Nghiên cứu động học giải phóng quinin từ các hạt tổ hợp PLA/CS trong dung dịch pH = 7,4 đƣợc tiến hành theo các mô hình động học bậc 0, động học bậc một, mô hình của Higuchi, mô hình Hixson-Crowell và mô hình Korsmeyer - Peppas [30].
Mô hình Phƣơng trình hồi qui Hệ số
tƣơng quan (R2 ) Bậc 1 W = 0,364 + 0,113. t 0,790 Heller-Baker W = 0,921 – exp(-0,685. t) 0,979 Higuchi W = 0,069 + 0,0383. t1/2 0,910 Hixon-Crowell (35,622 + W)1/3 = 3,302 + 0,003. t 0,788 Korsmeyer - Peppas W = -273,958 + 274,411. t0,001 0,974
109 Đầu tiên, các dữ liệu về giải phóng thuốc quinin trong khoảng thời gian 1-30 giờ đƣợc xử lý tính toán theo nguyên tắc động học. Từ đó, đồ thị động học giải phóng thuốc quinin đƣợc xây dựng để so sánh các cơ chế giải phóng khác nhau và hiểu đƣợc mối quan hệ tuyến tính, tức là nguyên tắc động. Các số liệu về thuốc giải phóng khỏi các hạt tổ hợp PLA/CS đƣợc xử lý bằng chức năng thống kê của MS- Excel để phân tích hồi quy. Các đƣờng động học giải phóng thuốc quinin từ các hạt tổ hợp PLA/CS đƣợc thể hiện trên các đồ thị hình 3.42– 3.46 để đề xuất mô hình phù hợp cho giải phóng quinin từ các hạt tổ hợp PLA/CS liên quan tới phƣơng trình động học giải phóng quinin từ các hạt tổ hợp PCQ có hệ số hồi quy lớn nhất, gần với đơn vị (1) nhất. y = 1.514x + 33.71 R² = 0.910 0 20 40 60 80 100 0 10 20 30 40 G iả i p h ó n g t h u ố c (% )
Thời gian (giờ) Động học bậc 0
Hình 3.42. Phương trình động học bậc 0 phản ánh sự phụ thuộc hàm lượng thuốc quinin được giải phóng từ hạt tổ hợp PCQ20 ngâm trong dung dịch pH=7,4
110 y = 0.013x + 1.530 R² = 0.801 0 0.5 1 1.5 2 2.5 0 5 10 15 20 25 30 35 G iả i ph ón g thu ốc ( % )
Thời gian (giờ) Động học bậc 1
Hình 3.43. Phương trình động học bậc 1 phản ánh sự phụ thuộc hàm lượng thuốc quinin được giải phóng từ hạt tổ hợp PCQ20 ngâm trong dung dịch pH=7,4
theo thời gian.
y = 10.91x + 17.39 R² = 0.971 0 20 40 60 80 100 0 1 2 3 4 5 6 G iả i p h ó n g t h u ố c ( % ) t1/2 MÔ HÌNH HIGUCHI
Hình 3.44. Phương trình động học theo mô hình Higuchi phản ánh sự phụ thuộc hàm lượng thuốc quinin được giải phóng từ tổ hợp PCQ20 ngâm trong dung
dịch pH=7,4 theo thời gian t1/2
111 y = -0.037x + 1.409 R² = 0.843 0 0.2 0.4 0.6 0.8 1 1.2 1.4 1.6 1.8 2 0 5 10 15 20 25 30 35 Mo 1 /3 – M 1 /3
Thời gian (giờ) MÔ HÌNH HIXSON-CROWELL
Hình 3.45. Phương trình động học theo mô hình Hixson-Crowell phản ánh sự phụ thuộc hàm lượng thuốc quinin được giải phóng từ hạt tổ hợp PCQ20 ngâm
trong dung dịch pH=7,4 theo thời gian.
y = 0,337x - 1,402 R² = 0,986 -1.7 -1.4 -1.1 -0.8 -0.5 -0.2 0.1 0 1 2 3 4 ln ( M t/ M ) ln (t) MÔ HÌNH KORSMEYER-PEPPAS
Hình 3.46. Phương trình động học theo mô hình Korsmeyer – Peppas phản ánh sự phụ thuộc hàm lượng thuốc quinin được giải phóng từ tổ hợp PCQ20 ngâm
112 Các phƣơng trình hồi quy phản ánh sự phụ thuộc hàm lƣợng thuốc quinin đƣợc giải phóng từ hạt tổ hợp PCQ20 trong dung dịch pH = 7,4 theo thời gian và hệ số hồi quy của chúng đƣợc trình bày trong các bảng 3.25.
Bảng 3.25. Phương trình hồi quy và hệ số hồi quy phản ánh giải phóng quinin từ hạt tổ hợp PCQ20 trong môi trường pH=7,4
Phƣơng trình hồi quy Hệ số hồi quy (R2 )
Động học bậc 0 y = 1.514x + 33,71 0,910
Động học bậc 1 y = 0,013x + 1,53 0,801
Mô hình Higuchi y = 10,91x + 17,39 0,971
Mô hình Hixon - Crowell y = -0,037x + 1,409 0,843 Mô hình Korsmeyer-Pepas y = 0,337x - 1,402 0,986
Phân tích động học giải phóng quinin từ hạt tổ hợp PCQ20 trong dung dịch pH = 7,4 theo thời gian có thể thấy phƣơng trình hồi quy tuyến tính theo mô hình Korsmeyer-Pepas có hệ số tƣơng quan R2 lớn nhất (0,986). Đồ thị mô tả số liệu giải phóng thuốc theo thời gian thử nghiệm phù hợp với phƣơng trình hàm số mũ Korsmeyer-Peppas: = K. tn.
Trong đó: Mt/ là hàm giải phóng thuốc theo thời gian, K là hằng số đặc trƣng cho hệ thuốc - polyme và n là tham số thực nghiệm đặc trƣng cho cơ chế giải phóng thuốc.
Các tham số của phƣơng trình hồi quy nhƣ hệ số hồi quy (R2) và hằng số (k) theo các mô hình động học bậc 0 (ZO), bậc một (FO), Higuchi (HG), Hixson - Crowell (HCW) và Korsmeyer – Peppas (KMP) phản ánh quá trình giải phóng thuốc quinin từ vật các hạt tổ hợp PLA/CS với các hàm lƣợng quinin khác nhau trong dung dịch pH=7,4 đƣợc trình bày trong bảng 3.26.
113 (adsbygoogle = window.adsbygoogle || []).push({});
Bảng 3.26. Các tham số của của phương trình hồi quy phản ánh giải phóng quinin từ các hạt tổ hợp PCQ10-PCQ50 trong dung dịch pH=7,4 theo các mô hình khác nhau
Tham số Mẫu ZO FO HG HCW KMP R2 k R2 k R2 k R2 k R2 k PCQ10 0,892 2,229 0,922 0,062 0,987 14,004 0,945 -0,045 0,974 0,369 PCQ20 0,910 1,522 0,801 0,013 0,971 10,916 0,843 -0,036 0,986 0,337 PCQ30 0,675 1,287 0,73 0,011 0,921 8,344 0,773 -0,031 0,950 0,301 PCQ50 0,664 1,028 0,806 0,009 0,946 5,914 0,832 -0,024 0,973 0,237 Trong đó: k là hằng số, R2 là hệ số hồi quy
ZO: mô hình động học bậc 0; FO: mô hình động học bâc 1; HG: mô hình Higuchi; HCW: mô hình Hixson Croswell; KMP: mô hình Korsmeyer- Peppas.
Tƣơng tự, xây dựng các phƣơng trình động học phản ánh sự phụ thuộc hàm lƣợng thuốc quinin đƣợc giải phóng từ các tổ hợp PCQ trong dung dịch pH=2. Các tham số R2
và k theo các mô hình động học bậc 0 (ZO), bậc một (FO), Higuchi (HG), Hixson - Crowell (HCW) và Korsmeyer – Peppas (KMP) phản ánh quá trình giải phóng thuốc quinin từ vật các hạt tổ hợp PLA/CS với các hàm lƣợng quinin khác nhau trong dung dịch pH=2 đƣợc trình bày trong bảng 3.27.
114
Bảng 3.27. Các tham số của của phương trình hồi quy phản ánh giải phóng quinin từ các hạt tổ hợp PCQ10-PCQ50 trong dung dịch pH=2 theo các mô hình khác nhau
Tham số Mẫu ZO FO HG HCW KMP R2 k R2 K R2 k R2 k R2 k PCQ10 0,475 0,575 0,821 0,006 0,986 2,925 0,755 -0,014 0,962 0,159 PCQ20 0,531 0,573 0,909 0,005 0,961 2,777 0,866 -0,015 0,984 0,163 PCQ30 0,657 0,582 0,923 0,006 0,953 3,248 0,888 -0,019 0,962 0,211 PCQ50 0,634 0,527 0,911 0,005 0,947 2,911 0,877 -0,018 0,940 0,201
Từ kết quả ở bảng 3.26 và 3.27, có thể thấy trong cả 2 môi trƣờng pH=7,4 và pH=2, các tổ hợp PCQ20, PCQ30, PCQ50 đều có phƣơng trình hồi quy phản ánh giải phóng quinin (hàm lƣợng ban đầu quinin đƣa vào 10-50 %) với hệ số hồi quy (R2) lớn nhất và R2
1, tuân theo mô hình Korsmeyer – Peppas, chỉ riêng với mẫu PCQ10 trong môi trƣờng pH=7,4 có phƣơng trình động học tuân theo mô hình Higuchi.
Quá trình kiểm soát giải phóng quinin từ hạt tổ hợp PCQ theo mô hình động học bậc 0 thể hiện không rõ ràng vì có hệ số tƣơng quan tƣơng đối thấp, đặc biệt trong pH=2 chỉ đạt từ 0,475- 0,657. Điều này có thể giải thích bởi quá trình giải phóng quinin từ hạt tổ hợp PCQ chia thành 2 giai đoạn, trong 8 giờ đầu giải phóng nhanh, sau 8 giờ giải phóng có kiểm soát, hàm lƣợng thuốc giải phóng chậm dần, ổn định hơn. Đây là một trong các mục tiêu cần đạt đƣợc là kiểm soát quá trình giải phóng thuốc quinin từ tổ hợp PCQ mang thuốc.
115
Tóm tắt kết quả mục 3.3
- Phổ FTIR của các hạt tổ hợp PCQ với các hàm lƣợng quinin khác nhau cho thấy sự dịch chuyển các pic đặc trƣng của các nhóm nguyên tử trong PLA, CS và quinin so với pic tƣơng ứng trên phổ FTIR của quinin do PLA, CS và quinin đã tƣơng tác với nhau.
- Kết quả phân bố kích thƣớc hạt tổ hợp PCQ cho thấy, tổ hợp PCQ20 (20%kl quinin so với PLA) có kích thƣớc hạt đồng đều, đơn phân tán, nhỏ gọn, kích thƣớc hạt trung bình 60,06 ± 4,96 nm.
- Hiệu suất mang thuốc quinin của các hạt tổ hợp PCQ từ 38,9 – 82,2%, hạt tổ hợp PCQ10 (10% quinin so với PLA) có hiệu suất mang thuốc cao nhất. Hiệu suất mang thuốc giảm dần khi tăng hàm lƣợng quinin đƣa vào hạt tổ hợp PLA/CS.
- Phần trăm giải phóng thuốc quinin từ các hạt tổ hợp PLA/CS/quinin trong dung dịch pH=7,4 lớn hơn phần trăm giải phóng thuốc quinin từ các hạt tổ hợp PLA/CS/quinin trong dung dịch pH=2.
- Mô hình Korsmeyer – Peppas và cơ chế giải phóng thuốc tuân theo định luật Fick là thích hợp nhất để phản ánh quá trình giải phóng quinin từ các hạt tổ hợp PLA/CS mang thuốc quinin.
- Hạt tổ hợp PCQ với hàm lƣợng quinin 20%kl. có thể định hƣớng ứng dụng cho hệ mang thuốc quinin có tác dụng trong điều trị chống sốt rét.
116
KẾT LUẬN
1.Màng tổ hợp PLA/CS (80/20) với các chất tƣơng hợp PEG, PEO, PCL đã đƣợc chế tạo thành công bằng phƣơng pháp dung dịch. Điều kiện thích hợp để chế tạo hạt tổ hợp PLA/CS bằng phƣơng pháp vi nhũ là tỷ lệ PLA/CS: 2/1 và lƣợng nƣớc cất thêm vào hệ là 200 ml.
2.Các kết quả phân tích FTIR, DSC, FESEM cho thấy sự có mặt của PEG, PEO, PCL đóng vai trò của chất tƣơng hợp, cải thiện khả năng phân tán, tƣơng tác của CS với PLA và tăng độ kết tinh của màng tổ hợp PLA/CS. Trong đó, vai trò tƣơng hợp của PCL (hàm lƣợng 6-8% so với PLA) thể hiện nổi trội nhất.
3.Mất khối lƣợng màng tổ hợp PLA/CS/PCL trong các môi trƣờng NaOH 0,1N, HCl 0,1N, đệm photphat (pH=7,4), dung dịch SBF và môi trƣờng có tác nhân vi sinh vật nhỏ hơn so với màng tổ hợp PLA/CS không có PCL. Trong môi trƣờng kiềm, màng tổ hợp PLA/CS/PCL mất khối lƣợng nhiều hơn so với các môi trƣờng khác. Sau khi bị phân hủy trong các môi trƣờng thử nghiệm, màng tổ hợp PLA/CS/PCL xuất hiện các lỗ rỗng với kích thƣớc khác nhau.
4.Đã chế tạo thành công hạt tổ hợp PLA/CS mang thuốc quinin (PCQ) với hàm lƣợng từ 10-50% . Hiệu suất mang thuốc quinin của các hạt tổ hợp PCQ từ 38,9 đến 82,2 %.
5.Quá trình giải phóng thuốc quinin từ tổ hợp PCQ gồm 2 giai đoạn: giai đoạn giải phóng nhanh, giai đoạn giải phóng ổn định có kiểm soát và tuân theo mô hình động học Korsmeyer-Peppas. Cơ chế giải phóng quinin từ các hạt tổ hợp PCQ trong các dung dịch pH tuân theo cơ chế khuếch tán của định luật Fick I.
117
NHỮNG ĐÓNG GÓP MỚI CỦA LUẬN ÁN
1.Đã chế tạo thành công màng tổ hợp PLA/CS với các chất tƣơng hợp khác nhau (hàm lƣợng chất tƣơng hợp PEG, PEO, PCL từ 6-8% so với PLA) bằng phƣơng pháp dung dịch. Mất khối lƣợng của màng tổ hợp PLA/CS sử dụng chất tƣơng hợp trong các môi trƣờng thử nghiệm nhỏ hơn so với màng tổ hợp không sử dụng chất tƣơng hợp.
2.Đã chế tạo thành công hạt tổ hợp PLA/CS không và có mang thuốc quinin bằng phƣơng pháp vi nhũ. Tỷ lệ PLA/CS= 2/1 và thể tích nƣớc cất thêm vào hệ 200ml thích hợp cho quá trình chế tạo các hạt tổ hợp PLA/CS. Hiệu suất mang thuốc quinin của các hạt tổ hợp PCQ từ 38,9 – 82,2 %. (adsbygoogle = window.adsbygoogle || []).push({});
3.Đã tìm đƣợc mô hình động học Korsmeyer-Peppas thích hợp để phản ánh quá trình giải phóng thuốc quinin từ tổ hợp PLA/CS và khẳng định cơ chế khuếch tán theo định luật Fick I là thích hợp nhất cho giải phóng quinin từ các hạt tổ hợp PCQ trong các dung dịch pH khảo sát.
118
DANH MỤC CÁC CÔNG TRÌNH CÔNG BỐ
1.Nguyen Thi Thu Trang, Nguyen Thuy Chinh, Dinh Thi Mai Thanh, To Thi Xuan Hang, Nguyen Vu Giang, Pham Minh Quan, Le Duc Giang, Nguyen Viet Thai, Geoffrey Lawrence, and Thai Hoang, Investigating the Properties and Hydrolysis Ability of Poly-Lactic Acid/Chitosan Nanocomposites Using Polycaprolactone, Journal of Nanoscience and Nanotechnology, 15 (12), 9585-9590, (2015)(SCI). 2.Nguyen Thuy Chinh, Nguyen Thi Thu Trang, Dinh Thi Mai Thanh, To Thi Xuan Hang, Nguyen Vu Giang, Pham Minh Quan, Nguyen Tien Dung, Thai Hoang, Thermal property, morphology and hydrolysis ability of poly(lactic acid)/chitosan nanocomposites using polyethylene oxide, Journal of Applied Polymer Science, 132 (12)(2015), DOI: 10.1002/app.41690) (SCI).
3.Thai Hoang, Nguyen Thi Thu Trang, Nguyen Thuy Chinh, Effect of polyethylene glycol on morphology, properties and hydrolysis of poly(lactic acid)/chitosan composites, Vietnam Journal of Chemistry, 50(5), 570-574, (2012). 4.Nguyễn Thúy Chinh, Nguyễn Thị Thu Trang, Thái Hoàng, Nghiên cứu một số đặc trƣng, hình thái cấu trúc và khả năng phân hủy trong môi trƣờng kiềm của vật liệu tổ hợp PLA/chitosan có sử dụng polyetylen oxit, Tạp chí Khoa học và Công nghệ, 52 (3C) 631-640 (2014).
5.Nguyễn Thị Thu Trang, Nguyễn Thúy Chinh, Thái Hoàng, Nghiên cứu sự phân hủy của vật liệu tổ hợp polylactic acid/chitosan có và không có polycaprolacton, Tạp chí Hóa học, 53(6), 684-690 (2015).
6.Nguyễn Thị Thu Trang, Nguyễn Thúy Chinh, Trần Thị Mai, Thái Hoàng, Nghiên cứu đặc trƣng, tính chất và hình thái cấu trúc của hạt tổ hợp polylactic axit/chitosan chế tạo bằng phƣơng pháp vi nhũ, Tạp chí Hóa học (đã đƣợc chấp nhận đăng).
119
TÀI LIỆU THAM KHẢO
Tiếng Việt
1. Bằng Độc quyền Giải pháp hữu ích “Sử dụng chitosan phụ gia thực phẩm thay thế hàn the”, Cục Sở hữu Công nghiệp Việt Nam, số 493/A10854/QĐ-ĐK năm 2005.
2. Đỗ Văn Công (2010), Nghiên cứu hình thái cấu trúc và các tính chất của polymer blend phân hủy sinh học trên cơ sở poly axit lactic và copolymer etylen-vinyl axetat có và không có CaCO3 biến tính, Luận án Tiến sĩ Hóa học.
3. Phạm Lê Dũng, Nguyễn Thị Đông, Phạm Thị Mai, Lê Thanh Sơn, Nguyễn Kim Thanh, Chu Đình Kính (1999), Dẫn xuất N-cacboxy Chitosan, chất tƣơng tự chitin, Phần I: N-Cacboxynetyl Chitosan (N- CMC), Tạp chí Hóa học, 38 (1), tr.15-18.
4. Phạm Lê Dũng, Phạm Thị Mai, Phạm Thị Bình, Nguyễn Thị Đông, Lê Thanh Sơn, Chu Đình Kính (1998), N-cacboxy-4-metyl chitosan, tổng hợp, khảo sát và ứng dụng, Tạp chí Hóa học, 36 (2), tr.35-38.
5. Phạm Lê Dũng, Nguyễn Thị Đông, Phạm Thị Mai, Lê Thanh Sơn, Nguyễn Kim Thanh, Chu Đình Kính, Belguise A (2000), Dẫn xuất N-cacboxy Chitosan, chất tƣơng tự chitin, Phần II: 5-metyl pyrolidion Chitosan (N-PC), Tạp chí Hóa học, 3, tr.15-18.
6. Lê Thị Thu Hà (2014), Nghiên cứu công nghệ chế tạo vật liệu trên cơ sở po(lactic-co- glycolit) (PLGA) làm chỉ khâu tự tiêu ứng dụng trong ngành y tế, Báo cáo tổng kết kết quả thực hiện đề tài trong chƣơng trình nghiên cứu khoa học và phát triển công nghệ vật liệu mới, giai đoạn 2011 – 2015 (mã số: KC-02/11-15), Bộ Khoa học và Công nghệ, chƣơng trình KC.02.
7. Nguyễn Võ Hinh (2010). Quinin, một loại thuốc sốt rét cổ điển nhƣng rất lợi hại, Viện sốt rét KST Qui Nhơn (08/7/2010).
8.Thái Hoàng (2011), Vật liệu Polyme blend, Nhà xuất bản Khoa học Tự nhiên và Công nghệ
9.Thái Hoàng, Báo cáo tổng kết đề tài KH-CN cấp Viện Khoa học và Công nghệ Việt Nam (2004), Nghiên cứu chế tạo vật liệu polyme blend trên cơ sở polyolefin với polyamit
120
và cao su có sử dụng chất tƣơng hợp polyme mới thích hợp ứng dụng cho ngành GTVT đƣờng sắt, ngành hàng không và ngành dầu khí, Hà Nội, tháng 4, 40.
10. Thái Hoàng, Nguyễn Phi Trung, Vũ Minh Đức (1997), Chế tạo và nghiên cứu tính chất của vật liệu blend trên cơ sở polyvinyl clorua và butadiene-acrylonitrile copolyme, Tạp chí Hoá học, V.35, No
3, 42-46.
11. Nguy cơ bùng phát dịch bệnh sốt rét (2014), www.baokhanhhoa.com.vn/ (28/8/2014).
12.Trần Đại Lâm, Nguyễn Thị Thúy Nga, Vũ Đình Hoàng, Trần Việt Hùng (2006), Nghiên cứu sự phân hủy sinh học và quá trình giải phóng thuốc invitro từ chất mang nano chitosan gắn hoạt chất artesunat, Tạp chí phân tích Lý Hoá Sinh, 11(1), 57-60.
13.Trần Thị Ý Nhi (2011), Nghiên cứu một số phản ứng biến tính hóa học chitin/chitosan và khả năng hấp thụ ion kim loại nặng, thuốc nhuộm của sản phẩm chitin/chitosan đã biến tính, Luận án Tiến sĩ Hóa học, Hà Nội.
14. Nguyễn Quang, Báo cáo tổng kết dự án SX-TN cấp Nhà nƣớc (2002), Hoàn thiện