B nh s cĩ v i Khám lâm sàng Khám m v t, Nitrazine test Sát khu n CTC, khám A o CTG 30 phút, xét nghi m máu Sàng l c đ i t ng S n ph th a đi u ki n thu nh n Ký gi y đ ng ý tham gia Phân ng u nhiên − Trì hỗn s d ng kháng sinh đ n th i đi m i v 18 gi − S d ng kháng sinh khi i v 6 gi
Co-amoxiclav 1 gam, tiêm m ch L p l i sau 8 gi n u ch a sanh
Trong chuy n d
− o nhi t đ (mi ng) m i 4 gi − Ghi nh n tính ch t c a d ch i Trong h u s n
− o nhi t đ (mi ng) 2 l n / ngày
− Khám lâm sàng nh phác đ ch m sĩc h u s n Khám lâm sàng cho tr s sinh
− M v i h n 18 gi
− M cĩ d u hi u nghi ng nhi m khu n i
K t c c chính: nhi m khu n i
K t c c ph : viêm n i m c t cung, s t h u s n, nhi m khu n s sinh s m
Theo dõi chuy n d nh phác đ − Theo dõi chuy n d nh phác đ
− S d ng kháng sinh n u nghi cĩ nhi m khu n i
Th nghi m c a Feitosa [31] dùng li u misoprostol 25 mcg cĩ t l m sanh 43%, cao h n đáng k so v i các th nghi m dùng li u 50 mcg. Do đĩ, cân nh c v i l i ích cĩ th cĩ nh rút ng n chuy n d , gi m m sanh, chúng tơi ch n phác đ 50 mcg misoprostol ng m d i l i cĩ đ an tồn ch p nh n đ c, đ đánh giá tồn di n h n trong nghiên c u này.
2.3.2 Phác đ s d ng kháng sinh
Phác đ tiêu chu n t i b nh vi n Hùng V ng
S d ng kháng sinh d phịng vào th i đi m i v quá 6 gi .
Phác đ th nghi m
S d ng kháng sinh d phịng vào th i đi m i v quá 18 gi . N u trong quá trình theo dõi KPCD, cĩ ch n đốn nhi m khu n i lâm sàng thì s d ng kháng sinh đi u tr ngay.
- C hai phác đ đ u dùng co-amoxiclav, tiêm t nh m ch 1 gam;
- L p l i li u 1 gam t nh m ch m i 8 gi n u ch a sanh (xem S đ 2.2).
Tr ng h p d ng v i co-amoxiclav, kháng sinh thay th là cefazolin 2 gam tiêm m ch, sau đĩ tiêm 1 gam m i 8 gi cho đ n lúc sanh. N u cefazolin c ng b d
ng, dùng clindamycin 900 mg tiêm m ch m i 8 gi cho đ n lúc sanh [79].
Gi i trình s ch n l a phác đ kháng sinh th nghi m
T i Vi t Nam, các chi n l c nh m phát hi n và phịng ng a lây truy n GBS t m sang con h u nh ch a đ c tri n khai. V i s sanh h n 100 ca m i ngày, nên khơng th th c hi n c y vi sinh cho m i s n ph t i b nh vi n Hùng V ng do thi u ngu n l c. Bi n pháp th c hành kh thi nh t trong đi u ki n hi n nay là s d ng chi n l c ti p c n d a vào nguy c [79]. Trong đĩ, t t c các tr ng h p i v quá 18 gi ph i đ c dùng kháng sinh d phịng. ây c ng là lý do c a phác đ kháng sinh d phịng vào th i đi m sau i v 18 gi trong th nghi m này.
Nhi m khu n i đã đ c ch ng minh là do cùng lúc nhi u tác nhân t âm đ o [37], [38], do v y, kháng sinh dùng d phịng nên là lo i ph r ng, cĩ tính di t khu n. M t kháng sinh lo i beta-lactam k t h p v i ch t c ch men beta-lactamase cĩ ph kháng khu n r ng, là ch n l a phù h p cho m c tiêu này. Do đĩ amoxycillin
k t h p clavulanate (co-amoxiclav: Augmentin, GlaxoSmithKline) đ c ch n trong nghiên c u này. Thêm vào đĩ, trong các tr ng h p OVN thai tr ng thành, kháng sinh cịn ph i đ t đ c m c tiêu ng n ng a lây truy n GBS. ã cĩ khuy n cáo ch n kháng sinh ph r ng đ ng a nhi m khu n i đ ng th i ng a lây truy n GBS [79]. Trong m t kh o sát ban đ u n m 2007 v nhi m GBS thai ph t i thành ph H Chí Minh [6], co-amoxiclav là kháng sinh nh y c m nh t v i t l 91%. Sau đĩ, m t kh o sát qui mơ h n trên 376 thai ph cơng b n m 2009 [7], cho th y k t qu t ng t v i co-amoxiclav nh y c m 96%. Trong m t th nghi m lâm sàng l n v s d ng kháng sinh cho OVN thai non tháng [50], co-amoxiclav s d ng trong 10 ngày ho c đ n lúc sanh, làm t ng nguy c b viêm ru t ho i t tr s sinh non tháng. Tuy nhiên, trong nghiên c u này, co-amoxiclav ch s d ng d phịng trong chuy n d dân s thai k tr ng thành, v i ch 1 ho c 2 li u. Do đĩ m c đ an tồn cho thai nhi là ch p nh n đ c.
2.3.3 Theo dõi
Trong quá trình theo dõi chuy n d , n u cĩ nghi ng nhi m khu n i, s n ph đ c dùng kháng sinh ngay v i li u nh đã mơ t v i m c đích đi u tr . Các tr ng h p m sanh đ u đ c dùng kháng sinh d phịng ngay sau k p r n theo phác đ c a b nh vi n.
Trong th i gian h u s n, c m và con đ c theo dõi và ghi nh n các d u hi u đ ch n đốn các tình tr ng do nhi m khu n. T t c tr s sinh cĩ m v i h n 18 gi ho c cĩ d u hi u nghi ng nhi m khu n i s đ c bác s Khoa S sinh đánh giá đ làm các kh o sát c n thi t ch n đốn NKSS. Các tr này c ng đ c dùng kháng sinh d phịng. Trong tr ng h p c n thi t, tr s đ c nh p đ n v Ch m sĩc s sinh t ng c ng theo quy t đ nh c a bác s Khoa S sinh.
2.4 K T C C
Các k t c c đ c ch n đ xét v tiêu chí hi u qu và an tồn. ây c ng là các tiêu chí quan tr ng nh t đ quy t đ nh ng d ng các can thi p sau khi hồn t t nghiên c u. T ch c Y t th gi i khuy n cáo ch n tiêu chí k t c c b t l i tr m
KPCD [100]. Misoprostol đ c k v ng làm gi m m sanh. Do đĩ, đ i v i m c tiêu so sánh hai bi n pháp KPCD ho c dùng misoprostol ng m d i l i, ho c dùng oxytocin, k t c c chính là m sanh;
k t c c ph g m:
− sanh ngã âm đ o trong vịng 24 gi sau KPCD, − h i ch ng t ng kích thích t cung,
− th i gian t lúc KPCD đ n lúc sanh,
− r i lo n c n gị khơng kèm thay đ i tim thai, − i l n phân su trong chuy n d ,
− ch s Apgar 5 phút <7,
− k t c c b t l i tr m tr ng cho m (v t cung, nh p ch m sĩc tích c c, nhi m trùng huy t, t vong), k t c c b t l i tr m tr ng cho con (ng t n ng, t vong)
i v i m c tiêu so sánh hai phác đ s d ng kháng sinh d phịng ho c sau i v 6 gi ho c sau i v 18 gi , tiêu chí đánh giá quan tr ng nh t là nhi m khu n i, do đĩ k t c c chính là nhi m khu n i; k t c c ph g m: − viêm n i m c t cung, s t h u s n, − NKSS s m, tr nh p Khoa S sinh nh ngh a các bi n s Tên bi n s nh ngh a K t c c chính M sanh (nh giá)
(1) cĩ = sanh m l y thai qua đ ng b ng (0) khơng = sanh qua đ ng âm đ o Nhi m khu n i
(nh giá)
(1) cĩ = i v , nhi t đ m >38oC, khơng tìm th y nguyên nhân nghi ng khác gây s t, kèm v i m t trong các d u hi u sau: (i) tim thai c b n nhanh >160 l/phút kéo dài, (ii) d ch i hơi, và (iii) b ch c u t ng >20.000/mm3
K t c c ph
Sanh ngã âm đ o trong 24 gi (nh giá)
(1) cĩ = th i gian t lúc KPCD đ n lúc sanh ngã âm đ o <24 gi
0) khơng = th i gian t lúc KPCD đ n lúc sanh ngã âm đ o >24 gi
R i lo n c n gị [73], [45] (danh đnh)
(1) C n gị nhanh (tachysystole): cĩ >5 c n gị trong 10 phút, kéo dài trong 20 phút
(2) C n gị t ng tr ng l c (hypersystole /hypertonus): c n gị kéo dài >2 phút
(3) H i ch ng t ng kích thích t cung (uterine
hyperstimulation syndrome): c n gị nhanh ho c c n gị t ng tr ng l c, kèm v i các bi n đ i b t th ng tim thai
i l n phân su trong chuy n d (nh giá)
(1) cĩ = quan sát th y phân su trong d ch i sau s thai (sanh ngã âm đ o ho c sanh m )
0) khơng = khơng đ các tiêu chu n trên Viêm n i m c t
cung h u s n [46] (nh giá)
(1) cĩ = cĩ ≥2 trong các d u hi u sau: (i) nhi t đ m >38oC, sau 24 gi đ u h u s n, (ii) n t cung đau, (iii) đau h v , và (iv) ch y d ch đ c hơi t lịng t cung, v i đi u ki n khơng tìm th y nguyên nhân nghi ng khác
0) khơng = khơng đ các tiêu chu n trên S t h u s n
(nh giá)
(1) cĩ = s t >38oC đo (qua mi ng) đ c 2 l n trong 10 ngày đ u h u s n, tr 24 gi đ u
0) khơng = khơng đ các tiêu chu n trên Nhi m khu n s
sinh nghi ng [29] (nh giá)
(1) cĩ = cĩ d u hi u nhi m khu n và kèm v i m t trong các d u hi u sau: (i) b ch c u t ng >25.000/mm3 ho c gi m <8.000/mm3 ho c đa nhân trung tính <4.000/mm3, (ii) C- reactive Protein ≥8mg/L, và (iii); t l band cells >20% các b ch c u đa nhân, ho c s đ m tuy t đ i >2.000/mm3 0) khơng = khơng đ các tiêu chu n trên
Nhi m khu n s sinh xác đnh [29] (nh giá)
(1) cĩ = cĩ d u hi u nhi m khu n và kèm v i m t trong các d u hi u sau: (i) c y d ng tính đ i v i máu, d ch não t y, n c ti u, (ii) nhu m Gram phát hi n vi khu n trong d ch não t y, và (iii) ch p phim X-quang cĩ hình nh viêm ph i. 0) khơng = khơng đ các tiêu chu n trên
Các bi n s khác
KPCD th t b i (nh giá)
(1) cĩ = sau khi b t đ u dùng misoprostol 18 gi , ho c sau khi b t đ u đ t c n co t t v i oxytocin 18 gi , chuy n d tích
c c khơng x y ra
(0) khơng = khơng đ các tiêu chu n trên Chuy n d tích
c c (nh giá)
(1) cĩ = c t cung >3cm, và cĩ 3 c n gị đ u /10 phút (0) khơng = khơng đ các tiêu chu n trên
Chuy n d ng ng ti n tri n
(nh giá)
(1) cĩ = c t cung khơng m thêm và ngơi thai khơng xu ng thêm sau >4 gi theo dõi trong giai đo n chuy n d tích c c (0) khơng = khơng đ các tiêu chu n trên
B ng huy t sau sanh
(nh giá)
(1) cĩ = ch y máu >500 ml t đ ng sinh d c sau sanh (0) khơng = khơng đ các tiêu chu n trên
Ch s Bishop (đnh l ng)
Xem ph l c 2
2.5 C M U
T l m sanh khi KPCD dùng oxytocin các tr ng h p OVN thai tr ng thành thay đ i t 10% [41] đ n 20% [57]. T l m sanh chung t i b nh vi n Hùng V ng vào n m 2008 vào kho ng 30% [3]. KPCD dùng misoprostol đ c ch đ i s làm gi m m sanh. M c đ gi m kho ng 5% đ c xem là cĩ ý ngh a lâm sàng đ tri n khai m t can thi p m i. Nh m phát hi n s khác bi t v t l m sanh c a hai ph ng pháp KPCD, c m u đ c c l ng theo cơng th c so sánh hai t l [27],
n = { zα/2 √[2p(1-p)] + zβ √[p1(1-p1) + p2(1-p2] }2 / Δ2
Trong đĩ, Δ là m c khác bi t cĩ ý ngh a lâm sàng v t l m sanh gi a hai nhĩm (5%). B ng 2.1 trình bày các c m u theo gi đ nh t l m sanh c a nhĩm oxytocin l n l t là 10%, 15%, và 20%. Cân nh c v i tính kh thi, ti n đ th c hi n nghiên c u, c n thâu nh n kho ng 900 đ i t ng cho m i nhĩm.
Phác đ kháng sinh d phịng sau i v 18 gi đ c ch đ i là cĩ t l nhi m khu n i t ng đ ng v i s d ng kháng sinh d phịng th ng qui sau i v 6 gi . V i gi thuy t nh v y, nghiên c u đ c thi t k theo ki u th nghi m t ng đ ng (equivalence trial). Trong m t th nghi m lâm sàng cĩ c m u l n tr c đây, nhi m khu n i cĩ t l 4% trong nhĩm i v đ c KPCD ngay v i oxytocin [41]. So v i nhĩm dùng placebo, k t qu phân tích g p t m t t ng quan [33] cho th y
B ng 2.1. C m u theo các gi đnh T l m sanh gi đnh T l m sanh gi đnh
Oxytocin Misoprostol z-alpha z-beta C m u m i nhĩm
0,20 0,15 1,96 0,84 904
0,15 0,10 1,96 0,84 685
0,10 0,05 1,96 0,84 434
T l nhi m khu n i gi đnh
KS sau 6 gi KS sau 18 gi z-alpha z-beta/2 C m u m i nhĩm
0,04 0,04 1,96 1,282 2018
0,04 0,05 1,96 1,282 2258
0,04 0,06 1,96 1,282 2493
nhĩm dùng kháng sinh d phịng cĩ t l nhi m khu n i th p h n 2%. Phác đ kháng sinh d phịng sau i v 18 gi ph i cĩ t l nhi m khu n i ít h n nhĩm dùng placebo.
Do đĩ, s khác bi t v t l nhi m khu n i gi a 2 phác đ kháng sinh d phịng khơng quá 2% cĩ th ch p nh n là t ng đ ng. C m u đ c tính nh m c l ng đ c kho ng tin c y (KTC) 95% 2-chi u c a đ khác bi t v t l nhi m khu n i gi a 2 phác đ kháng sinh, theo ph ng pháp do Piaggio đ ngh [69].
n = { zα/2 √{p1(1-p1) + p2(1-p2)} + zβ/2 √{2p(1-p)] }2 / Δ2
Trong đĩ, Δ là gi i h n t ng đ ng (2%). T l nhi m khu n i c a nhĩm KS sau 18 gi đ c gi đnh l n l t là 4%, 5%, và 6%. Cân nh c v i tính kh thi, c m u c n cho m i nhĩm vào kho ng 2200 ca đ xác l p tính t ng đ ng c a 2 phác đ kháng sinh d phịng (xem Ph l c 3).
Nh v y, sau khi hồn t t thu nh n 1800 ca đ u tiên, gi thi t nghiên c u th nh t (v ph ng pháp KPCD) cĩ th đã đ c ch ng minh. Do v y, bi n pháp KPCD mang tính u vi t h n s đ c tri n khai áp d ng trong th c hành. Các ca đ c thu nh n sau đĩ đ c phân b ch vào 2 nhĩm (thay vì 4) đ ch ng minh gi thuy t nghiên c u th hai v phác đ s d ng kháng sinh.
2.6 PHÂN B NG U NHIÊN
Trình t phân b ng u nhiên đ c t o b ng ph n m m Stata phiên b n 8, v i các block cĩ kích th c 4, 8, và 12. D a vào trình t này, m t nhân viên v n th t o m t lo t các phong bì đ dày cĩ đánh s th t liên t c, đ c dán kín, bên trong ch a th ghi (i) ph ng th c KPCD, ho c oxytocin ho c misoprostol ng m d i l i, và (ii) phác đ kháng sinh d phịng, ho c sau i v 6 gi ho c sau i v 18 gi (xem Ph l c 4).
Che d u phân b
H p đ ng các phong bì dùng phân b ng u nhiên đ c đ t t i phịng Ti p nh n b nh c a Khoa Sanh B. Sau khi thu nh n m i đ i t ng, nhân viên nghiên c u g i đi n báo s th t c a đ i t ng ho c liên h tr c ti p, th ký y khoa ph trách ti p nh n b nh nhân m phong bì theo th t t ng ng, và xác nh n phác đ c n áp d ng. Nhân viên nghiên c u hồn tồn khơng ti p c n phong bì phân ng u nhiên.
2.7 K THU T LÀM MÙ
Do các can thi p gi a 4 nhĩm cĩ nh ng đ c đi m khác nhau rõ r t, khơng th ti n hành làm mù hồn tồn khi đánh giá k t c c. M c đ làm mù t i đa cĩ th đ c là nh ng nhân viên tham gia nghiên c u khơng đ c bi t v m c tiêu và gi thuy t nghiên c u. Bác s Khoa S sinh khơng bi t v phân nhĩm đi u tr . S li u v nhĩm đi u tr đ c mã hĩa và làm mù v i ng i phân tích gi a k và phân tích s b k t qu cu i cùng.
2.8 THU TH P, QU N LÝ VÀ PHÂN TÍCH S LI U 2.8.1 Thu th p và qu n lý s li u
T t c các s n ph cĩ i v đ u đ c nhân viên nghiên c u (h sinh) t i Khoa