thành sợi với cấu trúc β, tăng tỉ lệ dải β tạo điều kiện cho quá trình tự kết hợp của amyloid beta [18]. Cấu hình 1 chiếm 26.7% cấu trúc trúc 𝛼, β, turn và coil lần lượt là 0, 26.19, 47.62, 26.19. Cấu hình 2 chiếm 21.1% cấu trúc trúc 𝛼, β, turn và coil lần lượt là 0, 9.52, 64.29, 26.19. Cấu hình 3 chiếm 19% với cấu trúc trúc 𝛼, β, turn và coil lần lượt là 0, 23.81, 69.05, 7.14. Cấu hình 4 chiếm 12% cấu trúc trúc 𝛼, β, turn và coil lần lượt là 0, 4.76, 64.29, 23.81. Và Cấu hình 5 chiếm 16.3% cấu trúc trúc 𝛼, β, turn và coil lần lượt là 0, 11.9, 64.29, 23.81 (bảng 5.2). Kết quả này phù hợp với thực tế là Aβ1-42 dễ tạo sơi hơn Aβ1-40.
Bảng 5.2 Các cấu trúc đặc trưng (S) biểu diễn các vùng lớn trên bề mặt năng lượng tự do của Aβ1-40 và Aβ1-42 trong hình 5.5
Hệ S P (%) α β Turn Coil Aβ42-WT 1 26.7 0 26.19 ± 6.87 47.62 ± 7.80 26.19 ± 6.87 2 21.1 0 9.52 ± 4.58 64.29 ± 7.48 26.19 ± 6.87 3 19.0 0 23.81 ± 6.65 69.05 ± 7.22 7.14 ± 4.02 4 12.0 0 4.76 ± 3.33 64.29 ± 7.48 23.81 ± 6.65 5 16.3 0 11.90 ± 5.06 64.29 ± 7.48 23.81 ± 6.65 Aβ40-WT 1 100% 0 10.00 ± 4.80 62.50 ± 7.75 27.50 ± 7.15
GVHD: Th.S Trần Thị Minh Thư
SVTH : Vũ Thị Huyền Vy 31
KẾT LUẬN
Bằng mô phỏng REMD với mọi nguyên tử trong môi trường nước không tường minh GB, chúng tôi đã chứng minh rằng cấu trúc bậc hai của Aβ1-40 phân bố trên từng residue khác so với Aβ1-42. Do đó, việc thêm hai residue kị nước Ile41 và Ala42 thay đổi căn bản cấu trúc và đặc tính động lực học của monomer, tăng lượng β và độ vững chắc của cầu muối Asp23-Lys28. Lượng cấu trúc β tăng ở vùng dễ tạo sợi ở monomer được kì vọng tăng tốc tích tụ của Aβ1-42 nhanh hơn nhiều so với Aβ1-40. Điều này hoàn toàn trùng khớp với các kết quả thực nghiệm trước đây.
Các kết quả từ thí nghiệm mô phỏng khẳng định vai trò quan trọng của Ile41 và Ala42 đối với cấu trúc và động lực học tích tụ của Aβ. Dựa trên các kết quả này, chúng tôi đề xuất nghiên cứu sự thay đổi các tính chất tích tụ khi loại bỏ Ile41 và Ala42 trên Aβ1-42 bằng đột biến nhằm mục đích kéo dài quá trình tích tụ khởi phát bệnh Alzheimer.
GVHD: Th.S Trần Thị Minh Thư
SVTH : Vũ Thị Huyền Vy 32
TÀI LIỆU THAM KHẢO
[1] M. Knobloch, U. Konietzko, D. C. Krebs, and R. M. Nitsch, “Intracellular aβ and cognitive deficits precede β-amyloid deposition in transgenic arcaβ mice,” Neurobiology of aging, vol. 28, no. 9, pp. 1297–1306, 2007.
[2] S. Oddo, A. Caccamo, B. Tseng, D. Cheng, V. Vasilevko, D. H. Cribbs, and F. M. LaFerla, “Blocking aβ42 accumulation delays the onset and progression of tau pathology via the c terminus of heat shock protein70-interacting protein: a mechanistic link between aβ and tau pathology,” The Journal of Neuroscience, vol. 28, no. 47, pp. 12163–12175, 2008.
[3] J. P. Cleary, D. M. Walsh, J. J. Hofmeister, G. M. Shankar, M. A. Kuskowski, D. J. Selkoe, and K. H. Ashe, “Natural oligomers of the amyloid-β protein specifically disrupt cognitive function,” Nature neuroscience, vol. 8, no. 1, pp. 79– 84, 2005.
[4] B. J. Blanchard, A. E. Hiniker, C. C. Lu, Y. Margolin, A. S. Yu, and V. M. Ingram, “Elimination of amyloid â neurotoxicity,” Journal of Alzheimer’s Disease, vol. 2, no. 2, pp. 137–149, 2000.
[5] J. W. Um, A. C. Kaufman, M. Kostylev, J. K. Heiss, M. Stagi, H. Takahashi, M. E. Kerrisk, A. Vortmeyer, T. Wisniewski, A. J. Koleske, et al., “Metabotropic glutamate receptor 5 is a coreceptor for alzheimer aβ oligomer bound to cellular prion protein,” Neuron, vol. 79, no. 5, pp. 887–902, 2013.
[6] L.-F. Lue, S. Yan, D. Stern, and D. Walker, “Preventing activation of receptor for advanced glycation endproducts in alzheimer’s disease,” Current Drug TargetsCNS & Neurological Disorders, vol. 4, no. 3, pp. 249–266, 2005.
GVHD: Th.S Trần Thị Minh Thư
SVTH : Vũ Thị Huyền Vy 33
[7] N. G. Sgourakis, Y. Yan, S. A. McCallum, C. Wang, and A. E. Garcia, “The alzheimer’s peptides aβ40 and 42 adopt distinct conformations in water: a combined md/nmr study,” Journal of molecular biology, vol. 368, no. 5, pp. 1448– 1457, 2007.
[8] M. Yang and D. B. Teplow, “Amyloid β-protein monomer folding: free-energy surfaces reveal alloform-specific differences,” Journal of molecular biology, vol. 384, no. 2, pp. 450–464, 2008.
[9] G. Bitan, M. D. Kirkitadze, A. Lomakin, S. S. Vollers, G. B. Benedek, and D. B. Teplow, “Amyloid β-protein (aβ) assembly: Aβ40 and aβ42 oligomerize through distinct pathways,” Proceedings of the National Academy of Sciences, vol. 100, no. 1, pp. 330–335, 2003.
[10] H. Li, B. H. Monien, E. A. Fradinger, B. Urbanc, and G. Bitan, “Biophysical characterization of aβ42 c-terminal fragments: inhibitors of aβ42 neurotoxicity,” Biochemistry, vol. 49, no. 6, pp. 1259–1267, 2010.
[11] R. J. O’Brien and P. C. Wong, “Amyloid precursor protein processing and alzheimer’s disease,” Annual review of neuroscience, vol. 34, p. 185, 2011.
[12] G. P. Morris, I. A. Clark, and B. Vissel, “Inconsistencies and controversies surrounding the amyloid hypothesis of alzheimer’s disease,” Acta neuropathologica communications, vol. 2, no. 1, p. 1, 2014.V
[13] E. Kojro and F. Fahrenholz, “The non-amyloidogenic pathway: structure and function of α-secretases,” in Alzheimer’s Disease, pp. 105–127, Springer, 2005.
GVHD: Th.S Trần Thị Minh Thư
SVTH : Vũ Thị Huyền Vy 34
[14] W. M. Tay, D. Huang, T. L. Rosenberry, and A. K. Paravastu, “The alzheimer’s amyloid-β (1–42) peptide forms off-pathway oligomers and fibrils that are distinguished structurally by intermolecular organization,” Journal of molecular biology, vol. 425, no. 14, pp. 2494–2508, 2013.
[15] C. A. Ross and M. A. Poirier, “Protein aggregation and neurodegenerative disease,” Nature Medicine, vol. 10, pp. S10–S17, 2004.
[16] L. Hou, H. Shao, Y. Zhang, H. Li, N. K. Menon, E. B. Neuhaus, J. M. Brewer, I.-J. L. Byeon, D. G. Ray, M. P. Vitek, et al., “Solution nmr studies of the aβ (1-40) and aβ (1-42) peptides establish that the met35 oxidation state affects the mechanism of amyloid formation,” Journal of the American Chemical Society, vol. 126, no. 7, pp. 1992–2005, 2004.
[17] K. Ono, M. M. Condron, and D. B. Teplow, “Effects of the english (h6r) and tottori (d7n) familial alzheimer disease mutations on amyloid β-protein assembly and toxicity,” Journal of Biological Chemistry, vol. 285, no. 30, pp. 23186–23197, 2010.
[18] M. R. Nichols, M. A. Moss, D. K. Reed, W.-L. Lin, R. Mukhopadhyay, J. H. Hoh, and T. L. Rosenberry, “Growth of β-amyloid (1-40) protofibrils by monomer elongation and lateral association. characterization of distinct products by light scattering and atomic force microscopy,” Biochemistry, vol. 41, no. 19, pp. 6115– 6127, 2002.
[19] M. Sunde, L. C. Serpell, M. Bartlam, P. E. Fraser, M. B. Pepys, and C. C. Blake, “Common core structure of amyloid fibrils by synchrotron x-ray diffraction,” Journal of molecular biology, vol. 273, no. 3, pp. 729–739, 1997.
GVHD: Th.S Trần Thị Minh Thư
SVTH : Vũ Thị Huyền Vy 35
[20] J. Hardy and D. Allsop, “Amyloid deposition as the central event in the aetiology of alzheimer’s disease,” Trends in pharmacological sciences, vol. 12, pp. 383–388, 1991.
[21] A. M. Pooler, M. Polydoro, E. A. Maury, S. B. Nicholls, S. M. Reddy, S. Wegmann, C. William, L. Saqran, O. Cagsal-Getkin, R. Pitstick, et al., “Amyloid accelerates tau propagation and toxicity in a model of early alzheimer’s disease,” Acta neuropathologica communications, vol. 3, no. 1, p. 1, 2015.
[22] J. G¨otz, F. Chen, J. Van Dorpe, and R. Nitsch, “Formation of neurofibrillary tangles in p301l tau transgenic mice induced by aβ42 fibrils,” Science, vol. 293, no. 5534, pp. 1491–1495, 2001.
[23] Y. Yan and C. Wang, “Aβ40 protects non-toxic aβ42 monomer from aggregation,” Journal of molecular biology, vol. 369, no. 4, pp. 909–916, 2007.
[24] P. M. Truong, M. H. Viet, P. H. Nguyen, C.-K. Hu, and M. S. Li, “Effect of taiwan mutation (d7h) on structures of amyloid-β peptides: Replica exchange molecular dynamics study,” The Journal of Physical Chemistry B, vol. 118, no. 30, pp. 8972– 8981, 2014.
[25] H.-D. Jakubke and N. Sewald, Peptides from A to Z: a concise encyclopedia. John Wiley & Sons, 2008.
[26] J. R. Warner, P. M. Knopf, and A. Rich, “A multiple ribosomal structure in protein synthesis,” Proceedings of the National Academy of Sciences, vol. 49, no. 1, pp. 122–129, 1963.
GVHD: Th.S Trần Thị Minh Thư
SVTH : Vũ Thị Huyền Vy 36
[27] L. Pauling and R. B. Corey, “A proposed structure for the nucleic acids,” Proceedings of the National Academy of Sciences, vol. 39, no. 2, pp. 84–97, 1953.
[28] O. Hoffmann Ostenhof, W. E. Cohn, A. E. Braunstein, B. L. Horecker, W. B. Jakoby, P. Karlson, B. Keil, W. Klyne, C. Liébecq, and E. C. Webb, “Abbreviations and symbols for description of conformation of polypeptide chains (rules approved 1974),” Pure and Applied Chemistry, vol. 40, pp. 291–308, 1974.
[29] W. Kabsch and C. Sander, “Dictionary of protein secondary structure: pattern recognition of hydrogen-bonded and geometrical features,” Biopolymers, vol. 22, no. 12, pp. 2577–2637, 1983.
[30] D. Frishman and P. Argos, “Knowledge-based protein secondary structure assignment,” Proteins: Structure, Function, and Bioinformatics, vol. 23, no. 4, pp. 566– 579, 1995.
[31] D. Whitford, Proteins: structure and function. John Wiley & Sons, 2013.
[32] E. G. Hutchinson and J. M. Thornton, “A revised set of potentials for β-turn formation in proteins,” Protein Science, vol. 3, no. 12, pp. 2207–2216, 1994.
[33] T. L. Spires-Jones and B. T. Hyman, “The intersection of amyloid beta and tau at synapses in alzheimer’s disease,” Neuron, vol. 82, no. 4, pp. 756–771, 2014
[34] J. A. Hardy and G. A. Higgins, “Alzheimer’s disease: the amyloid cascade hypothesis,” Science, vol. 256, no. 5054, p. 184, 1992.
[35] C. Ballatore, V. M.-Y. Lee, and J. Q. Trojanowski, “Tau-mediated neurodegeneration in alzheimer’s disease and related disorders,” Nature Reviews Neuroscience, vol. 8, no. 9, pp. 663–672, 2007.
GVHD: Th.S Trần Thị Minh Thư
SVTH : Vũ Thị Huyền Vy 37
[36] S. A. Small and K. Duff, “Linking aβ and tau in late-onset alzheimer’s disease: a dual pathway hypothesis,” Neuron, vol. 60, no. 4, pp. 534–542, 2008.
[37] C. A. McLean, R. A. Cherny, F. W. Fraser, S. J. Fuller, M. J. Smith, K. Vbeyreuther, A. I. Bush, and C. L. Masters, “Soluble pool of aβ amyloid as a determinant of severity of neurodegeneration in alzheimer’s disease,” Annals of neurology, vol. 46, no. 6, pp. 860–866, 1999.
[38] F. G. De Felice, D. Wu, M. P. Lambert, S. J. Fernandez, P. T. Velasco, P. N. Lacor, E. H. Bigio, J. Jerecic, P. J. Acton, P. J. Shughrue, et al., “Alzheimer’s disease-type neuronal tau hyperphosphorylation induced by aβ oligomers,” Neurobiology of aging, vol. 29, no. 9, pp. 1334–1347, 2008.
[39] Y. Mu, P. H. Nguyen, and G. Stock, “Energy landscape of a small peptide revealed by dihedral angle principal component analysis,” Proteins: Structure, Function, and Bioinformatics, vol. 58, no. 1, pp. 45–52, 2005.
[40] S. Zhang, K. Iwata, M. Lachenmann, J. Peng, S. Li, E. Stimson, Y.-A. Lu, A. Felix, J. Maggio, and J. Lee, “The alzheimer’s peptide aβ adopts a collapsed coil structure in water,” Journal of structural biology, vol. 130, no. 2, pp. 130–141, 2000.
[41] D. J. Rosenman, C. R. Connors, W. Chen, C. Wang, and A. E. García, “Aβ monomers transiently sample oligomer and fibril-like configurations: ensemble characterization using a combined md/nmr approach,” Journal of molecular biology, vol. 425, no. 18, pp. 3338–3359, 2013.
GVHD: Th.S Trần Thị Minh Thư
SVTH : Vũ Thị Huyền Vy 38
[42] D. Meral and B. Urbanc, “Discrete molecular dynamics study of oligomer formation by n-terminally truncated amyloid β-protein,” Journal of molecular biology, vol. 425, no. 12, pp. 2260–2275, 2013.
[43] The thioflavin T fluorescence assay for amyloid fibril detection can be biased by the presence of exogenous compounds Sean A. Hudson, Heath Ecroyd, Tak W. Kee1 and John A. Carve, 13 August 2009.