carboxylate (3)
Điều kiện sơ bộ tổng hợp ethyl 4-acetoxy-5,6,7-trimethoxynaphthalene-2- carboxylate (3) như sau:
Tỉ lệ mol: chất (2) và CH3COONa và Ac2O là 1:0.5:8. Thời gian phản ứng là 180 phút. Tốc độ khuấy là 700 vòng/phút. Nhiệt độ phản ứng là 80C. MeO MeO OMe COOEt COOH NaOAc/Ac2O MeO MeO OMe OAc COOEt Ethyl 4-acetoxy-5,6,7- trimethoxynaphthalene-2-carboxylate (E)-3-(Ethoxycarbonyl)-4-(3,4,5- trimethoxyphenyl)but-3-enoic acid (2) (3)
Sơ đồ 9: Tổng hợp dẫn xuất ethyl 4-acetoxy-5,6,7-trimethoxynaphthalene-2- carboxylate (3)
Hình 17: Bản mỏng thu được sau khi Tổng hợp (3) (Hexane:EtOAc = 1:1)
Trên bản mỏng từ trái qua phải lần lượt là vết tác chất (2) và tiếp đến là vết
sản phẩm chất (3).
Dựa vào bản mỏng cho thấy hỗn hợp sau phản ứng có sự xuất hiện chất mới
Rf = 0.49 (Hexane:EtOAc = 1:1). Tiến hành sắc ký cột với hệ giải ly Hexane:EtOAc
= 6:1 thu được chất rắn màu trắng.
Cấu trúc sản phẩm ethyl 4-acetoxy-5,6,7-trimethoxynaphthalene-2- carboxylate đượcxác định bằng phương pháp đo phổ 1H-NMR và 13C-NMR kết quả được trình bày trong Bảng 6 và Bảng 7.[8]
Bảng 6: Dữ liệu phổ 1H-NMR của sản phẩm có Rf = 0.49 (Hexane :EtOAc = 1 :1) (phụ lục 3) [8]
STT Số và loại proton (ppm) Mũi, J (Hz)
1 1H, CH, (Naphthalene) 8.33 d (J=1) 2 1H, CH, (Naphthalene) 7.54 d (J=1.5) 3 1H, CH, (Naphthalene) 7.1 s 4 2H, CH2, (OCO-CH2-CH3) 4.4 q (J1=7,J2=7.5) 5 6H, 2CH3, 2(O-CH3) 3.97 d (J=1) 6 3H, CH3, (OO-C-CH3) 3.93 s 7 3H, CH3, (O-CH3) 2.39 s 8 3H, CH3, (OCO-CH2-CH3) 1.4 t (J=7) 2 3 Tác chất (2) Sản phẩm chất 3 Rf = 0.49
Từ dữ liệu phổ 1H-NMR cho thấy có sự xuất hiện tín hiệu cộng hưởng ở 3.93
ppm (mũi đơn) là proton đặc trưng trưng của nhóm (-OCO-CH3) cho thấy đã có sự
ghép vòng tạo sản phẩm mong muốn.
Bảng 7: Dữ liệu phổ 13C-NMR và DEPT của sản phẩm có Rf = 0.49 (Hexane:EtOAc = 1:1) (phụ lục 4) [8]
Vị trí C 13C-NMR () (ppm) DEPT 90 DEPT 135 Kết luận
1 169.915 Biến mất Biến mất - CO - (Ester) 2 165.868 Biến mất Biến mất - CO - (-COCH3) 3 153.595 Biến mất Biến mất C của naphthalene 4 147.601 Biến mất Biến mất C của naphthalene 5 145.717 Biến mất Biến mất C của naphthalene 6 144.526 Biến mất Biến mất C của naphthalene 7 131.934 Biến mất Biến mất CH của naphthalene 8 127.926 Biến mất Biến mất C của naphthalene
9 127.311 Mũi dương Mũi dương C của naphthalene
10 119.96 Biến mất Biến mất C của naphthalene
1’ 117.249 Mũi dương Mũi dương CH của naphthalene
2’ 104.753 Mũi dương Mũi dương CH của naphthalene 1’’ 61.907 Biến mất Mũi dương CH3 (-OCH3) 2’’ 61.278 Biến mất Mũi dương CH3 (-OCH3) 3’’ 61.178 Biến mất Mũi âm - CH2 - (Ester) - OCH3 55.913 Biến mất Mũi dương CH3 (-OCH3) - OCH3 20.794 Biến mất Mũi dương CH3 (-COCH3) - OCH3 14.331 Biến mất Mũi dương CH3 (Ester)
Ở phổ 13C-NMR và phổ DEPT cho thấy tín hiệu cộng hưởng ở 169.915 ppm
và 165.868 ppm ở phổ 13C-NMR nhưng không thấy xuất hiện ở phổ DEPT 135 là
Từ dữ liệu phổ trên cho thấy cấu trúc sản phẩm như sau : O O O O O O O 1 2 3 4 5 6 7 8 9 1'' 2'' 3'' 10 1' 2' Hình 18: Cấu trúc sản phẩm chất (3)
Sau khi cấu trúc sản phẩm đã được xác định. Chúng tôi tiếp tục khảo sát điều
kiện tốt nhất tổng hợp ethyl 4-acetoxy-5,6,7-trimethoxynaphthalene-2-carboxylate bằng phương pháp đun hồi lưu cổ điển:
4.2.1 Khảo sát tỉ lệ mol tác chất Cố định các yếu tố sau: Nhiệt độ: 80C. Thời gian phản ứng: 180 phút. Tốc độ khuấy: 700 vòng/phút. Tỉ lệ mol chất (2):CH3COONa là 1:0.5.
Thay đổi tỉ lệ mol chất (2):Ac2O là 1:4, 1:6, 1:8 ở mỗi tỉ lệ khảo sát, hỗn hợp
phản ứng sẽ được kiểm tra bằng sắc ký bản mỏng. kết quả được trình bày trong Hình 19.
Hình 19: Bản mỏng thu được khi khảo sát tỉ lệ mol tác chất (Hexane:EtOAc = 1:1)
2 3 3 3
Tác chất (2)
Sản phẩm chất (3)
Trên bản mỏng từ trái qua phải lần lượt là vết tác chất (2) và hỗn hợp phản ứng tương ứng với tỉ lệ mol chất (2):Ac2O lần lượt là: 1:4, 1:6 và 1:8.
Nhận xét: Trên bản mỏng ở ba tỉ lệ khảo sát đều có sự tạo thành sản phẩm
(Rf = 0.49). Như vậy, tỉ lệ mol chất (2):Ac2O tốt nhất để thực hiện phản ứng là: 1:8 vì lượng tác chất đã gần như biến mất.
Kết luận: với nhiệt độ phản ứng 80C, thời gian phản ứng là 180 phút tốc độ
khuấy là 700 vòng/phút thì tỉ lệ mol chất (2) và CH3COONa và Ac2O =1:0.5:8 là tỉ
lệ để phản ứng đạt độ chuyển hóa tốt nhất.
4.2.2 Khảo sát thời gian phản ứng
Các yếu tố cố định:
Tốc độ khuấy là: 700 vòng/phút. Nhiệt độ phản ứng là: 80C.
Tỉ lệ mol chất (2):CH3COONa:Ac2O là 1:0.5:8.
Thay đổi thời gian phản ứng lần lượt là 120 phút, 150 phút và 180 phút.
Ở mỗi tỉ lệ khảo sát hỗn hợp sẽ được kiểm tra bằng sắc ký bản mỏng. Kết
quả được trình bày trong Hình 20.
Hình 20: Bản mỏng thu được khi khảo sát thời gian phản ứng (Hexane:EtOAc = 1:1)
Trên bản mỏng từ trái qua phải lần lượt là vết tác chất (2) và vết của hỗn hợp
phản ứng tương ứng với thời gian phản ứng là 120 phút, 150 phút và 180 phút.
2 3 3 3
Tác chất (2)
Sản phẩm chất (3) Rf = 0.49 Sản phẩm phụ
Nhận xét: Dựa vào kết quả trên bản mỏng cho thấy ở ba tỉ lệ khảo sát đều có
sự tạo thành sản phẩm chất (3). Ở thời gian 120 phút vẫn còn vết tác chất (2) nhưng
lại sinh ra một sản phẩm phụ cao hơn chất (3), khi tăng thời gian lên 150 phút vết
tác chất (2) vẫn còn khi tiếp tục tăng thời gian lên 180 phút thì vết tác chất (2) đã biến mất và không còn vết sản phẩm phụ nữa. Qua đó cho thấy, phản ứng sẽ diễn ra
hoàn toàn ở thời điểm 180 phút.
Kết luận: Với tỉ lệ mol chất (2):CH3COONa:Ac2O = 1:0.5:8, nhiệt độ phản ứng là 80C, tốc độ khuấy là 700 vòng/phút thì thời gian cần thiết để phản ứng đạt độ chuyển hóa hoàn toàn là 180 phút.
4.2.3 Khảo sát nhiệt độ phản ứng
Các yếu tố cố định:
Tốc độ khuấy là 700 vòng/phút.
Tỉ lệ mol chất (2):CH3COONa:Ac2O là 1:0.5:8. Thời gian phản ứng 180 phút.
Thay đổi nhiệt độ phản ứng lần lượt là 60C, 70C, 80C.
Ở mỗi tỉ lệ khảo sát hỗn hợp sẽ được kiểm tra bằng sắc ký bản mỏng. Kết
quả được trình bày trong Hình 21.
Hình 21: Bản mỏng thu được khi khảo sát nhiệt độ phản ứng (Hexane:EtOAc = 1:1)
Trên bản mỏng từ trái qua phải lần lượt là vết tác chất (2) và vết hỗn hợp 2 3 3 3
Tác chất (2)
Sản phẩm chất (3)
Nhận xét: Dựa vào bản mỏng cho thấy ở nhiệt độ 60C và 70C vết tác chất
(2) vẫn còn, khi tăng nhiệt độ lên 80C thì vết tác chất (2) đã biến mất. Qua đó cho
thấy, phản ứng diễn ra hoàn toàn ở nhiệt độ là 80C.
Kết luận: Với tỉ lệ mol chất (2):CH3COONa:Ac2O = 1:0.5:8, nhiệt độ phản ứng là 80C, tốc độ khuấy là 700 vòng/phút thì nhiệt độ cần thiết để phản ứng đạt độ chuyển hóa hoàn toàn cao nhất là 80C.
4.2.4 Khảo sát lượng CH3COONa:
Các yếu tố cố định:
Tỉ lệ mol tác chất (2):Ac2O = 1:8. Thời gian phản ứng là 180 phút. Nhiệt độ phản ứng là 80C. Tốc độ khuấy là 700 vòng/phút.
Thay đổi tỉ lệ mol chất (2):CH3COONa = 1:0.5, 1:1, 1:1.5.
ở mỗi tỉ lệ khảo sát, hỗn hợp sau phản ứng sẽ được kiểm tra bằng sắc ký bản
mỏng. Kết quả được trình bày trong Hình 22.
Hình 22: Bản mỏng thu được khi khảo sát lượng CH3COONa
Trên bảng mỏng từ trái qua phải lần lượt là vết tác chất (2) và vết hỗn hợp tương ứng với tỉ lệ mol chất (2):CH3COONa = 1:0.5, 1:1, 1:1.5.
Nhận xét: Với các tỉ lệ mol khác nhau hỗn hợp phản ứng cũng không thay đổi khi hiện trên bản mỏng. Lượng tác chất (2) đã biến mất và cũng không sinh ra
sản phẩm phụ phía trên bản mỏng. Vậy lượng CH3COONa không ảnh hưởng nhiều đến sự chuyển hóa của phản ứng.
2 3 3 3
Tác chất (2)
Chất (3) Rf = 0.49
Kết luận: Với nhiệt độ phản ứng là 80C, tốc độ khuấy là 700 vòng/phút thì sự thay đổi tỉ lệ mol của CH3COONa không ảnh hưởng nhiều đến độ chuyển hóa
của tác chất. Vậy tỉ lệ mol tốt nhất để phản ứng diễn ra tốt nhất là chất
(2):CH3COONa:Ac2O = 1:0.5:8.
Tổng hợp tất cả các điều kiện tốt nhất để thực hiện phản ứng ghép vòng tạo chất (3) bằng phương pháp đun hồi lưu là:
Tỉ lệ mol chất (2):CH3COONa:Ac2O = 1:0.5:8. Thời gian phản ứng là: 180 phút.
Nhiệt độ phản ứng là 80C. Tốc độ khuấy là: 700 vòng/phút.
Hiệu suất tổng hợp chất (3) là 74%. Sản phẩm của phản ứng là một chất rắn
màu trắng với nhiệt độ nóng chảy là 125C.
Hình 23: Tinh thể chất (3) 4.3 Tổng hợp N-butyl-4-hydroxy-5,6,7-trimethoxynaphthalene-2- carboxamide (4a) MeO MeO OMe OAc COOEt Ethyl 4-acetoxy-5,6,7- trimethoxynaphthalene-2-carboxylate NH2 t - BuOK MeO MeO OMe OH O N H N-Butyl-4-hydroxy-5,6,7- trimethoxynaphthalene-2-carboxamide (3) (4a) Sơ đồ 10: Tổng hợp N-butyl-4-hydroxy5,6,7-trimethoxynaphthalene-2- carboxamide (4a)
Do phản ứng tổng hợp chất (4a) phải diễn ra ở điều kiện khắc nhiệt do thời
gian ngắn nên chúng tôi thực hiện phản ứng trong điều kiện chiếu xạ vi sóng. Vừa
rút ngắn được thời gian, lại vừa nâng cao được hiệu suất của phản ứng.
Điều kiện sơ bộ tổng hợp N-butyl-4-hydroxy-5,6,7-
trimethoxynaphthalene-2-carboxamide như sau:
Tỉ lệ mol chất (3):Butylamine:t-BuOK = 1:10:4. Thời gian phản ứng là: 20 phút.
Nhiệt độ phản ứng là: 150C. Công suất chiếu xạ vi sóng: 100W.
Bản mỏng thu được sau phản ứng được trình bày trong Hình 24.
Hình 24: Bản mỏng thu được sau khi tổng hợp (4a) (Hexane:EtOAc = 1:1)
Từ trái qua phải lần lượt là vết sản phẩm chất (4a) và vết tác chất (3). Dựa
vào bản mỏng cho thấy cho thấy sau 20 phút có sự xuất hiện chất mới Rf = 0.33,
đồng thời có sự xuất hiện thêm vết tác chất lạ Rf = 0.64 nghi ngờ là sản phẩm thủy
phân (Hexane:EtOAc = 1:1). Tiến hành sắc ký cột với hệ giải ly Hexane:EtOAc =
6:1 thu được chất rắn màu trắng.
Cấu trúc sản phẩm N-butyl-5,6,7-trimethoxynaphthalene-2-carboxamide
được xác định bằng phương pháp đo phổ 1H-NMR và 13C-NMR kết quả được trình bày như sau:
Amide chất 3 Sản phẩm (Rf=0.33) Chất (3) Rf = 0.49 Sản phẩm phụ (Rf=0.64)
Bảng 8: Dữ liệu phổ 1H-NMR của sản phẩm có Rf = 0.33 (Hexan:EtOAc = 1:1) (phụ lục 5)
STT Số và loại proton (ppm) Mũi, J (Hz)
1 1H, OH 9.551 s 2 1H, NH 8.416 s 3 1H, CH của vòng naphthalene 7.739 d, J = 1.5 4 1H, CH của vòng naphthalene 7.194 s 5 1H, CH của vòng naphthalene 7.7078 d, J = 1.5 6 3H, O-CH3 3.966 s 7 3H, O-CH3 3.908 s 8 3H, O-CH3 3.845 s 9 2H, CH2-CH2-CH3 3.27 q, J1 = 3, J2 = 7, 10 2H, CH2-CH2-CH2-CH3 1.528 t, J = 7.5, 11 2H, NH-CH2-CH2 1.359 q, J1 = 7.5, J2 = 7.5 12 3H, CH2-CH3 0.922 t, J = 10
Từ dữ liệu phổ 1H-NMR cho thấy có sự xuất hiện tín hiệu cộng hưởng ở 9.551 ppm đặc trưng cho nhóm -OH- và tín hiệu cộng hưởng khác ở 8.416 ppm là
proton đặc trưng của nhóm -NH- cho thấy đã có sản phẩm naphthamide tạo thành.
Bảng 9: Dữ liệu phổ 13C-NMR và DEPT của sản phẩm có Rf = 0.33 (Hexane:EtOAc = 1:1) (phụ lục 6)
Vị trí C 13C-NMR () (ppm)
DEPT 90 DEPT 135 Kết luận
11 166.041 Biến mất Biến mất O=C-N 7 153.162 Biến mất Biến mất C của naphthalene 4 152.916 Biến mất Biến mất C-OH 6 147.955 Biến mất Biến mất C của naphthalene 5 140.998 Biến mất Biến mất C của naphthalene 9 132.71 Biến mất Biến mất C của naphthalene 10 131.742 Biến mất Biến mất C của naphthalene
3 117.191 Mũi dương Mũi dương CH của naphthalene
2 114.312 Biến mất Biến mất C của naphthalene
1 106.443 Mũi dương Mũi dương CH của naphthalene
6’ 60.8 Biến mất Mũi dương CH3-O- 5’ 55.747 Biến mất Mũi dương CH3-O- 14 38.864 Biến mất Mũi âm -CH2-CH2-CH3
13 31.198 Biến mất Mũi âm -CH2-CH2-CH2- 12 19.625 Biến mất Mũi âm -N-CH2-CH2- 15 13.688 Biến mất Mũi dương -CH2-CH2-CH3
Ở phổ 13C-NMR và phổ DEPT cho thấy tín hiệu cộng hưởng ở 166.041 ppm,
152.916 và 4 tín hệu khác ở 38.864, 31.198, 19.625, 13.688 ppm đặc trưng của gốc amide. Qua đó cho thấy sản phẩm naphthamide đã được tạo thành.
Từ những dữ liệu phổ ở trên cho thấy cấu trúc sản phẩm như sau:
N H O OH O O O 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 5' 6' 7' Hình 25: Cấu trúc sản phẩm N-butyl-4-hydroxy-5,6,7- trimethoxynaphthalene-2-carboxamide (4a)
Khảo sát điều kiện tốt nhất tổng hợp N-butyl-4-hyroxy-5,6,7- trimethoxynaphthalene-2-carboxamide bằng phương pháp chiếu xạ vi sóng.
4.3.1 Khảo sát tỉ lệ mol tác chất Cố định các yếu tố sau: Cố định các yếu tố sau: Chất (3):t-BuOK là: 1:4. Nhiệt độ: 150C. Thời gian phản ứng: 20 phút. Công suất chiếu xạ vi sóng: 100W.
Thay đổi tỉ lệ mol chất (3):butylamine là 1:6, 1:8, 1:10. Ở mỗi tỉ lệ khảo sát,
hỗn hợp phản ứng sẽ được kiểm tra bằng sắc ký bản mỏng. Kết quả được trình bày trong Hình 26.
Hình 26: Bản mỏng thu được sau khi khảo sát tỉ lệ mol tác chất (Hexane:EtOAc = 1:1)
Trên bản mỏng từ trái qua phải lần lượt là vết tác chất (3) và hỗn hợp phản ứng tương ứng với tỉ lệ mol chất (3):butylamine lần lượt bằng 1:6, 1:8 và 1:10.
Nhận xét: Trên bản mỏng ở ba tỉ lệ khảo sát đều có sự tạo thành sản phẩm
Rf = 0.33. Ngoài ra còn tạo thêm vết sản phẩm phụ cao hơn tác chất (3) nghi ngờ là sản phẩm thủy phân nhưng rất mờ. Dựa vào kết quả thu được ta thấy ở tỉ lệ mol
1:10 hầu như phản ứng diễn ra hoàn toàn và vết sản phẩm phụ cũng mất dần. Như
vậy, tỉ lệ mol tốt nhất để thực hiện phản ứng là: 1:10 vì lượng tác chất đã biến mất, đồng thời vết tác chất cao hơn chất (3) gần như đã biến mất.
Kết luận: với nhiệt độ phản ứng 150C, thời gian phản ứng là 20 phút, công suất chiếu xạ là 100W thì tỉ lệ mol chất (3):butylamine = 1:10 là tỉ lệ để phản ứng đạt độ chuyển hóa tốt nhất.
4.3.2 Khảo sát thời gian phản ứng
Các yếu tố cố định: Nhiệt độ: 150C.
Tỉ lệ mol chất (3):butylamine:t-BuOK là 1:10:4 Công suất chiếu xạ vi sóng: 100W.
Thay đổi thời gian phản ứng lần lượt là 10 phút, 20 phút, 30 phút.
Ở mỗi tỉ lệ khảo sát hỗn hợp sẽ được kiểm tra bằng sắc ký bản mỏng. Kết
quả được trình bày trong Hình 27.
Tác chất (Rf=0.49) Sản phẩm phụ (Rf=0.64) Chất 3 amide Sản phẩm (4) Rf = 0.33 Sản phẩm phụ
Hình 27: Bản mỏng thu được khi khảo sát thời gian phản ứng (Hexane:EtOAc = 1:1)
Trên bản mỏng từ trái qua phải lần lượt là vết tác chất (3) và vết của hỗn hợp
phản ứng tương ứng với thời gian 10 phút, 20 phút, 30 phút.
Nhận xét: Dựa vào bản mỏng cho thấy ở ba tỉ lệ khảo sát đều cho ra vết sản
phẩm chất (4). Ở thời gian 10 phút phản ứng diễn ra nhưng vết sản phẩm phụ cao hơn chất (3) xuất hiện rất rõ nghi nghờ là sản phẩm thủy phân, đồng thời vết tác
chất (3) vẫn còn, khi tăng thời gian lên 20 phút, 30 phút sản phẩm sinh ra nhiều và
đồng thời vết sản phẩm cao hơn chất (3) đã biến mất.
Kết luận: Với tỉ lệ mol chất (3):butylamine:t-BuOK = 1:10:4, nhiệt độ phản ứng là 150C, công suất chiếu xạ vi sóng là 100W thì thời gian cần thiết để phản ứng đạt hiệu suất cao nhất là 20 phút.
4.3.3 Khảo sát nhiệt độ phản ứng
Các yếu tố cố định:
Công suất chiếu xạ vi sóng là: 100W.
Tỉ lệ mol chất (3):butylamine:t-BuOK là 1:10:4. Thời gian phản ứng: 20 phút.
Thay đổi nhiệt độ phản ứng lần lượt là 110C, 130C và 150C.
Ở mỗi tỉ lệ khảo sát hỗn hợp sẽ được kiểm tra bằng sắc ký bản mỏng. Kết
quả được trình bày trong Hình 28.
Chất 3 amide Tác chất (3) (Rf=0.49) Sản phẩm phụ (Rf=0.64) Sản phẩm phụ Sản phẩm (4) (Rf=0.33)
Hình 28: Bản mỏng thu được khi khảo sát nhiệt độ phản ứng
(Hexane:EtOAc = 1:1)
Trên bản mỏng từ trái qua phải lần lượt là vết tác chất (3) và vết của hỗn hợp
phản ứng tương ứng với sự thay đổi nhiệt độ là 110C, 130C và 150C.
Nhận xét: Dựa vào bản mỏng cho thấy ở nhiệt độ 110C và 130C sản phẩm
chất (4) đã xuất hiện nhưng vết sản phẩm cao hơn chất (3) cũng xuất hiện nghi ngờ
là sản phẩm thủy phân, khi tăng nhiệt độ lên 150C thì vết sản phẩm cao hơn chất