1.3.1 Lý thuyết về vi sóng[3]
Vi sóng được sử dụng như một nguồn năng lượng nhiệt trong phản ứng tổng
hợp hữu cơ. Lần đầu tiên vi sóng được sử dụng trong tổng hợp hữu cơ vào năm
1986 bởi R.Gedye và R.J.Giguere Majetich. Kể từ đó vi sóng đã nhanh chóng phát triển và trở thành một công cụ thuận tiện, được sử dụng rộng rãi trong tổng hợp hữu cơ. Những phản ứng được thực hiện trong môi trường vi sóng thường nhanh hơn,
hiệu quả hơn so với phương pháp tổng hợp thông thường và có thể thực hiện được
nhiều loại phản ứng khác nhau. Mặt khác phương pháp này có thể giảm thiểu được
các chất độc hại trong quá trình tổng hợp nên hạn chế được việc gây ô nhiễm môi trường, phù hợp với các yêu cầu và đòi hỏi của ngành hóa học xanh.
Những năm gần đây, việc thiết kế và chế các thiết bị vi sóng với tính năng an toàn và độ lặp lại cao của các phản ứng ngày càng được quan tâm. Ngày nay, vi
sóng là phương pháp ưu tiên được lựa chọn để sử dụng ở các phòng kiểm nghiệm
công nghiệp, các phòng thí nghiệm của các trường đại học, cao đẳng và các viện
hàn lâm. Đặc biệt, kỹ thuật vi sóng dược áp dụng rộng rãi trong ngành hóa dược vì nó phù hợp với các yêu cầu chung của ngành về độ an toàn độc hại.
Hình 8: Thiết bị tổng hợp bằng vi sóng chuyên dụng
Khái niệm vi sóng [2,3]: Vi sóng là sóng điện từ, có bước sóng giữa 0.01m và
1m tương ứng với tần số 300GHz và 0.3GHz
Các lò vi sóng đa dụng và các lò vi sóng được thiết kế dùng trong tổng hợp
hữu cơ hoạt động ở tần số 2.45GHz (tương ứng với bước sóng 12.24cm) để tránh
nhiễu với sóng radio và sóng điện thoại. Năng lượng do vi sóng tạo ra là 0.0016eV.
Năng lượng này quá thấp để có thể phá vỡ các liên kết hóa học và thấp hơn năng lượng của chuyển động Brown.
Phản ứng hóa học có thể xảy ra trong điều kiện vi sóng là do sự truyền năng lượng của vi sóng đến các nguyên liệu tham gia phản ứng. Hỗn hợp phản ứng nóng lên được là nhờ vào khả năng hấp thu năng lượng vi sóng của một số hóa chất và
dung môi đặc biệt sử dụng trong nguyên liệu ban đầu. Năng lượng vi sóng sau khi được các hóa chất và dung môi hấp thụ sẽ chuyển thành nhiệt năng nhờ vào các va chạm của các phân tử hóa chất trong trường điện từ.
1.3.2 Sự làm nóng vật chất do chiếu xạ vi sóng [2,3]
Đặc trưng sinh nhiệt của vật chất với sự tác động của vi sóng chủ yếu dựa vào độ phân cực của nó. Khả năng chuyển hóa năng lượng điện từ thành nhiệt năng ở một tần số xác định được đặc trưng bằng một đại lượng được gọi là tanδ.
' '' tan Trong đó: ''
là sự tổn hao của điện môi, khả năng hấp thụ lượng điện từ hấp thụ được
'
là hằng số điện môi, là khả năng phân tử vật chất bị phân cực trong điện trường.
Một môi trường có tan lớn thì sẽ hấp thụ hiệu quả vi sóng và sẽ nóng lên nhanh.
Các dung môi có thể được sắp xếp vào các nhóm: Hấp thu vi sóng tốt (tan
> 0.5), nhóm hấp thu vi sóng trung bình (tan = 0.1-0.5) và nhóm hấp thu vi sóng
thấp (tan < 0.1).
Những dung môi không phân cực hoặc phân cực ít như carbontetrachloride, benzene và dioxane có giá trị tan thấp nên không được sử dụng làm dung môi trong các phản ứng được gia nhiệt bằng vi sóng. Các chất nền hoặc một số hóa chất
làm chất xúc tác trong các phản ứng tổng hợp bằng vi sóng là những chất có khả năng phân cực, có tính chất điện ly. Ngoài ra, trong phản ứng sử dụng phương pháp này người ta còn thêm vào môi trường phản ứng một số chất phân cực, ví dụ như
các dung dịch chứa ion.
Bảng 3: Giá trị tan của một số dung môi thông thường
(xác định ở tần số 2.45GHz, 20C) [1,3]
Dung môi tan Dung môi tan
Ethylene glycol 1.350 DMF 0.161
Ethanol 0.941 1,2-Dichloroethane 0.127
DMSO 0.825 Nước 0.123
2-Propanol 0.799 Chlorobenzene 0.101
acid Formic 0.722 Chloroform 0.091
Methanol 0.659 Acetonitrile 0.062
Nitrobenzene 0.589 Ethyl acetate 0.059
1-Butanol 0.571 Acetone 0.054
1,2-Dichlorobenzene 0.280 Dichloromethane 0.042
NMP 0.275 Toluene 0.040
acid Acetic 0.174 Hexane 0.020
Lý thuyết cơ bản của sự sản sinh nhiệt bởi vi sóng khi tác động lên vật chất
bao gồm sự khuấy động của các phân tử phân cực hoặc những ion được kích động
bởi sự dao động của sóng điện từ. Tuy nhiên sự chuyển động của các phân tử này bị
giới hạn bởi nhiều tác nhân dẫn đến các phân tử này sẽ dao động ngẫu nhiên và những va chạm ngẫu nhiên của các phân tử này là nguồn gốc sinh ra nhiệt.
Không phải tất cả các vật liệu đều có khả năng hấp thu vi sóng và bị đun
nóng. Tùy thuộc vào sự tương tác của vật liệu và vi sóng mà người ta sắp xếp như
sau:
- Vật liệu trong suốt với vi sóng: lưu huỳnh, thủy tinh, sành sứ,…
- Vật liệu phản xạ vi sóng: kim loại…
- Vật liệu hấp thu vi sóng: nước, ethanol,…
Cơ chế sinh nhiệt khi vật chất được chiếu xạ bằng vi sóng được giải thích như sau:
1.3.2.1 Cơ chế phân cực lưỡng cực [1,3]
Áp dụng cho những vật chất có phân tử không phân ly thành ion trong dung dịch. Khi nằm trong vùng dao động của vi sóng các phân tử phân cực có xu hướng
xoay và sắp xếp theo chiều của điện trường của từ trường. Khi điện trường đổi
chiều thì các phân tử phân cực sẽ đổi chiều và sắp xếp theo chiều mới. Tuy nhiên các phân tử có quán tính của nó, ma sát và va chạm có xu hướng chống lại sự sắp
xếp mới nên chúng không thể sắp xếp kịp theo chiều của từ trường được nếu tần số
quá lớn, do đó ở tần số phù hợp các phần tử này sẽ dao động ngẫu nhiên và những
va chạm do tương tác ngẫu nhiên sẽ sinh ra nhiệt.
Điểm cốt yếu của quá trình này là tần số dao động của vi sóng phải phù hợp để có thể gây nên sự dao động ngẫu nhiên. Sự chênh lệch giữa thời gian đổi chiều
của điện trường và thời gian các phân tử sắp xếp hoàn thiện theo chiều của điện trường được gọi là sự tổn hao điện môi của một chất (''). Nếu sự chênh lệch quá
tử trước khi chúng kịp sắp xếp theo chiều của điện trường. Ngược lại nếu tần số quá
thấp, các phân tử sẽ sắp xếp kịp theo chiều của điện trường. Tần số phù hợp nằm
trong khoảng 0.3-30GHz.
1.3.2.2 Cơ chế dẫn truyền [1,3]
Nhiệt tạo thành do sự cản trở dòng điện. Đối với những hợp chất phân ly
thành ion trong dung dịch, sự dao động của từ trường sẽ tạo nên dòng ion hoặc điện
tử (dòng điện) dao động trong chất dẫn điện. Dòng điện này bị cản trở bởi điện trở
sinh ra nhiệt. Điểm hạn chế của quá trình này là không sử dụng được cho những vật
liệu dẫn điện tốt, có điện trở nhỏ.
1.3.2.3 Cơ chế tương tác phân cực bề mặt chung [1,3]
Được xem như là sự kết hợp giữa cơ chế dẫn truyền và cơ chế phân cực lưỡng cực. Sự phối hợp giữa một vật chất trong suốt với vi sóng và kim loại tạo nên một hỗn hợp hấp thu vi sóng rất tốt. Tuy nhiên, kim loại dùng trong trường hợp này phải là dạng bột mịn vì kim loại dạng bột mịn hấp thu tốt vi sóng.
Khả năng đun nóng trực tiếp và đồng đều của vi sóng: Theo truyền thống,
một phản ứng hóa học được khích hoạt bằng phương pháp cổ điển thì nhiệt độ các
chất phản ứng tăng tương đối chậm phụ thuộc vào độ dẫn nhiệt của vật liệu và bề
dày của bình đựng, nhiệt độ ở bên ngoài bình phản ứng cao hơn nhiệt độ của các
chất tham gia phản ứng bên trong bình. Ngược lại, sự chiếu xạ vi sóng cung cấp
nhiệt trực tiếp và hiệu quả hơn nhờ nguồn nhiệt nội tại bên trong hỗn hợp phản ứng. Do đó chỉ có hỗn hợp phản ứng bị đun nóng mà bình phản ứng không bị đun nóng.
1.3.3 Áp dụng vào tổng hợp hữu cơ [1,3]
Vi sóng được áp dụng vào hỗ trợ phản ứng hóa học sớm nhất do Richard
Gedye và cộng sự khi thực hiện phản ứng thủy giải benzamide thành benzoic acid
trong môi trường acid. Kết quả phản ứng cho thấy tốc độ phản ứng tăng 5-1000 lần
so với phương pháp cổ điển. Sau đó, vi sóng được sử dụng để hỗ trợ rất nhiều phản ứng khác nhau.
Vi sóng hỗ trợ phản ứng xúc tác bởi kim loại tạo liên kết C-C bao gồm phản ứng Heck, Suzuki, Sonogashira, Stile, Negishi, Kumada… Hỗ trợ phản ứng tạo nối C với nguyên tố khác như phản ứng súc hợp Ullman, hỗ trợ phản ứng carbonyl hóa
như phản ứng Mannich. Ngoài ra, vi sóng còn hỗ trợ rất nhiều phản ứng khác như:
thủy giải, loại nước, ester hóa, phản ứng đóng vòng, phản ứng epoxide hóa… Nhưng hiện nay vẫn chưa có nhiều tài liệu nghiên cứu sự hỗ trợ của vi sóng trong
Chương 2: NỘI DUNG VÀ PHƯƠNG PHÁP
NGHIÊN CỨU
2.1 Nội dung nghiên cứu
Mục tiêu của đề tài là nghiên cứu tổng hợp dẫn xuất naphthamide đi từ
nguyên liệu ban đầu là 3,4,5-trimethoxybenzaldehyde và diethyl succinate. Quy trình tổng hợp được tóm tắt như trong Sơ đồ 7.
MeO MeO OMe O EtOOC - CH2 - CH2 - COOEt t - BuOK/t - BuOH 3,4,5-Trimethoxybenzaldehyde MeO MeO OMe COOEt COOH N a O A c /A c 2O MeO MeO OMe OAc COOEt Ethyl 4-acetoxy-5,6,7- trimethoxynaphthalene-2-carboxylate R NH2 t - BuOK MeO MeO OMe OH O N H N-Butyl-4-hydroxy-5,6,7-trimethoxynaphthalene- 2-carboxamide 1 2 3 4 (E)-3-(Ethoxycarbonyl)-4-(3,4,5- trimethoxyphenyl)but-3-enoic acid
Sơ đồ 7: Tổng hợp dẫn xuất naphthamide
Về mặt cấu trúc hóa học, naphthamide là hợp chất hữu cơ có khung sườn là vòng naphthalene. Việc tổng hợp vòng naphthalene có nhiều phương pháp khác
nhau,trong luận văn này chúng tôi chọn phản ứng ngưng tụ Stobbe làm phản ứng
chìa khóa vì những lý do sau:
- Phản ứng có sự chọn lọc lập thể cao
- Phù hợp điều kiện nghiên cứu ở Việt Nam
Trước hết ester hóa acid succinic với EtOH sử dụng H2SO4 làm chất xúc tác
tạo thành diethyl succinate. Phản ứng chìa khóa của quá trình tổng hợp là phản
ứngngưng tụ Stobbe giữa 3,4,5-trimethoxybenzaldehyde (1) với diethyl succinate dưới tác dụng của t-BuOK, sử dụng t-BuOH làm dung môi tạo thành (E)-3- (ethoxycarbonyl)-4-(3,4,5-trimethoxyphenyl)but-3-enoic acid (2). Tiếp tục cho (E)- 3-(ethoxycarbonyl)-4-(3,4,5-trimethoxyphenyl)but-3-enoic acid (2) tác dụng với
hỗn hợp Ac2O/AcONa tạo thành ethyl 4-acetoxy-5,6,7-trimethoxynaphthalene-2- carboxylate (3). Sau đó cho phản ứng với butylamine sử dụngt-BuOK làm xúc tác tạo thành N-butyl-4-hydroxy-5,6,7-trimethoxynaphthalene-2-carboxamide (4).
Quy trình tổng hợp có đặc điểm sau:
Phản ứng chìa khóa là phản ứng ngưng tụ Stobbe. Phản ứng đã được thực
hiện bởi nhiều nhóm nghiên cứu ngoài nước nhưng chưa được nghiên cứu trong nước. Việc áp dụng phương pháp này để tổng hợp dẫn xuất naphthalene là hướng
nghiên cứu hoàn toàn mới trong nước vì đây là phương pháp tạo vòng naphthalene hiệu quả và hiệu suất phản ứng thường cao hơn các phản ứng khác.
Nguyên liệu ban đầu đi từ 3,4,5-trimethoxybenzaldehyde (1) là những aldehyde thơm, do đó việc thực hiện phản ứng ngưng tụ Stobbe hứa hẹn ưu tiên tạo
sản phẩm olefin có cấu hình E làm tăng hiệu suất phản ứng.[26]
2.2 Phương pháp nghiên cứu
Ở đề tài này chúng tôi thực hiện cả 2 phương pháp: Thực hiện phản ứng bằng phương pháp đun hồi lưu cổ điển ở các phản ứng đầu và kích hoạt phản ứng tổng
hợp amide bằng phương pháp chiếu xạ vi sóng.
Để đạt được mục tiêu và nội dung nghiên cứu trên, phương pháp nghiên cứu
của đề tài như sau:
Tìm điều kiện tổng hợp các chất tốt nhất. Tiến trình phản ứng được theo dõi bằng sắc ký lớp mỏng với thuốc thử hiện màu là dung dịch KMnO4, sản phẩm thu được đem tinh chế bằng sắc ký cột silica gel. Cấu trúc sản phẩm được xác định bằng phương pháp đo phổ hiện đại: 1H-NMR, 13C-NMR, DEPT.
Các yếu tố cần khảo sát cho mỗi giai đoạn tổng hợp bao gồm: - Tỉ lệ mol tác chất.
- Thời gian phản ứng. - Nhiệt độ phản ứng. - Lượng xúc tác nếu có.
Quá trình khảo sát được thực hiện trên cơ sở cố định các yếu tố khác chỉ thay đổi yếu tố cần khảo sát. Quá trình khảo sát được thực hiện lặp lại với các yếu tố còn lại trên cơ sở sử dụng các kết quả tối ưu của các yếu tố vừa tìm được để tiến hành tổng hợp.
Chương 3: THỰC NGHIỆM
3.1 Phương tiện nghiên cứu 3.1.1 Hóa chất
Succinic acid (Trung Quốc) NaOH (Trung Quốc)
Silica gel (Merck) Acetone (Trung Quốc)
Ethanol (Trung Quốc) Na2SO4 (Trung Quốc)
Ethyl acetate (Trung Quốc) NaHCO3 (Trung Quốc)
Hexane (Trung Quốc) CH3COONa (Trung Quốc)
H2SO4 đậm đặc (Trung Quốc) (CH3CO)2O (Trung Quốc)
3,4,5-Trimethoxybenzaldehyde (Merck) CH3COOH (Trung Quốc)
tert-Butylate (Merck) CH2Cl2 (Trung Quốc)
tert-Butanol (Trung Quốc)
3.1.2 Thiết bị và dụng cụ
Máy cô quay HEIDOLPH Bình cầu 25, 50, 100, 250 (ml)
Máy khuấy từ gia nhiệt IKA Cốc thủy tinh 50, 100, 250 (ml)
Cân điện tử GF-300 Erlen 100, 250, 500 (ml)
Phễu chiết Giấy đo pH, giấy lọc
Phễu lọc Thiết bị vi sóng CEM Discover
Buret
Tủ sấy MEMMERT
Bản mỏng silica gel (Merck)
Bộ dụng cụ đun hoàn lưu
Ống đong, ống nghiệm, đũa thủy tinh
3.2 Tiến hành thí nghiệm
3.2.1 Tổng hợp diethyl succinate(1) [1] :
(15% mol so với succinic acid) ở 80C trong 4 giờ. Hòa tan hỗn hợp sau phản ứng
bằng dung môi EtOAc rồi cho vào phễu chiết, rửa với nước nhiều lần rồi sau đó rửa
với dung dịch NaHCO3 loãng 5%. Rửa nhiều lần cho đến khi dịch chiết EtOAc
trung tính (pH = 7, giấy quỳ tím không đổi màu). Thu lấy lớp dịch hữu cơ bên trên
phễu chiết, làm khan với Na2SO4. Lọc và cô quay đuổi dung môi thu được một chất
lỏng không màu (14.01 gam – 80.5%, Rf = 0.67, PE:EtOAc = 2:3).
3.2.2 Tổng hợp (E)-3-(ethoxycarbonyl)-4-(3,4,5-trimethoxyphenyl)but-3-
enoic acid (2): [8]
Thêm từ từ hỗn hợp gồm 0.174 gam diethyl succinate (0.001mol), 0.112 gam
t-BuOK (0.001mol) trong 3ml t-BuOH, vào bình cầu có chứa sẵn 0.098 gam 3,4,5- trimethoxybenzaldehyde (1) trong 2ml t-BuOH. Khuấy đều hỗn hợp với tốc độ 700
vòng/phút trong môi trường khí nitơ ở nhiệt độ phòng trong 3 giờ. Sau khi phản ứng
kết thúc, acid hóa hỗn hợp bằng CH3COOH rồi hòa tan trong EtOAc, sau đó cho
hỗn hợp vào phễu chiết rồi rửa lại nhiều lần bằng nước cất cho đến khi dịch chiết
EtOAc trung tính (pH = 7). Cuối cùng rửa lại bằng dung dịch NaCl bão hòa rồi làm khan hỗn hợp của phản ứng bằng Na2SO4. Cô quay đuổi dung môi thu được sản
phẩm thô được làm tinh khiết bằng sắc ký cột với hệ giải ly hexane:ethyl acetate = 5:1 được 0.207gam chất bột màu trắng, nhiệt độ nóng chảy của chất (2) là 215C và
hiệu suất phản ứng là 66%.
Dữ liệu phổ (phụ lục 1 và phụ lục 2) [8]
Phổ 1H-NMR (500MHz, DMSO, (ppm)): 7.86 (s, 1H, -CH=C), 7.27 (s, 1H, CH của naphthalene), 6.66 (s, 1H, CH của naphthalene), 6.66 (s, 1H, CH của
naphthalene), 4.33 (q, J = 2, 2H, -CH2-OCO), 3.88 (s, 3H, -OCH3), 3.87 (s, 3H, - OCH3), 3.84 (s, 3H, -OCH3), 3.62 (s, 2H, -CH2-COOH), 1.37 (t, J = 7.5, 3H, -CH3).
Phổ 13C-NMR (500MHz, CDCl3, (ppm)): 175.94 (-COOH), 34.07 (C-CH2- C), 124.56 (=C-), 142.65 (-CH=), 130.02 (C tứ cấp của vòng naphthalene), 106.55 (C tứ cấp của vòng naphthalene), 153.28 (C tứ cấp của vòng naphthalene), 138.95 (- C=), 106.55 (-CH=), 167.89 (-O=C-O-), 61.572 (O-CH2-CH3), 14.18 (-CH3), 56.17 (OCH3), 60.91 (O-CH3), 56.17 (-CH3), 142.651 (-C= alken)
3.2.3 Tổng hợp ethyl 4-acetoxy-5,6,7-trimethoxynaphthalene-2-carboxylate (3) [7]
Khuấy ở 700 vòng/phút hỗn hợp gồm 0.324 gam (E)-3-(ethoxycarbonyl)-4- (3,4,5-trimethoxyphenyl)but-3-enoic acid (2) (0.001mol), 0.082 gam AcONa
được làm lạnh bằng nước đá, sau đó cho NaOH 15% vào để trung hòa acid dư. Hỗn
hợp sau đó được hòa tan vào ethyl acetate rồi cho vào phễu chiết, rửa lại nhiều lần
bằng nước cất cho đến khi dịch chiết ethyl acetate trung tính (pH = 7) cuối cùng rửa lại bằng NaCl bão hòa. Làm khan hỗn hợp của phản ứng bằng Na2SO4. Cô quay
đuổi dung môi thu được sản phẩm thô, sản phẩm thô được làm tinh khiết bằng sắc
ký cột với hệ giải ly hexane:ethyl acetate = 6:1 thu được một chất rắn kết tinh màu trắng, nhiệt độ nóng chảy của chất (3) là 125C và hiệu suất phản ứng là 74%.