Trƣớc năm 1940, phẫu thuật vẫn chƣa phát triển. Từ năm 1940-1970, đƣợc xem là giai đoạn “cách mạng về công nghệ”với những phẫu thuật viên tiên phong trên lĩnh vực gan của ngƣời lớn, nhƣng vẫn chƣa cải thiện tiên lƣợng sống trong BNBG. Năm 1970, phát hiện BNBG nhạy với hóa trị và năm 1985, Douglass là ngƣời đầu tiên dùng đa hóa trị sau phẫu thuật BNBG. Ngày nay, phối hợp phẫu trị và đa hóa trị trong điều trị BNBG đƣợc các tác giả ở những nhóm nghiên cứu khác nhau nhƣ COG, SIOPEL, GPOH… thống nhất với nhiều công trình khoa học thực hiện khác nhau.
1.4.1. Phẫu thuật
Nhóm COG, GPOH dựa trên bảng phân loại truyền thống theo Evans [38], [83].
Bảng 1.4: Phân loại BNBG theo Evans
“Nguồn: Pizzo P.A, 2011” [83]. Giai đoạn I:
Cắt bƣớu hoàn toàn không sót bƣớu về mặt vi thể. Giai đoạn II:
Cắt bƣớu nhƣng còn sót bƣớu về mặt vi thể ở bờ phẫu thuật. Giai đoạn III:
Cắt bƣớu nhƣng còn sót bƣớu về mặt đại thể hay làm rơi vãi bƣớu, hay chỉ sinh thiết bƣớu.
Giai đoạn IV:
Theo Andres, Ehrlich đã đề cập vai trò chủ yếu của phẫu thuật trong
quá trình điều trị, đặc biệt vào giai đoạn I[16], [35] và không hóa trị với tỉ lệ
sống 100%. Magololowkin cũng nhấn mạnh vai trò chính của phẫu thuật trong suốt quá trình điều trị và lƣu ý hóa trị không cần thiết do độc tính của thuốc nếu ở giai đoạn sớm và kết quả mô học là dạng biểu mô thai đơn thuần [61]. Finegold cũng nêu trong thực hành, hóa trị trƣớc mổ khi nghi BNBG mà không cố gắng thực hiện phẫu thuật trƣớc là thực hành kém [72].
Nhƣng các tác giả trong nhóm đều đồng ý hóa trị sau mổ BNBG giai đoạn II, III vì BNBG rất nhạy với thuốc và với phác đồ phối hợp thuốc khác nhau tùy theo khả năng cắt bƣớu [27], [28].
Phần lớn bệnh nhi của chúng tôi vào viện trễ nên hóa trị sau mổ là cần thiết. Theo Fuchs và nhóm GPOH, từ năm 1989-1991, 30% bệnh nhi đƣợc cắt bƣớu hoàn toàn khi hồi cứu lại có sót bƣớu về mặt đại thể hay vi thể.Tác giả cũng đề cập đến hiệu quả của hóa trị sau phẫu thuật [40].
1.4.2. Mối liên hệ giữa phẫu thuật và bảng xếp giai đoạn BNBG
Ngày nay, việc xếp giai đoạn của BNBG dựa theo phân loại truyền thống của Evans (tác giả Mỹ, Đức) hoặc theo PRETEXT (tác giả Châu Âu). Sự khác biệt cơ bản của hai trƣờng phái này là quan điểm phẫu thuật trƣớc hay hóa trị trƣớc và nhƣ vậy nếu phẫu trị trƣớc thì cắt bƣớu nhƣ thế nào và nếu hóa trị trƣớc thì mô gan “lành” còn lại mấy phần. Tuy nhiên, cả hai nhóm này vẫn nhấn mạnh vai trò quan trọng của phẫu thuật trong suốt quá trình điều trị.
Pizzo A.P (2011) đã mô tả 3 mặt cắt liên quan với tĩnh mạch gan phải, tĩnh mạch gan giữa và tĩnh mạch gan trái, chia gan thành 4 phần theo PRETEXT, vấn đề này tác giả không đề cập đến trong “Principle and Practice of Pediatric Oncology” lần xuất bản thứ tƣ và thứ năm.
39
Hình 1.25. Minh họa hạ phân thùy IV,VIII với 3 tĩnh mạch gan
“Nguồn: Skandalakis L.J, 2004”[97].
Khi thực hiện phẫu thuật cắt gan, từ năm 2002, nhóm phẫu thuật đã dựa vào 3 tĩnh mạch gan cũng là 3 mặt cắt. Vấn đề khó khăn trong phẫu thuật là không thể cắt cả tĩnh mạch gan phải và tĩnh mạch gan giữa do bƣớu nằm ở hạ phân thùy IV, VII, VIII, với bờ phẫu thuật an toàn.
Khi thực hiện phẫu thuật cắt gan trong BNBG trẻ em, nhóm phẫu thuật nhận định kỹ thuật của Tôn Thất Tùng áp dụng đƣợc vì tác giả đã phẫu tích và ghi lại tỉ mỉ khi mô tả tĩnh mạch gan phải, tĩnh mạch gan giữa và tĩnh mạch gan trái cũng là ba mặt cắt trong xếp giai đoạn của BNBG.
1.4.3. Hóa trị BNBG sau phẫu thuật
Phẫu thuật giữ vai trò chính trong điều trị bƣớu ác đặc ở trẻ em. Phẫu thuật giúp tiêu diệt tế bào ung thƣ tại chỗ và tại vùng, nhƣng không giúp tiêu diệt những tế bào ung thƣ di căn xa. Hóa trị trong ung thƣ là phƣơng pháp điều trị nhằm tiêu diệt những tế bào ung thƣ di căn và làm giảm tổng số tế bào ung thƣ tại chỗ và tại vùng. Năm 1980, phác đồ PLADO gồm cisPLAtin và DOxorubicin điều trị BNBG đã cải thiện tiên lƣợng sống của BNBG. Cisplatin đƣợc sử dụng chính trong phác đồ hóa trị BNBG của nhiều nhóm nghiên cứu khác nhau [17], [48], [54].
Nhóm nghiên cứu BNBG Châu Âu SIOPEL từ năm 1990-1994 đã dùng phác đồ PLADO điều trị 154 bệnh nhi BNBG với tỉ lệ sống 5 năm là 75% (SIOPEL I) [26] và nêu yếu tố tiên lƣợng xấu: có di căn, PRETEXT IV (không cắt đƣợc bƣớu) [87] và nồng độ AFP thấp [31], [64], [84]. SIOPEL II, III dùng phác đồ PLADO và Carboplatin trên nhóm BNBG có nguy cơ cao [29], [77], [81]. Năm 2013, Zsiros đã thực hiện nghiên cứu với phác đồ có Cisplatinum đã cải thiện kết quả sống còn [122].
Bảng 1.5. Phác đồ điều trị BNBG chuẩn
“Nguồn: Klaus Herdrich, 2010”[58].
Cisplatin 80mg/m2 TTM 24h N1
Doxorubicin 30mg/m2 TTM 24h N1, 2
Hóa trị thực hiện 4 chu kỳ và thời gian nghỉ giữa 2 chu kỳ liên tiếp là 14 ngày.
Bảng 1.6. Phác đồ điều trị BNBG nhóm nguy cơ cao
“Nguồn: Klaus Herdrich, 2010”[58].
Carboplatin 500mg/m2 TTM 1h N1
Doxorubicin 30mg/m2 TTM 24h N1, 2
Xen giữa mỗi 2 tuần là:
Cisplatin 80mg/m2 TTM 24h N1
Phác dồ điều trị BNBG có thể thay đổi tùy nhóm nghiên cứu khác nhau nhƣ: INT-0098 với C5V (Cisplatin, 5- Fluorouracil, Vincristin); GPOH với IFOS/CDDP/DOXO [48], Irinotecan [54].
41
Bảng 1.7. Phác đồ điều trị BNBG tái phát theo GPOH
“Nguồn: Klaus Herdrich, 2010”[58].
Etoposide 100mg/m2 TTM N1-4
Carboplatin 200mg/m2 TTM N1-4
Thực hiện phác đồ này khi diễn tiến xấu (AFP tăng cao) trong quá trình điều trị hoặc ung thƣ tái phát.
1.4.4. Phẫu thuật lần hai sau hóa trị
Finegold (2002) đã đề cập đến kết quả giải phẫu bệnh có đƣợc sau phẫu thuật cắt bƣớu hay sinh thiết là cơ sở cho hóa trị [41]. Phẫu thuật sau hóa trị nhằm cắt bỏ khối bƣớu còn sót lại hoặc tái phát, hạch vùng do di căn hay thùy phổi bị di căn [39]. Phẫu thuật lần hai sau hóa trị có tỉ lệ thấp dƣới 12% và có hiệu quả cải thiện thời gian sống còn [95]. Phẫu thuật cắt thùy phổi do di căn chỉ đƣợc thực hiện khi [68], [83]:
- Bƣớu nguyên phát đã đƣợc cắt bỏ. - Ổ di căn xuất hiện sau 6 tháng điều trị.
- Ổ di căn có đáp ứng điều trị với AFP< 25ng/ml.
- Ổ di căn không đáp ứng điều trị với AFP không giảm [68].
Phẫu thuật cắt theo bờ phẫu thuật lần đầu đƣợc thực hiện khi AFP không giảm về bình thƣờng và theo kết quả chẩn đoán hình ảnh. Sau hóa trị, khối bƣớu sẽ thu nhỏ kích thƣớc, vỏ bao giả dày lên và giảm tƣới máu. Nhờ hóa trị, phẫu thuật an toàn hơn vì giảm nguy cơ chảy máu, vỡ bƣớu và gieo rắc tế bào. Theo Dicken (2004), bờ phẫu thuật cách bƣớu 1cm cũng không khác về tiên lƣợng khi cách dƣới 1cm nhƣng vẫn không đƣợc sót bƣớu về vi thể [31] và phải có kết hợp hóa trị. Phẫu thuật vẫn giữ vai trò quan trọng sau hóa trị trong nhóm giai đoạn III, IV với vai trò tại chỗ, tại vùng trong nguyên tắc điều trị bƣớu ác đặc trẻ em [2], [5], [81], [37].
1.4.5. Các phƣơng pháp điều trị khác
Phẫu thuật giữ vai trò chính trong quá trình điều trị BNBG. Tuy nhiên, phẫu thuật cắt bƣớu trong một số trƣờng hợp không thể thực hiện đƣợc dù đã kết hợp hóa trị. Từ đó, các nhóm nghiên cứu đã đƣa ra các phƣơng pháp điều trị khác nhƣ phẫu thuật ghép gan hoặc phƣơng pháp nghẽn mạch kết hợp tiêm thuốc hóa trị.
1.4.5.1. Phẫu thuật ghép gan
Ngày nay, phẫu thuật ghép gan sau khi cắt gan mang bƣớu với thể tích lớn là một phƣơng pháp điều trị tốt trong BNBG. Thời gian sống khỏi bệnh của BNBG sau phẫu thuật và hóa trị trên 80%. Starzl và cộng sự đã thực hiện lần đầu tiên ca ghép gan ngày 01/3/1963. Ca phẫu thuật thất bại. Sau đó Starzl đã thực hiện 4 ca, sống đƣợc 7 tháng [19].
Năm 1967, Starzl có 1 ca sống 13 tháng và Calne Williams (1968) thành công với 5 ca [19], [91].
Khi thực hiện lấy gan ghép và ghép gan cần phải có một đội ngũ chuyên biệt nhiều kinh nghiệm. Việc chăm sóc tích cực sau mổ và theo dõi phải có êkíp chuyên biệt [19]. Đến giữa thập niên 70, việc ghép gan chủ yếu đƣợc thực hiện ở hai trung tâm là Denver (Starzl - Mỹ) và ở Cambridge (Anh - Calne). Năm 1980, phẫu thuật ghép gan đƣợc thực hiện trên toàn thế giới.
Các tác giả của nhiều nhóm nghiên cứu BNBG đều đồng ý với chỉ định ghép gan sau khi cắt gan. Phẫu thuật ghép gan đƣợc thực hiện sau 4 chu kỳ hóa trị [60], [77].
. Tổn thƣơng đa ổ, đƣợc xếp giai đoạn IV PRETEXT và không có chống chỉ định ghép gan. Ghép gan đƣợc thực hiện khi bờ phẫu thuật không tìm thấy tế bào ung thƣ và sau khi hóa trị [77], [102].
43
. Tổn thƣơng chiếm hết 4 phần của gan theo PRETEXT và không giảm kích thƣớc sau khi hóa trị [83].
. Tổn thƣơng nằm ở vị trí khoảng cửa và chiếm trọn 3 tĩnh mạch gan. Hiện tại, các nhóm nghiên cứu BNBG, bƣớu máu gan lan tỏa, UTTBG dều có một địa chỉ điện tử đăng ký ghép gan (PLUTO) http://pluto.cineca.org [83].
1.4.5.2. Phƣơng pháp gây nghẽn mạch kết hợp tiêm thuốc hóa trị
Phƣơng pháp này đƣợc áp dụng cho UTTBG và sau này đƣợc một số tác giả áp dụng cho BNBG [42], [119].
- Gan nhận và chứa một số lƣợng lớn máu qua gan và đƣợc nuôi dƣỡng bởi 2 hệ thống: động mạch gan và tĩnh mạch cửa.
Tĩnh mạch cửa dẫn máu vào gan và nuôi dƣỡng gan chiếm 75 – 80%, phần còn lại do động mạch gan cung cấp.
- Lƣợng máu ít hơn từ nhánh trái tĩnh mạch cửa đổ về hạ phân thùy I và về tĩnh mạch chủ dƣới.
- Khi thắt hoặc làm tắc nghẽn động mạch gan hay nhánh của tĩnh mạch cửa sẽ không gây hoại tử gan toàn bộ.
Tắc nghẽn mạch máu của các phân thùy đƣợc ƣu tiên chọn nhằm làm giảm tổn thƣơng tế bào lành.
Về nguyên tắc, cố gắng đƣa ống thông vào các mạch máu của phân thùy hay hạ phân thùy nuôi bƣớu. Phát hiện thêm nhánh tuần hoàn bàng hệ ngoài gan nuôi bƣớu.
- Tiến hành gây tê tại chỗ, chọc dò động mạch đùi chung. Theo phƣơng pháp Seldinger, luồn ống thông vào động mạch và đi lên vào động mạch thân
tạng rồi đặt ống thông tại động mạch gan riêng, nhánh phải hay trái. Dùng ống thông nhỏ hơn để đƣa vào các mạch máu nhỏ hơn chọn lọc.
Dùng Lipiodol làm tắc nghẽn động mạch gan trên những khối bƣớu có nhiều mạch máu tân sinh, đồng thời sẽ chuyên chở thuốc hóa trị đến các tiểu thùy gan và lan tỏa ra các tĩnh mạch xoang. Khi dùng Gelfoam sẽ làm chậm dòng chảy mạch máu, hay tắc nghẽn sẽ làm tăng thêm hiệu quả của phƣơng pháp này.