1.3.1. Lịch sử
Năm 1898, tác giả Misisk [71] mô tả trƣờng hợp bƣớu quái của gan trên một bé 6 tuần tuổi và tử vong do tổn thƣơng ở phổi. Năm 1962, Willis dùng tên gọi BNBG cho nhóm bƣớu của gan với nguồn gốc phôi và có sự hiện diện tế bào biểu mô gan. Năm 1967, Ishak và Glunz đã đƣa ra những tiêu chuẩn phân biệt giữa UTTBG và BNBG [50], [51].
1.3.2. Bệnh lý kết hợp
Dị tật bẩm sinh chiếm 5 – 6% trong tổng số bệnh nhi bƣớu nguyên bào gan. Dị tật bẩm sinh gồm thận móng ngựa, chẻ vòm, thoát vị rốn.
Bƣớu nguyên bào gan kết hợp với các hội chứng nhƣ Beckwith – Wiedemann, Li – Fraumeni, bệnh đa polýp gia đình, ba nhiễm sắc thể 18 [51]. Ba nhiễm sắc thể của 2, 8, 10 có liên quan đến tái phát của BNBG [103].
+ Hội chứng Beckwith – Wiedemann (rộng khóe miệng, lƣỡi to, tạng lớn, khiếm khuyết thành bụng). Hội chứng này thƣờng kết hợp với bệnh lý bƣớu có nguồn gốc phôi nhƣ bƣớu Wilms, bƣớu nguyên bào gan [61], [99]. Gien bị đột biến trong hội chứng này là p57KIP2, ở vị trí nhiễm sắc thể 11p15.5 [51]. Dạng lâm sàng của hội chứng Beckwith – Wiedemann phì đại chi có kết hợp với BNBG. Tiên lƣợng bệnh nhi chỉ tùy thuộc vào BNBG [105].
+ Kingston lần đầu tiên mô tả sự kết hợp giữa bệnh đa polýp gia đình và bƣớu nguyên bào gan (1982) với nguy cơ cao gấp 800 lần.Tác giả ghi nhận bƣớu nguyên bào gan xảy ra ở cùng lúc anh em ruột với hội chứng này. Gien bị đột biến là gien APC (Adenomatous Polyposis Coli) ở vị trí nhiễm sắc thể 5q21.22 [47], [51], [82]. Giardiello và cộng sự phát hiện đột biến gien trong 8 bệnh nhân từ 7 gia đình có bệnh đa polýp.
+ Bƣớu nguyên bào gan kết hợp với hội chứng Li-Fraumeni với gien TP 53, vị trí 17p13, hay hiếm gặp hơn với hội chứng Prader Willi, Aicardi, Gardner [51], [82].
1.3.3. Chẩn đoán
1.3.3.1. Chẩn đoán bƣớu nguyên bào gan
Dựa vào khám lâm sàng, siêu âm, chụp cắt lớp điện toán, định lƣợng nồng độ AFP trong máu và các xét nghiệm khác.
Tại bệnh viện Nhi đồng, khi chẩn đoán BNBG, các yếu tố liên quan sau đƣợc lƣu ý:
Thời điểm phát hiện bệnh là yếu tố có ý nghĩa liên quan đến kích thƣớc bƣớu. Phát hiện sớm, bƣớu có kích thƣớc nhỏ dễ cắt bỏ hoàn toàn, tiên lƣợng sẽ tốt. Trẻ em có bệnh lý hay hội chứng di truyền có liên quan BNBG cần theo dõi định kỳ để phát hiện sớm BNBG. Trong 5 năm đầu cuộc sống, tỉ lệ phát hiện BNBG gần 90%,và 68% cho trẻ dƣới 2 tuổi. Bé trai gặp nhiều hơn bé gái. Trẻ sơ sinh nhẹ cân khoảng 1000g có nguy cơ cao bị BNBG [51]. Hoàn cảnh phát hiện có thể tình cờ khi khám sức khỏe định kỳ, hay vì lý do nhập viện khác nhƣ sốt, ho, bụng to, chán ăn, vàng da, da xanh [51].
Kết quả của chẩn đoán hình ảnh là một bƣớu đặc trong gan có hoại tử, xuất huyết trong bƣớu [51].
23
1.3.3.2. Alpha-fetoprotein (AFP)
AFP là 1 – globulin đƣợc sản xuất từ túi noãn hoàng, và sau đó là tế
bào gan và ống tiêu hóa. Thời gian bán hủy của AFP từ 5 – 7 ngày. Nồng độ AFP tăng trong thời kỳ thai và cao nhất từ tuần 12 – 14 của thai kỳ [14]. Nồng độ AFP sẽ giảm dần theo thời gian và dƣới 20ng/mL ở ngƣời trƣởng thành hay trẻ em 1 tuổi [74]. AFP là một trong các dấu hiệu sinh học trong đánh giá tiên lƣợng BNBG [85], [88] và theo dõi trong quá trình điều trị [109].
Wu J.T và Sudar K (1981) đã khảo sát nồng độ AFP trên 193 bệnh nhi với kết quả nhƣ sau [51], [54], [81]
Bảng 1.1. Trị số bình thƣờng của AFP theo tháng tuổi
“Nguồn: Pizzo P.A, 1997” [81].
Tuổi Số bệnh Trị số trung bình (ng/mL)
Sơ sinh thiếu tháng 11 134734 41444
Lúc sinh 55 48406 34718 2 tuần 16 33113 32503 2 tuần – 1 tháng 12 9452 12610 2 tháng 40 323 278 3 tháng 5 88 87 4 tháng 31 74 56 5 tháng 6 46,5 19 6 tháng 9 12,5 9,8 7 tháng 5 9,7 7,1 8 tháng 3 8,5 5,5
Vào thời điểm chẩn đoán bƣớu nguyên bào gan, nồng độ AFP trong huyết thanh tăng trên 90% trƣờng hợp và tăng song hành với diễn tiến bệnh. Nồng độ AFP sẽ trở về mức bình thƣờng sau khi cắt trọn hoàn toàn bƣớu và chỉ tăng trở lại khi bƣớu tái phát hay di căn [93]. Ở trẻ dƣới 6 tháng tuổi, nồng độ AFP có thể tăng theo sinh lý dù trẻ đã đƣợc cắt trọn hoàn toàn bƣớu [51], [107]. Theo von Schweinitz, và các nhóm nghiên cứu BNBG, nồng độ AFP tăng cao trong BNBG nhƣng không đặc hiệu cho riêng BNBG. Sari và Kashyap cũng nêu các trƣờng hợp tăng AFP có liên quan đến bƣớu tế bào mầm [95], UTTBG, bƣớu máu gan [92] hay xơ gan [74]. Nồng độ AFP có thể tăng ít trong viêm gan do tăng sinh tế bào gan [15]
Trong quá trình điều trị, AFP tăng cao và giảm trong quá trình điều trị đƣợc dùng để theo dõi diễn tiến và tiên lƣợng bệnh [59]. Theo von Schweinitz và cộng sự, nồng độ AFP có thể bình thƣờng hoặc thấp gặp trong bƣớu nguyên bào gan loại tế bào nhỏ không biệt hóa và không sản xuất AFP, có tiên lƣợng bệnh xấu [112]; Haas xếp vào nhóm không thuận lợi [45], cũng nhƣ tác giả De Ioris của SIOPEL [30]. Theo Van Tornout và cộng sự [111], AFP phản ánh đƣợc tiên lƣợng bệnh trên bệnh nhi không cắt đƣợc bƣớu hoặc có di căn. Theo AFIP, những bệnh nhi sau phẫu trị và hóa trị có nồng độ AFP ít nhất qua 2 lần khảo sát giảm chậm nói lên tiên lƣợng xấu, nếu giảm nhanh nói lên đáp ứng và tiên lƣợng tốt của bệnh [51], [109].
Trẻ có hội chứng Beckwith-Wiedemann hay bệnh đa polýp gia đình cần phải đƣợc phát hiện sớm BNBG qua nồng độ AFP trong 4 năm đầu cuộc sống.
1.3.3.3. Xét nghiệm huyết học
Thiếu máu đẳng sắc, đẳng bào thƣờng gặp, chiếm 70% các trƣờng hợp
25
chất gây nghẽn mạch qua vai trò chất trung gian Interleukin 6, chiếm tỉ lệ 1/5. (adsbygoogle = window.adsbygoogle || []).push({});
Số lƣợng tiểu cầu tăng cao hơn 500 x 109/L đƣợc ghi nhận 35% và trên
800.109/L với tỉ lệ 29% [83].
1.3.3.4. Chẩn đoán hình ảnh
* Siêu âm bụng
Siêu âm là kỹ thuật đƣợc dùng để phát hiện khối bƣớu dạng đặc kèm xuất huyết, hoại tử của gan và nghĩ đến bệnh lý ác tính [114]. Siêu âm cũng là phƣơng tiện để phát hiện sớm bƣớu đặc của gan và giúp theo dõi kết quả điều trị. Siêu âm Doppler phát hiện mạch máu tân sinh nuôi bƣớu [82].
* Chụp cộng hƣởng từ hay cắt lớp điện toán có cản quang
Trên phim chụp cắt lớp, có thể phát hiện khối bƣớu có bao nhiêu ổ, kích thƣớc, mối liên quan với mạch máu gan và đánh giá tiên lƣợng của phẫu thuật. Chụp cắt lớp phát hiện hạch vùng, đồng thời có thể phát hiện ổ di căn ở phổi, giúp xếp giai đoạn của bƣớu vào thời điểm chẩn đoán [56], [90].
1.3.4. Chẩn đoán xác định
Chẩn đoán bƣớu nguyên bào gan dựa vào khám lâm sàng, siêu âm, chụp cắt lớp điện toán, đo nồng độ AFP trong máu và các xét nghiệm huyết học cần thiết cho điều trị.
Chẩn đoán phân biệt chúng tôi chỉ đặt ra khi có bất kỳ dữ liệu nào không phù hợp, chú ý UTTBG [20], [50].
Bảng 1.2. Phân loại giai đoạn BNBG theo SIOPEL
“Nguồn: Ishak KG, 2001”[51].
Theo Meyers, PRETEXT là một yếu tố tiên lƣợng [69], [70]. Trong thực tế điều trị, cần ghi nhận thêm các tiêu chuẩn đánh giá sau đây nếu có [90]. Những tiêu chuẩn này theo Maibach [67] là: N: hạch vùng. N1: hạch limphô ổ bụng do di căn; N2: hạch limphô do di căn xa. Tiêu chuẩn tốt nhất khi sinh thiết là những hạch limphô có đƣờng kính trên 15mm.
M: di căn xa. M1: có di căn xa; M1s: di căn xƣơng; M1c: di căn hệ thần kinh trung ƣơng; M1m: di căn tủy; M1p: di căn phổi; M1x: di căn các nơi khác.
H1: dịch máu ổ bụng do bƣớu vỡ.
E: di căn phúc mạc. E1a di căn phúc mạc có kèm dịch báng.
V: tĩnh mạch gan. V1: tổn thƣơng 1 hoặc 2 nhánh tĩnh mạch gan; V2: tổn thƣơng những nhánh lớn đổ về tĩnh mạch gan; V3: tổn thƣơng cả 3 tĩnh mạch gan hay tĩnh mạch chủ dƣới.
P: tĩnh mạch cửa. P1: tổn thƣơng 1 nhánh cửa; P2: tổn thƣơng tĩnh mạch cửa.
Mô “lành” còn lại 3 phần liên kết nhau
Mô “lành còn lại 2 phần
Mô “lành còn lại 1 phần
27
Hình 1.11. BNBG có tổn thƣơng nhánh cửa phải P1
“Nguồn: Roebuck DJ, 2006”[90].
Hình 1.12. BNBG có tổn thƣơng tĩnh mạch cửa P2
Hình 1.13. BNBG có di căn phổi Mp
“Nguồn: Roebuck DJ, 2006”[90].
1.3.5. Hình ảnh mô học bƣớu nguyên bào gan
Theo phôi thai học, sự tạo gan đƣợc hình thành từ túi mầm nội bì tạo gan và trung bì tạo gan-tim. Túi mầm gan tạo nên các dải tế bào gan và hệ thống bài xuất. Từ trung bì tạo gan-tim sẽ tạo nên trung bì tạo gan từ đó hình thành tế bào nội mô xoang mao mạch ở gan. Có sự tƣơng tác giữa hai thành phần này để hình thành cấu trúc mô học của gan [1]. Nhƣ vậy, mô học của BNBG cũng mô phỏng theo sự phát triển của gan thời kỳ phôi và thai. Về tế bào, cũng nhƣ về kiểu mô, tế bào bƣớu với sự đa dạng thay đổi từ dạng không biệt hóa, dạng phôi đến dạng tế bào gan chƣa trƣởng thành [12].
1.3.5.1. Quan sát đại thể (adsbygoogle = window.adsbygoogle || []).push({});
Bƣớu nguyên bào gan biểu hiện một khối bƣớu chiếm 80% các trƣờng hợp. Thùy phải của gan, bƣớu chiếm tỉ lệ 57%, thùy trái 15%. Bƣớu chiếm cả hai thùy 27% dƣới dạng nhƣ là một khối bƣớu lan quá đƣờng giữa hoặc dạng nhiều khối [51]. Những BNBG dạng lan tỏa, nhiều ổ có tiên lƣợng xấu hơn dạng một ổ [110].
29
Đƣờng kính của một khối bƣớu thay đổi từ 5 cm – 22 cm và về khối lƣợng từ 150gr đến trên 1.400gr.
Mặt cắt của bƣớu giới hạn rõ.
Màu sắc và đậm độ của bƣớu tùy thuộc vào loại, số lƣợng của biểu mô và trung mô của bƣớu. Về đại thể, loại biểu mô kiểu thai là những thùy với cấu trúc thô và những nốt màu nâu – vàng hay nâu tƣơng tự nhƣ màu của gan bình thƣờng và khác biệt loại hỗn hợp biểu mô – trung mô, với những mặt cắt đa dạng hơn, với những vùng trắng (trung mô và vách sợi) tách biệt với những nốt nâu – vàng hay nâu (biểu mô) và chất dạng xƣơng.
Hoại tử và xuất huyết cũng thƣờng gặp trong hai loại biểu mô và loại hỗn hợp [51].
Hình 1.14. Bƣớu nguyên bào gan loại biểu mô. Mô bƣớu màu nâu vàng, có
vỏ bao tách biệt mô gan bình thƣờng “Nguồn: Ishak KG, 2001”[51].
Hình 1.15. Bƣớu nguyên bào gan loại hỗn hợp: mô bƣớu gồm những nốt xuất
huyết, màu nâu vàng xen kẽ với mô bƣớu trung mô trắng đậm “Nguồn: Ishak KG, 2001”[51].
Hình 1.16. Bƣớu nguyên bào gan loại hỗn hợp: mặt cắt gồm những vùng nâu
vàng và xanh và những vách với tế bào trung mô màu trắng – vàng “Nguồn: Ishak KG, 2001”[51].
Bờ phẫu thuật của bƣớu đƣợc phết mực và mô bƣớu đƣợc cắt với khoảng cách 1cm bao gồm vị trí mô lành, giữa mô lành và mô bƣớu, bờ phẫu thuật, mô bƣớu và những vùng có đậm độ và màu sắc bất thƣờng.
31
Hình 1.17. Mặt cắt khảo sát giải phẫu bệnh
ABCD: Bờ phẫu thuật AEFG: Ranh giới giữa mô lành và ác HIJK: Mặt cắt ngẫu nhiên
“Nguồn: Ishak KG, 2001”[51].
1.3.5.2. Chẩn đoán giải phẫu bệnh theo AFIP
Bảng 1.3. Phân loại giải phẫu bệnh BNBG
“Nguồn: Ishak KG, 2001”[51].
Loại Tỉ lệ (%)
Loại biểu mô 56%
Kiểu thai 31%
Kiểu hỗn hợp phôi – thai 19%
Kiểu dải bè lớn 3%
Kiểu tế bào nhỏ không biệt hóa 3%
Loại hỗn hợp biểu mô-trung mô 44%
Không có điểm giống bƣớu quái 34%
Loại biểu mô thai (31%)
Tế bào biểu mô thai (PFH) có hình dạng gần giống tế bào gan. Tế bào biểu mô thai là những tế bào nhỏ đồng đều, bào tƣơng nhiều hơn với nhân tròn nhỏ, màng tế bào rõ. (adsbygoogle = window.adsbygoogle || []).push({});
Tế bào sắp xếp thành những dải, gồm 1-3 lớp tế bào và sắp xếp thành cấu trúc “sáng-tối”.
Loại biểu mô thai đơn thuần đƣợc xếp vào nhóm thuận lợi [66].
Hình 1.18. Bƣớu nguyên bào gan loại biểu mô kiểu thai. Cụm tế bào tạo máu
trải ra nằm giữa bè sáng (trái) và các tế bào tối (phải) “Nguồn: Ishak KG, 2001”[51].
Loại biểu mô phôi-thai (19%)
Gồm những tế bào phôi và tế bào thai lẫn lộn.
Tế bào phôi là những tế bào nhỏ bào tƣơng ít, tròn hay bầu dục, đậm màu, nhân to, tỉ lệ nhân và bào tƣơng thay đổi.Tế bào sắp xếp thành dạng hoa hồng.
33
Hình 1.19. Tế bào biểu mô thai và biểu mô dạng phôi.
Tế bào biểu mô thai với bào tƣơng chứa nhiều mỡ (trên, trái). Dải mô liên kết sợi (giữa). Tế bào biểu mô dạng phôi (dƣới, phải)
“Nguồn: Ishak KG, 2001” [51].
Hình 1.20. BNBG loại biểu mô phôi-thai và dạng hoa hồng
“Nguồn: Ishak KG, 2001”[51].
Loại dải bè lớn (3%)
Loại tế bào biểu mô phôi và thai sắp xếp thành dải bè lớn chứa hơn 10 lớp tế bào. Đôi khi dải bè tạo nên dạng giả tuyến của ung thƣ tế bào gan.
Có một loại tế bào hơi to hơn tế bào biểu mô thai, bào tƣơng nhiều, cũng thấy đƣợc bên cạnh các tế bào biểu mô phôi và thai.
Loại tế bào nhỏ không biệt hóa (3%)
Loại tế bào nhỏ không biệt hóa (SCUD), không dính kết với nhau. Loại tế bào này giống nhƣ nhóm “tế bào xanh nhỏ” gặp trong bƣớu nguyên bào thần kinh, Limphôm, Ewing hay Rhabdomyosarcoma. Tế bào phát triển hỗn loạn, phân chia, nhân đậm to, có hốc. Tế bào chứa một lƣợng ít glycogen, giọt mỡ và sắc tố mật quan sát dƣới kính hiển vi. Nhiều dải sợi collagen với hóa mô miễn dịch chứng minh sự hiện diện cytokeratin.
Loại tế bào nhỏ không biệt hóa với nồng độ AFP thấp đƣợc xếp vào nhóm không thuận lợi [70], [67], [45].
Hình 1.21. Bƣớu nguyên bào gan loại dải bè lớn.
Một hay hai lớp tế bào biểu mô thai tạo thành dải, bên cạnh là bè lớn gồm nhiều tế bào hơi lớn hơn tế bào biểu mô thai
35
Hình 1.22. Bƣớu nguyên bào gan loại tế bào nhỏ không biệt hóa.
Tế bào xanh, tròn, nhỏ, giàu mạch máu “Nguồn: Ishak KG, 2001”[51].
Loại hỗn hợp trung mô-biểu mô (44%)
- Không có đặc điểm giống bƣớu quái.
- Có đặc điểm giống bƣớu quái.
Trong loại không có đặc điểm giống bƣớu quái có thể thấy mô sợi trƣởng thành hay chƣa trƣởng thành, cấu trúc dạng xƣơng hay dạng sụn.
Trong loại có đặc điểm giống bƣớu quái có thể thấy các cấu trúc khác có nguồn gốc từ biểu mô, trung mô nhƣ biểu mô gai, cơ vân, cấu trúc dạng ống chứa chất nhầy và sắc tố melanin.
Hình 1.23. Bƣớu nguyên bào gan loại hỗn hợp trung mô – biểu mô (adsbygoogle = window.adsbygoogle || []).push({});
Chất dạng xương với rìa ngoài là tế bào trung mô (phải). Tế bào biểu mô thai (trái)
“Nguồn: Ishak KG, 2001”[51].
Hình 1.24. Bƣớu nguyên bào gan loại hỗn hợp giống bƣớu quái
“Nguồn: Ishak KG, 2001”[51].
Dolores khi thực hiện phân loại mô học BNBG đã đề cập đến phân tích sinh học phân tử của bƣớu [63].
37