I. Phần hành Chính:
6. Bác sỹ điều trị:
2.2. PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU
2.2.1. Thiết kế nghiên cứu
Phương pháp nghiên cứu: Mô tả lâm sàng hồi cứu kết hợp tiến cứu theo dõi dọc.
Cỡ mẫu tính theo công thức ước lượng một tỷ lệ n = Z2
1-α/2
p (1-p) (εp)2 n: Cỡ mẫu nghiên cứu cần có
P: Tỷ lệ đáp ứng sau điều trị hóa chất Docetaxel trong điều trị bước 2 UTPKTBN lấy từ nghiên cứu trước đó 0,286 [19],[36].
α: Mức ý nghĩa thống kê là 0,05
Zα/2: Giá trị Z thu được từ bảng Z ứng với giá trị α=0,05 là 1,96. ε: Hệ số chính xác tương đối lấy bằng 0,4.
Cỡ mẫu tính được là 59. Thực tế thu thập được 61 bệnh nhân.
2.2.2. Thu thập thông tin
Bệnh nhân được thăm khám trước điều trị và vào các thời điểm đánh giá; thu thập thông tin theo mẫu bệnh án nghiên cứu.
Viết giấy hẹn bệnh nhân đến khám lại và đánh giá kết quả điều trị theo mẫu in sẵn vào lần khám trước hoặc trao đổi với bệnh nhân, gia đình bệnh nhân qua điện thoại. Thư được gửi đến gia đình bệnh nhân theo địa chỉ liên hệ trong bệnh án. Nếu qua 3 lần gửi thư, mỗi lần cách nhau 1 tháng mà không có thư trả lời thì sẽ gửi 1 mẫu thư khác tới trạm y tế địa phương. Nếu sau 5 lần gửi mà vẫn không nhận được được thư trả lời thì được coi là mất thông tin.
2.3. CÁC BƯỚC TIẾN HÀNH
2.3.1. Thu thập thông tin về tiền sử và điều trị hóa chất trước đó
Chẩn đoán xác định và chẩn đoán giai đoạn ban đầu.
Chẩn đoán loại mô bệnh học. + UTBM dạng biểu bì
+ UTBM tuyến. + UTBM tế bào lớn + UTBM tuyến vảy + Các loại khác
Tiền sử hút thuốc.
Phác đồ hóa chất đã điều trị.
Tình trạng bệnh sau kết thúc điều trị ở lần điều trị trước.
Thời gian từ lúc kết thúc điều trị bước 1 đến điều trị bước 2.
2.3.2. Thu thập thông tin trước điều trị Docetaxel
*Lâm sàng:
Tuổi, giới.
Toàn trạng: Đánh giá chỉ số toàn trạng ECOG +0: Hoạt động bình thường.
+1: Bị hạn chế hoạt động nặng, nhưng đi lại được và làm được việc nhẹ. + 2 :Đi lại được nhưng không làm được các việc, hoàn toàn chăm sóc được bản thân, phải nghỉ ngơi dưới 50% thời gian.
+ 3: Chỉ chăm sóc bản thân tối thiểu, phải nghỉ trên 50% thời gian. + 4: Phải nằm nghỉ hoàn toàn.
Triệu chứng cơ năng: Ho khan, ho khạc đờm, ho ra máu, khó thở, đau ngực.
Triệu chứng + hội chứng khác: đau ngực, đau xương khớp, ngón tay dùi trống, vú to, sốt, sút cân, không có triệu chứng.
Triệu chứng toàn thân: Hạch ngoại vi *Cận lâm sàng:
X quang phổi, CT, siêu âm ổ bụng: tiến hành trước và sau 3,6 đợt điều trị + Xác định vị trí u, kích thước u
+ Xác định vị trí, kích thước hạch trên phim + Xác định di căn
+ SPECT phổi, PET-CT nếu có điều kiện. + Xạ hình xương, MRI…
Các xét nghiệm thường quy trước điều trị: công thức máu, sinh hóa (ure, creatinine, GOT, GPT…) trước mỗi đợt điều trị.
Xét nghiệm chỉ điểm khối u: CEA, Cyfra 21-1 trước mỗi đợt điều trị góp phần theo dõi điều trị.
2.3.3. Điều trị với Docetaxel
Docetaxel : 75mg/m2 da truyền tĩnh mạch chu kỳ 21 ngày. + Chuẩn bị trước truyền Docetaxel:
Dexamethason 8mg uống 2 lần/ngày trước khi truyền hóa chất 1 ngàỳ + Truyền Docetaxel:
- Docetaxel được pha trong 250 ml dung dịch glucose 5% hoặc Natriclorua 0,9% truyền trong 1 h
- Thuốc trong truyền kết hợp:
Cimetidin 300 mg tiêm TMC trước khi truyền Docetaxel 30-60 phút
Osetron 8 mg tiêm tĩnh mạch chậm 01lọ lần trước và sau truyền Docetaxel.
Dexamethason 4 mg tiêm tĩnh mạch 2 lọ/lần trước và sau truyền Docetaxel.
+ Sau truyền Docetaxel: Dexamethason 8mg uống 2 lần/ngày sau khi truyền Docetaxel 1 ngàỳ
Sau mỗi đợt điều trị bệnh nhân được khám lại để đánh giá lâm sàng, cận lâm sàng, đáp ứng với điều trị để có thể điều chỉnh liều thuốc cho thích hợp. Tất cả bệnh nhân trong nghiên cứu sau mỗi 3 đợt điều trị đều được đánh giá đáp ứng, nếu bệnh tiến triển hay không chịu được tác dụng phụ ở bất kỳ thời điểm nào sẽ chuyển điều trị triệu chứng, còn lại sẽ điều trị đến khi bệnh tiến triển nặng.
2.3.4. Đánh giá hiệu quả điều trị và tác dụng phụ *Đánh giá đáp ứng cơ năng: *Đánh giá đáp ứng cơ năng:
Sự thuyên giảm triệu chứng trên lâm sàng
*Đánh giá đáp ứng thực thể:
Thời điểm đánh giá: Sau mỗi 3 đợt điều trị.
Phương pháo đánh giá: Thu thập thông tin tổng thể về lâm sàng và cận lâm sàng như trước điều trị. Các tổn thương đích được đo cùng phương pháp như trước điều trị, so sánh với trước điều trị. Đánh giá đáp ứng theo “ tiêu chuẩn đánh giá đáp ứng cho u đặc” (RECIST)[47].
Tiêu chuẩn đánh giá đáp ứng thực thể theo RECIST:
Chia làm 4 mức độ:
+ Đáp ứng hoàn toàn: biến mất hoàn toàn các tổn thương đích.
+ Đáp ứng một phần: giảm trên 30% tổng đường kính lớn nhất của các tổn thương đích so với tổng đường kính lớn nhất các tổn thương ban đầu.
+ Bệnh giữ nguyên: không có đủ tiêu chuẩn đánh giá đáp ứng một phần và cũng không đủ tiêu chuẩn đánh giá bệnh triến triển so với tổng đường kính lớn nhất ở mức thấp nhất từ lúc bắt đầu điều trị.
+ Bệnh tiến triển: Tăng ít nhất 20% tổng đường kính lớn nhất của các tổn thương đích so với tổng đường kính lớn nhất ở mức nhỏ nhất được ghi nhận từ lúc bắt đầu điều trị.
Tổn thương đích: Là tổn thương đo được trên lâm sàng hoặc trên chẩn đoán hình ảnh, mỗi tổn thương có kích thước tối thiểu ≥20 mm bằng các phương pháp thông thường hoặc trên 10 mm bằng chụp CT xoắn ốc, mỗi cơ quan lấy tối đa là 5 tổn thương là tổn thương đích, lấy tổng đường kính của các tổn thương chọn làm tổn thương đích để làm cơ sở đánh giá đáp ứng, các tổn thương đã được tia xạ trước đó không được xem là tổn thương đích.
Chỉ số đánh giá: Đánh giá hoàn toàn, đáp ứng một phần, bệnh ổn định và bệnh tiến triển.
* Đánh giá lợi ích lâm sàng của thuốc: gồm tổng những bệnh nhân có đáp ứng hoàn toàn, đáp ứng một phần và bệnh ổn định.
*Đánh giá thời gian sống thêm:
Sống thêm toàn bộ (OS): là thời gian sống của bệnh nhân trong suốt thời gian nghiên cứu. Thời gian sống thêm toàn bộ được tính từ ngày bắt đầu điều trị đến ngày tử vong hoặc ngày có thông tin cuối.Những bệnh nhân không tử vong vào thời điểm phân tích thống kê sẽ được ghi nhận là còn sống.
Sống thêm bệnh không tiến triển (PFS): là thời gian sống của bệnh nhân tính từ ngày bắt đầu điều trị đến khi được xác định là bệnh tiến triển.
*Đánh giá độc tính:
Bảng 2.1. Thang điểm: Phân độ độc tính trên huyết học Độc tính Độ 0 Độ 1 Độ 2 Độ 3 Độ 4 Huyết học Bạch cầu ≥ 4 3-3,9 2-2,9 1-1,9 <1 Tiểu cầu (x103) BT 75-BT 50-74,9 25-49,9 <25 Huyết sắc tố (g/l) BT 100-BT 80-100 65-79 <65 Huyết sắc tố (mmol/l) BT 6,2-BT 4,9-6,2 4-4,9 <4 Bạch cầu hạt ≥ 2 1,5-1,9 1-1,4 0,5-0,9 <0,5
Bảng 2.2. Độc tính trên hệ tiêu hóa
Buồn nôn Không Có thể ăn
được Khó ăn Không thể ăn được Độc tính Độ 0 Độ 1 Độ 2 Độ 3 Độ 4 Nôn Không 1 lần/24h 2-5 lần/24h 6-10 lần/24h >10 lần/24h hoặc cần nuôi dưỡng ngoài đường tiêu
hóa Ỉa chảy Không 2-3
lần/ngày 4-6 lần/ngày chuột rút mức độ nhẹ 7-9 lần/ngày, ỉa són hoặc chuột rút mức độ nặng
≥10 lần/ngày, ỉa máu đại thể hoặc cần nuôi dưỡng ngoài đường
tiêu hóa Buồn nôn Không Có thể ăn
được Khó ăn Không thể ăn được Gan: SGOT, SGPT BT <2,5 lần BT 2,6-5 lần BT 5,1-20 lần BT >20 lần BT Thận: Creatinin BT <1,5 lần BT 1,5-3 lần BT 3,1-6 lần BT > 6lần BT Ure (mmol/l) BT hoặc <7,5 7,6-10,9 11-18 >18
Độc tính thần kinh.
Đánh giá dựa vào tiêu chuẩn đánh giá độc tính và tác dụng phụ của hóa chất của Viện ung thư quốc gia Mỹ, phiên bản 3.0.[9].
Bảng 2.3. Bệnh lý thần kinh cảm giác được chia theo 5 mức độ: Phân độ Biểu hiện
Độ 1 Không triệu chứng; mất phản xạ gân sâu hoặc dị cảm (bao gồm
cảm giác kim châm) nhưng không ảnh hướng chức năng.
Độ 2 Thay đổi cảm giác hoặc dị cảm (bao gồm cảm giác kim châm),
ảnh hưởng chức năng, nhưng không cản trở sinh hoạt.
Độ 3 Thay đổi cảm giác hoặc dị cảm cản trở sinh hoạt.
Độ 4 Tàn tật.
Độ 5 Tử vong.
2.4. PHÂN TÍCH VÀ XỬ LÝ SỐ LIỆU
*Các thông tin thu thập được mã hóa và xử lý trên phần mềm SPSS 16.0 *Các thuật toán thống kê:
Mô tả: trung bình, độ lệch chuẩn, giá trị max, min.
Kiểm định so sánh:
+ Đối với biến định tính: sử dụng test so sánh khi bình phương, các so sánh có ý nghĩa thống kê với p<0,05. Trong trường hợp mẫu nhỏ hơn 5 thì sử dụng test khi bình phương có hiệu chỉnh fisher.
Kiểm định so sánh sự khác biệt về khả năng sống thêm với một yếu tố liên quan bằng kiểm định Log – rank.
* Kỹ thuật khống chế sai số
Thống nhất biểu mẫu thu thập thông tin cho tất cả các bệnh nhân nghiên cứu.
Thống nhất tiêu chuẩn lựa chọn bệnh nhân.
Trường hợp nào chưa chắc chắn phải xem xét đánh giá cẩn thận trao đổi lại với người hướng dẫn khoa học.
2.5. ĐẠO ĐỨC TRONG NGHIÊN CỨU
Có được sự đồng ý hợp tác của bệnh nhân, các thông tin phải được giữ kín.
Kết quả nghiên cứu chỉ nhằm mục đích nâng cao chất lượng khám và điều trị cho BN, không nhằm mục đích nào khác.
Phác đồ nghiên cứu đã được áp dụng điều trị ở nhiều nước trên thế giới.
Có sự cho phép của bệnh viện.
SƠ ĐỒ NGHIÊN CỨU
Bệnh nhân UTPKTBN đã thất bại với hóa trị bước 1
Điều trị với Docetaxel
Chuyển điều trị hóa chất khác hoặc điều
trị triệu chứng
Điều trị tiếp đến 6 đợt
Đánh giá sống thêm Đánh giá đáp ứng Sau 3 đợt điều trị
Đánh giá đáp ứng Đánh giá tác dụng phụ
CHƯƠNG 3
KẾT QUẢ NGIÊN CỨU
Từ tháng 1/2013 đến tháng 9/2015 tại bệnh viện Ung Bướu Hà Nội đã điều trị cho 61 bệnh nhân đủ tiêu chuẩn nghiên cứu. Kết quả như sau:
3.1. ĐẶC ĐIỂM NHÓM BỆNH NHÂN TRƯỚC ĐIỀU TRỊ DOCETAXEL 3.1.1. Tuổi và giới 3.1.1. Tuổi và giới
Biểu đồ 3.1. Phân loại bệnh nhân theo nhóm tuổi
Nhận xét: Tuổi trung bình 58,23 ± 6,69
Tỷ lệ nhóm tuổi 50 - 59 mắc nhiều nhất chiếm 54,1 %. Tỷ lệ bệnh nhân trên 50 tuổi chiếm 91,7%. Người nhiều tuổi nhất là 72 tuổi, ngưới ít tuổi nhất là 42 tuổi. 0 10 20 30 40 50 60 40-49 50-59 60-69 > 70 8,3 54,1 31,1 6,6 Tỷ lệ %
Biểu đồ 3.2. Phân loại bệnh nhân theo giới
Nhận xét: Tỷ lệ nam/nữ = 2,8/1.
3.1.2. Hút thuốc
Bảng 3.1. Loại thuốc hút
Loại thuốc hút Số bệnh nhân Tỷ lệ %
Thuốc lá 15 24,6 Thuốc lào 11 18 Thuốc lá + lào 17 27,9 Không hút 18 29,5 Tổng 61 100 Bảng 3.2. Thời gian hút Thời gian hút Số BN Tỷ lệ % < 10 năm 3 7 10 – 20 năm 12 27,9 >20 năm 28 65,1 Tổng 43 100 Nhận xét:
Số bệnh nhân có tiền sử hút thuốc lá, thuốc lào chiếm 70,1%. Tỷ lệ hút cả thuốc lá, thuốc lào chiếm 27,9%.
Tỷ lệ hút thuốc trên 20 năm chiếm 65,1%. 73,8% 26,2%
Nam Nữ
3.1.3. Giai đoạn lâm sàng bước 1
Bảng 3.3. Giai đoạn lâm sàng bước 1:
Giai đoạn bước 1 Số bệnh nhân Tỷ lệ %
Giai đoạn IIIB 20 32,8
Giai đoạn IV 41 67,2
Tổng 61 100
Nhận xét: bệnh nhân được chẩn đoán ở giai đoạn IV lớn hơn giai đoạn IIIB chiếm 67,2%.
3.1.4 Mô bệnh học
Bảng 3.4.Mô bệnh học
Giải phẫu bện Số bệnh nhân Tỷ lệ %
Carcinoma tuyến 40 65,6
Carcinoma vảy 20 32,8
Carcinoma tế bào lớn 1 1,6
Tổng 61 100
Nhận xét: Tỷ lệ Carcinoma tuyến cao nhất 65,6%, sau đó là carcinoma vảy chiếm 32,8%. Carcinoma tế bào lớn là 1 bệnh nhân chiếm 1,6%.
3.1.5. Hóa trị bước 1 Bảng 3.5. Phác đồ hóa trị bước 1 Bảng 3.5. Phác đồ hóa trị bước 1 Phác đồ bước 1 Số BN Tỷ lệ % Có Paclitaxel 44 72,1 Không có Paclitaxel 17 27,1 Tổng 61 100
Nhận xét: Tất cả các bệnh nhân được sử dụng hai thuốc hóa chất, trong đó 1 thuốc là platinum. Bệnh nhân sử dụng thuốc có paclitaxel chiếm 72,1%.
3.1.6. Đáp ứng của điều trị bước 1
Bảng 3.6. Đáp ứng của điều trị bước 1
Đáp ứng điều trị bước 1 Số BN Tỷ lệ %
Đáp ứng 1 phần 17 27,9
Bệnh ổn định 19 31,1
Bệnh tiến triển 25 41
Tổng 61 100
Nhận xét: Bệnh nhân có tỷ lệ đáp ứng 1 phần và bệnh ổn định của hóa trị bước 1 chiếm 59%.
3.2. Triệu chứng lâm sàng
3.2.1. Triệu chứng lâm sàng thường gặp:
Bảng 3.7. Các triệu chứng lâm sàng thường gặp
Triệu chứng Số BN Tỷ lệ % Triệu chứng hô hấp Ho khan 35 57,3 Ho khạc đờm 23 37,7 Ho ra máu 12 19,7 Khó thở 31 50,8 Triệu chứng chèn ép Đau ngực 37 60,7 Nói khàn 10 16,4 Nuốt nghẹn 3 4,9 Các triệu chứng, hội chứng khác Đau khớp 20 32,8 Ngón tay dùi trống 28 45,9 Pierre Marrie 15 24,6 Pancoat Tobiat 13 21,3 Đau xương 24 39,3 Tràn dịch màng phổi 8 13,1 Hạch thượng đòn 13 21,3 Các triệu chứng toàn thân Sút cân 38 62,3 Sốt 13 21,3 Chán ăn 25 40,9
Nhận xét: Triệu chứng hô hấp rất thường gặp chiếm 90,5%. Đau ngực chiếm tỷ lệ cao (60,7%), khó thở chiếm tỷ lệ 50,8%. Tỷ lệ bệnh nhân sút cân cũng gặp khá cao chiếm 62,3%.
3.2.2 Tình trạng bệnh nhân theo chỉ số toàn trạng:
Bảng 3.8. Tình trạng bệnh nhân theo chỉ số toàn trạng
ECOG Số BN Tỷ lệ %
O 29 47,5
1 32 52,2
Tổng 61 100
Nhận xét: trong nghiên cứu của chúng tôi bệnh nhân có chỉ số toàn trạng ECOG = 0,1 chiếm tỷ lệ 100%.
3.3 CẬN LÂM SÀNG 3.3.1. Chẩn đoán hình ảnh 3.3.1. Chẩn đoán hình ảnh Bảng 3.9. Chẩn đoán hình ảnh Triệu chứng Số BN Tỷ lệ % Phổi Phổi phải 33 54,1 Phổi trái 28 45,9 Tổng 61 100 Thùy
Thùy trên phải 17 27,9
Thùy giữa phải 7 11,5
Thùy dưới phải 13 21,3
Thùy trên trái 13 21,3
Thùy dưới trái 11 18
Tổng 61 100 Vị trí so với rốn phổi Trung tâm 28 45,9 Ngoại vi 33 54,1 Tổng 61 100 Kích thước u U < 3 cm 20 32,8 3≤U≤7 cm 27 44,3 U > 7 cm 14 23 Tổng 61 100 Hạch vùng Rốn phổi cùng bên 10 16,4 Trung thất cùng bên 43 70,5
Rốn phổi đối bên 6 9,4
Trung thất đối bên 7 11,5
Hạch thượng đòn 10 16,4
Nhận xét: U phổi phải chiếm tỷ lệ 59%, cao hơn u phổi trái 41%. Tỷ lệ u thùy trên 49,2 cao hơn u thùy dưới và thùy giữa. Vị trí u ở trung tâm chiếm 45,9% thấp hơn ở ngoại vi 54,1 %. U nhỏ nhất có kích thước 1,2 cm. U to nhất kích thước 11,2 cm. U có kích thước 3≤U≤7cm chiếm tỷ lệ cao nhất 44,3%. Số lượng hạch trung thất phát hiện qua chẩn đoán CT scan là 50 bệnh nhân.
3.3.2. Tình trạng di căn và các vị trí di căn: Bảng 3.10. Tình trạng di căn và các vị trí di căn Di căn Số BN Tỷ lệ % Tình trạng di căn Không di căn 10 16,4 Có di căn 51 83,6 Tổng 61 100 Vị trí di căn
Phổi đối bên 8 15,7
Xương 17 33,3 Thượng thận 3 5,9 Gan 5 9,8 Màng phổi 4 7,8 Xương + phổi 5 9,8 Xương + màng phổi 1 2
Gan + xương + phổi 1 2