Quá trình hình thành ung thư có các đột biến gen, từ đó tạo ra các protein lạ với cơ thể, một số protein này được biểu hiện trên bề mặt tế bào thành các kháng nguyên ung thư. Kháng nguyên ung thư có thể chia thành hai nhóm là kháng nguyên đặc hiệu khối u (TSA) và kháng nguyên liên kết với khối u (TAA).
• Kháng nguyên đặc hiệu khối u (TSA - Tumor Specific Antigen) : là kháng nguyên duy nhất chỉ có ở tế bào ung thư, không có ở tế bào bình thường.
1.3. Miễn dịch trong ung thư
• Kháng nguyên liên kết với khối u (TAA - Tumor Associated Antigen) : là kháng nguyên có ở tế bào ung thư và một số tế bào thường.
1.3.2. Đáp ứng miễn dịch chống lại khối u
Các kháng nguyên TSA, TAA có thể bong ra khỏi màng tế bào ung thư, đổ vào tuần hoàn, gây ra đáp ứng miễn dịch chống lại khối u. Cơ thể đáp ứng với kháng nguyên ung thư thông qua cơ chế đặc hiệu và không đặc hiệu, cả miễn dịch thể dịch và miễn dịch qua trung gian tế bào, trong đó miễn dịch qua trung gian tế bào đóng vai trò quan trọng nhất. Các tế bào chính tham gia vào miễn dịch chống lại khối u bao gồm : Tc, NK và ĐTB.
a. Tế bào T gây độc (Tc : Cytotoxic T Lymphocyte):
Là những tế bào lympho T có khả năng nhận dạng và ly giải các tế bào biểu hiện kháng nguyên lạ. Đa số các tế bào Tc là T CD8+, tế bào T CD4+ chiếm khoảng 10%. Tế bào T CD8+ nhận diện kháng nguyên trình diện bởi MHCI.
b. Tê bào NK (Natural Killer Cells) và tế bào K (Killer Cells)
Các tế bào NK là những lymphocyte có khả năng tiêu diệt tế bào ung thư mà không cần phải mẫn cảm trước. Sau khi được hoạt hóa bởi IL2 và IFNy, tế bào NK có'thể ly giải được nhiều loại tế bào ung thư, kể cả những tế bào được coi là có tính kháng nguyên thấp đối vói tế bào T. Tế bào NK tác dụng tốt trên những khối u không biểu hiện MHC lớp I. Ngược lại, các phân tử MHC lớp I ức chế độc tính với tế bào ung thư của các tế bào NK do gắn với các Receptor ức chế gây độc (KIR : Killer Inhibitory Receptor) trên màng tế bào NK.
IFN-V Macrophage
Hình 1.4. Các tế bào tham gia vào đáp ứng miễn dịch chống lại khối u (Theo Neville Woolf. Pathology: Basic and systemic (1998) [39])
Tế bào NK nhận dạng tế bào đích thông qua các receptor trên bề mặt tế bào như CD2, CD 16, CD 69. Phân tử CD 16, còn gọi là Fc Recetor (FcyRin), gắn vào kháng thể trên tế bào đích, là bước trung gian trong phản ứng gây độc qua trung gian tế bào phụ thuộc kháng thể (ADCC: Antibody-Dependent Cell- mediated Cytotoxicity).
• Cơ chế gây độc tê bào của tê bào Tc và NK:
Tc và NK có thể tiêu diệt tế bào đích bằng cách truyền tin trực tiếp khi tiếp xúc giữa tế bào - tế bào thông qua các phân tử trên bề mặt tế bào, hoặc truyền tin gián tiếp thông qua các cytokin. Ngoài ra, tế bào CD8+ và NK còn mang các hạt chứa protein, protein này có thể tiêu diệt tế bào đích khi được giải phóng trực tiếp vào màng tế bào đích. Quá trình gây độc là sự phối hợp của ba cơ chế, trên mỗi loại tế bào có sự phối hợp riêng.
- Tiêu diẽt tế bào đích bằng các hat mang perforin và granzvme
Tế bào Tc và NK mang các hạt chứa perforin và granzyme (các enzyme gắn với h ạ t: granule-associated enzymes). Khi tiếp xúc với tế bào đích, các thành phần chứa trong hạt được giải phóng vào khe tiếp xúc giữa hai tế bào.
Perforin là một protein có khả năng tạo thành các lỗ trên màng tế bào, có cấu trúc và chức năng giống với bổ thể C9. Sau khi được giải phóng, với sự có mặt của ion Ca++, các monomer được polymer hóa tạo thành các kênh protein xuyên màng (Transmembrane channel). Các lỗ này làm thay đổi áp lực thẩm thấu nội bào, nước và các ion tràn vào tế bào làm tế bào trương phồng và vỡ. Đồng thời, các enzyme được giải phóng từ tế bào gây độc vào tế bào đích, phá hủy tế bào đích. Tuy tiếp xúc với perforin nhưng các tế bào Tc và NK không bị tiêu diệt là nhờ có phân tử proteoglycan chứa trong các hạt, gắn và bất hoạt perforin.
Granzyme là tổ hợp các enzyme serine protease, trong đó granzyme B là enzyme quan trọng nhất, phân hủy các cơ chất protein ở đầu tận acid aspartic. Granzyme xâm nhập vào tế bào đích thông qua các lỗ trên màng tế bào được tạo bởi perforin. Trong bào tương của tế bào đích, granzyme B thủy phân, hoạt hóa các enzyme caspase. Sau đó enzyme caspase thủy phân hàng loạt cơ chất khác, đưa tế bào chết theo chương trình (apoptosis). Ngoài ra, các enzyme caspase còn
phân hủy các nucleoprotein, hoạt hóa các enzyme khác phân hủy ADN của tế bào đích.
- Tiêu diêt tế bào đích thông qua quá trình truyền tin tế bào
Khi hoạt hóa, các tế bào Tc biểu hiện các phân tử protein trên bề mặt gọi là Fas ligand (FasL). Các phân tử này gắn lên Fas protein trên màng tế bào đích (protein Fas có ở nhiều loại tế bào). Việc gắn Fas ligand lên Fas protein có tác dụng khởi động quá trình truyền tin vào nội bào, hoạt hóa các enzyme caspase làm phân hủy ADN và dẫn đến apoptosis.
Tế bào T CD8+ tiêu diệt tế bào đích bằng cách giải phóng các hạt chứa perforin , Granzyme và thông qua Fas ligand.
Tế bào T CD4+ không có cấu tạo hạt, tiêu diệt tế bào đích thông qua Fas ligand.
Tế bào NK tiêu diệt tế bào đích thông qua giải phóng hạt chứa Perforin và Granzyme.
c. Đại thực bào (Macrophage)
Các đại thực bào có tính độc khá đặc hiệu với tế bào ung thư. Tế bào lympho T và NK cùng tham gia với đại thực bào chống lại khối u thông qua việc chế tiết IFNỵ, một cytokin có tác dụng kích thích sự phát triển hoạt tính của đại thực bào.
Đại thực bào tham gia vào đáp ứng miễn dịch không đặc hiệu có vai trò bảo vệ cơ thể ngay từ lúc xuất hiện những kháng nguyên lạ đầu tiên. Sau đó, chúng có vai trò giống như tế bào APC : sử lý kháng nguyên và trình diện kháng nguyên cho tế bào lympho T. Cuối cùng, đại thực bào đóng vai trò như một tế bào hiệu ứng (effector cell), tiêu diệt tế bào ung thư qua nhiều cơ chế khác nhau: các phân tử trung gian có tính oxy hóa (ROI-Reactive Oxygen Intermediates ) như H20 2, OBr, NO,..; các enzyme (protease, arginase,..)-
Hệ miễn dịch có khả năng bảo vệ cơ thể chống lại ung thư. Tuy nhiên, thực tế là các khối u vẫn phát triển, xâm lấn và di căn. Như vậy, đáp ứng miễn dịch của cơ thể là không đủ hoặc khối u đã lẩn tránh và thậm chí đàn áp đáp ứng miễn dịch [20],[43].
Khối u lẩn tránh đáp ứng miễn dịch bằng cách làm giảm biểu hiện kháng nguyên: hoặc biểu hiện các kháng nguyên có tính sinh miễn dịch kém, hoặc phát triển các phân tử che dấu kháng nguyên (như sialomucin). Các tế bào ung thư lẩn tránh hệ miễn dịch ngay từ giai đoạn phát triển tại chỗ (insitu stage). Còn khi đã hình thành u thì khối u lớn sẽ phát triển các cơ chế ức chế hệ miễn dịch.
Tình trạng suy giảm miễn dịch trong ung thư (trên thực nghiệm cũng như ở (adsbygoogle = window.adsbygoogle || []).push({});
người) đã được nhiều tác giả nghiên cứu và thường là suy giảm miễn dịch tế bào. Sự suy giảm này được thể hiện dưới nhiều hình thức: giảm số lượng các tế bào có thẩm quyền miễn dịch, giảm đáp ứng tăng sinh và chuyển dạng lympho bào, giảm khả năng gây độc tế bào, giảm sản xuất cytokin,...Sự suy giảm này được quan sát thấy cả ở các tế bào máu ngoại vi cũng như ở các tế bào miễn dịch thâm nhiễm vào khôi u. Trên lâm sàng, tình trạng suy giảm này thường đi kèm với tiến triển cua bệnh, tái phát hoặc di căn . Bảng 1.3 tóm tắt các thông số đánh giá chức năng miễn dịch qua trung gian tế bào.
Khối u khi đã đạt đến kích thước nhất định, không còn khả năng che dấu kháng nguyên thì lại phát triển nhiều cơ chế đàn áp hệ miễn dịch. Khối u chế tiết prostaglandin, nitric oxid có tác dụng ức chế miễn dịch. Một số khối u chế tiết các cytokin tác dụng kiểu autocrine kích thích tế bào ung thư phát triển như yếu tố kích thích chuyển dạng beta (TGF p - Tranforming Growth Factor Beta).