4.2.1. Hiệu quả điều trị
4.2.1.1. Đáp ứng qua kích thƣớc khối u của nhóm giai đoạn muộn theo tiêu chuẩn RECIST
Nhóm giai đoạn muộn: tỷ lệ bệnh nhân có lợi ích trên lâm sàng là 87,2% trong đó đặc biệt có tới 33,3% bệnh nhân có kích thước khối u giảm, chỉ có 12,8% bệnh nhân có bệnh tiến triển (bảng 3.9). Kết quả trong nghiên cứu của chúng tôi phù hợp với kết quả trong nghiên cứu của Nguyễn Duy Phúc năm 2008: có 19,4% bệnh nhân tiến triển, có 80,6% bệnh nhân đạt lợi ích trên lâm sàng [1].
Như vậy có thể thấy khi sử dụng Imatinib để điều trị cho các bệnh nhân GIST đạt được hiệu quả rõ rệt. Imatinib giúp giảm kích thước khối u, tăng
61
thời gian sống không bệnh, cải thiện chất lượng cuộc sống cho bệnh nhân giai đoạn muộn. Do đó đem lại hy vọng về hướng điều trị mới do các bệnh nhân GIST không đáp ứng với các phương pháp hóa trị và xạ trị truyền thống. Ngoài ra, việc sử dụng Imatinib dạng uống còn tiện lợi hơn cho bệnh nhân, giảm thời gian nằm viện. Với đa số bệnh nhân sử dụng Imatinib thì kích thước khối u giảm hoặc không đổi nên các lợi ích trên lâm sàng cũng rõ rệt và đến nhanh. Các bệnh nhân có đáp ứng khi được điều trị cho thấy giảm đau, tăng cân, tăng sức khỏe. Các bệnh nhân đều có thể trạng trung bình hoặc tốt, không cần hỗ trợ hay chăm sóc đặc biệt mà có thể hoạt động, lao động. Điều này rất có ý nghĩa vì đa số bệnh nhân GIST đang ở độ tuổi trung niên, vẫn còn khả năng lao động.
Các bệnh nhân có đáp ứng kém với Imatinib thì nguyên nhân có thể do biến đổi gen. Như đã biết thì GIST là do đột biến các thụ thể tyrosinkinase như C-kit hay PDGFRA nhưng đột biến ở các exon khác nhau thì sự nhạy cảm với Imatinib cũng khác nhau, do đó một số trường hợp cần tăng liều và làm biểu đồ gen để xác định vị trí đột biến.
4.2.1.2. Đáp ứng qua sự thay đổi kích thƣớc u trƣớc và sau điều trị của nhóm giai đoạn muộn
Trong 39 bệnh nhân giai đoạn muộn kích thước trung bình của các khối u sau khi điều trị bằng Imatinib đã giảm. Một số các bệnh nhân sử dụng Imatinib sau phẫu thuật triệt căn do đó kích thước khối u khi bắt đầu điều trị và sau khoảng thời gian theo dõi đều là 0 cm, một số trường hợp không phẫu thuật mà chỉ điều trị nội khoa cũng cho hiệu quả tích cực khi kích thước khối u giảm và đặc biệt có những trường hợp khỏi hoàn toàn, không còn u. Tỷ lệ bệnh tiến triển thấp, đa số có bệnh ổn định hoặc có kích thước u giảm (hình 3.1). Imatinib cho thấy hiệu quả làm giảm kích thước khối u và ngăn ngừa sự tái phát-di căn: sau khi điều trị, kích thước trung bình của các khối u giảm. So sánh kích thước khối u trước và sau điều trị cho thấy kích thước khối u lúc
62
sau nhỏ hơn so với khi bắt đầu điều trị (p<0,05). Với các bệnh nhân có bệnh tiến triển cần tăng liều và kiểm tra vị trí đột biến. Tỷ lệ cao các bệnh nhân đạt lợi ích trên lâm sàng rất có ý nghĩa do các bệnh nhân GIST sau phẫu thuật cắt bỏ khối u thường nhanh chóng tái phát và trước đây sau phẫu thuật bệnh nhân GIST thường không được điều trị hóa trị hay xạ trị do đề kháng với hầu hết
các phương pháp hóa, xạ trị thông thường [10].
4.2.1.3. Tình trạng tái phát, di căn ở nhóm điều trị bổ trợ
Trong số 35 bệnh nhân GIST điều trị bổ trợ bằng Imatinib có 94,1 % bệnh nhân không có tái phát, di căn. Tỷ lệ bệnh nhân gặp tái phát di căn thấp: 8,6 % (hình 3.1).
Kết quả này phù hợp với ghi nhận trong nghiên cứu trước đây của Duffaud và cộng sự: tỷ lệ bệnh được kiểm soát đạt 80-90 %, chỉ có 10-15 % có xuất hiện di căn [12].
Do trước đây GIST đề kháng với các phương pháp hóa trị và xạ trị nên sau phẫu thuật bệnh nhân không được điều trị gì khác. Bệnh nhân GIST sau phẫu thuật thì thường bị tái phát trong thời gian ngắn: 12 – 19 tháng [4]. Trong nghiên cứu của chúng tôi, các bệnh nhân được theo dõi ít nhất là 12 tháng với các bệnh nhân điều trị bổ trợ có nguy cơ tái phát trung bình, đa số bệnh nhân trong nghiên cứu có nguy cơ tái phát cao (bảng 3.6), các bệnh nhân này được điều trị bổ trợ trong 36 tháng. Sau thời gian theo dõi, tỷ lệ di căn thấp (8,6%), không có bệnh nhân tái phát (hình 3.1). Như vậy, sử dụng Imtatinib giúp làm giảm nguy cơ tái phát, di căn, kéo dài thời gian sống không bệnh cho các bệnh nhân đã phẫu thuật triệt căn.
4.2.1.4. Thời gian sống không bệnh của bệnh nhân nhóm điều trị bổ trợ
Sử dụng phương pháp Kaplan-Meier để ước lượng thời gian sống không bệnh của bệnh nhân nhóm điều trị bổ trợ cho thấy tỷ lệ bệnh nhân không gặp tái phát di căn trong quá trình điều trị cao, thời gian sống không
63
bệnh trung bình lên tới 37,7 tháng (hình 3.2). Sau 12 tháng, tỷ lệ sống không bệnh là 93,9 %, cao hơn tỷ lệ này trong nghiên cứu của Nguyễn Duy Phúc năm 2008 là 77,2 % [1]. Sau 18 tháng, tỷ lệ bệnh nhân không có tái phát-di căn là 84,5% (hình 3.2). Imatinib có hiệu quả rõ rệt trong điều trị bổ trợ, giúp kéo dài thời gian sống không có tái phát - di căn khi so sánh với ghi nhận trong nghiên cứu của Duffaud và cộng sự: thời gian sống không bệnh trung vị của bệnh nhân GIST sau phẫu thuật mà không được điều trị bổ trợ là dưới 12 tháng [12].
4.2.1.5. Thời gian sống không tiến triển bệnh của bệnh nhân nhóm giai đoạn muộn
Trong nghiên cứu của chúng tôi ghi nhận tỷ lệ bệnh nhân tiến triển ở nhóm giai đoạn muộn thấp (12,8%). Đây đều là các bệnh nhân có độ ác tính cao, có di căn gan. Với bệnh nhân khi bắt đầu điều trị đã có khối di căn và bệnh tiến triển thì thời điểm xác định được kích thước khối di căn tăng lên sớm, sau vài tháng điều trị. Nếu ban đầu bệnh nhân được phẫu thuật loại bỏ khối di căn sau đó điều trị bằng Imatinib thì khối di căn xuất hiện muộn hơn, sau 12 tháng. Phẫu thuật vẫn là phương pháp điều trị hiệu quả, với các trường hợp không thể phẫu thuật triệt căn, Imatinib làm giảm kích thước u, khối di căn hoặc duy trì bệnh ổn định. Kết quả trong nghiên cứu cho thấy: sau 13 tháng, tỷ lệ sống không tiến triển bệnh ở các bệnh nhân đã có tái phát, di căn là 91,2% (hình 3.3). So với ghi nhận trước đây: bệnh nhân điều trị muộn, khi không còn chỉ định phẫu thuật thì thời gian sống không bệnh trung bình là 12 đến 19 tháng [4], cho thấy Imatinib có hiệu quả rõ rệt trong điều trị cho bệnh nhân giai đoạn muộn. Trong nghiên cứu của chúng tôi, thời gian sống không tiến triển bệnh trung bình theo ước lượng Kaplan Meier là 41,2 tháng. Như vậy, thời gian sống không tiến triển bệnh cũng như thời gian sống toàn bộ của bệnh nhân giai đoạn muộn được tăng lên đáng kể khi điều trị bằng Imatinib.
64
4.2.1.6. Các yếu tố liên quan đến hiệu quả điều trị của thuốc
Chúng tôi phân tích các yếu tố liên quan đến hiệu quả điều trị của thuốc bao gồm: tuổi, giới tính, thể trạng bệnh nhân lúc vào viện, kích thước u trước phẫu thuật, nguy cơ tái phát.
Kết quả cho thấy các bệnh nhân có kích thước u trước phẫu thuật trên 10 cm thì nguy cơ tái phát, di căn cao hơn các bệnh nhân có kích thước khối u từ 10 cm trở xuống (bảng 3.14). Các yếu tố tuổi, giới tính, thể trạng bệnh nhân lúc vào viện, nguy cơ tái phát không ảnh hưởng đến tỷ lệ tái phát, di căn (bảng 3.11, 3.12, 3.13, 3.15, 3.16). Như vậy bệnh nhân ở các lứa tuổi khác nhau, giới nam hay nữ, thể trạng tốt hay trung bình, yếu đều có thể sử dụng Imatinib để điều trị bổ trợ và tái phát-di căn GIST và đạt hiệu quả điều trị như nhau. Các bệnh nhân có nguy cơ cao khi được điều trị bằng Imatinib thì tỷ lệ tiến triển bệnh được giảm đi. Sau khi điều trị, tỷ lệ có tiến triển ở nhóm nguy cơ cao cũng không khác biệt với nhóm nguy cơ trung bình.
Trong các yếu tố nguy cơ có thể có sự khác nhau về tỷ lệ nhưng không có ý nghĩa thống kê. Nguyên nhân có thể do kích thước mẫu trong nghiên cứu của chúng tôi nhỏ, tỷ lệ bệnh nhân gặp tái phát-di căn ở nhóm điều trị bổ trợ và tỷ lệ bệnh nhân có bệnh tiến triển ở nhóm giai đoạn muộn thấp. Do đó có thể có sự chênh lệch tỷ lệ bệnh nhân tiến triển hoặc có xuất hiện di căn ở các nhóm nhưng sự chệnh lệch về số lượng bệnh nhân giữa các nhóm quá ít nên không có ý nghĩa thống kê.
65
4.2.2. Các biến cố gặp phải trong qúa trình điều trị 4.2.2.1. Các TDKMM
Các TDKMM trên hệ tạo máu
Trong các bệnh nhân GIST được điều trị bằng Imatinib, tỷ lệ gặp TDKMM trên hệ tạo máu cũng khá cao, nhât là tỷ lệ giảm bạch cầu, bạch cầu hạt, huyết sắc tố (bảng 3.16, 3.17). Trước khi được sử dụng để điều trị GIST thì Imatinib được chỉ định trong điều trị CML, do đó nguy cơ hạ bạch cầu trên bệnh nhân là điều đáng lo ngại. Tuy nhiên trong nghiên cứu của chúng tôi, đa số bệnh nhân gặp TDKMM trên hệ tạo máu đều ở mức độ nhẹ, không gây ảnh hưởng đến sức khỏe của bệnh nhân hay việc điều trị (bảng 3.15, 3.16). Điều này chứng tỏ Imatinib có tác dụng chọn lọc trên các thụ thể tyrosinkinase đột biến mà không ảnh hưởng đến các thụ thể khác. So sánh tỷ lệ các TDKMM gặp phải trên hệ tạo máu của các bệnh nhân trong nghiên cứu của chúng tôi so với nghiên cứu của Nguyễn Duy Phúc thì tỷ lệ TDKMM trên hệ tạo máu trong nghiên cứu của Nguyễn Duy Phúc cao hơn [2]: có 52,2 % bệnh nhân giảm bạch cầu hạt, 74,6% bệnh nhân giảm huyết sắc tố, tỷ lệ TDKMM độ 3, độ 3 cũng cao hơn.
Các yếu tố về tuổi, giới, thể trạng bệnh nhân không ảnh hưởng đến nguy cơ gặp TDKMM trên hệ tạo máu. Tất cả các bệnh nhân có nguy cơ gặp TDKMM trên hệ tạo máu như nhau khi điều trị bằng Imatinib.
Hiện nay, ở Bệnh viện K trung ương, các bệnh nhân GIST khi có bạch cầu hạ ở mức độ nặng, các bác sĩ xử trí bằng thuốc làm tăng bạch cầu Filgrastim. Với các trường hợp quá nặng, thể trạng bệnh nhân yếu thì bệnh nhân được truyền máu trước đợt điều trị mới. Biện pháp xử trí này thường không phải lặp lại nhiều lần.
Các TDKMM trên gan, thận
Tỷ lệ bệnh nhân điều trị bằng Imatinib gặp biến cố trên gan, thận trong nghiên cứu cũng khá cao, nhóm giai đoạn muộn cao hơn nhóm điều trị bổ trợ
66
(bảng 3.16). Nguy cơ tăng ASAT, ALAT khi sử dụng thuốc đã được ghi nhận trong Martindale 38 [37]. Mặc dù đa số TDKMM trên gan, thận đều ở mức độ nhẹ nhưng cũng cần theo dõi bệnh nhân. Tỷ lệ biến cố gặp phải trên gan, thận trong nghiên cứu cao hơn tỷ lệ biến cố này trong nghiên cứu của Nguyễn Duy Phúc năm 2010 [2]: có 53,3% bệnh nhân tăng men gan. Imatinib được chuyển hóa ở gan, đồng thời tương tác với các thuốc khác cũng chuyển hóa bới CYP3A4, CYP2D6 và CYP2C9 [37], do đó nguy cơ làm tăng ASAT, ALAT cao. Các bệnh nhân ở nhóm giai đoạn muộn có tỷ lệ tăng AST, ALT cao hơn nhóm điều trị bổ trợ, nguyên nhân có thể do các bệnh nhân giai đoạn muộn đã có di căn gan, do đó nền chỉ số AST, ALT của bệnh nhân cao hơn các bệnh nhân nhóm điều trị bổ trợ.
Các yếu tố về tuổi, giới, thể trạng bệnh nhân không ảnh hưởng đến nguy cơ gặp TDKMM trên gan, thận.
Các TDKMM trên các cơ quan khác
Trong nghiên cứu của chúng tôi, tỷ lệ bệnh nhân gặp TDKMM phù mí mắt rất cao, đây cũng là TDKMM phổ biến nhất của Imatinib trong điều trị GIST. Các TDKMM trên da có ít gặp nhưng tỷ lệ mức độ nặng khá cao, các TDKMM phát ban, ngứa có thể gặp ở mức độ 3. Các biến cố này không phụ thuộc vào tuổi, giới hay thể trạng của bệnh nhân. Tuy nhiên trong nghiên cứu của chúng tôi do số lượng mẫu hạn chế nên không ghi nhận được các TDKMM hiếm gặp khác.
4.2.2.2. Các tƣơng tác thuốc.
Trong quá trình điều trị, đa số bệnh nhân GIST chỉ sử dụng đơn độc Imatinib nên tỷ lệ tương tác thuốc cũng thấp. Một số bệnh nhân có sử dụng thêm một số thuốc khác để điều trị các triệu chứng. Các tương tác thuốc ghi nhận được đều ở mức độ trung bình. Do đó nên tránh phối hợp, cân nhắc lợi ích – nguy cơ, khi sử dụng cần theo dõi chặt chẽ bệnh nhân.
67
Trong số đó, tỷ lệ sử dụng paracetamol để giảm đau và diazepam để điều trị mất ngủ là cao nhất. Tuy nhiên, hai thuốc này có tương tác với Imatinib: Imatinib, paracetamol và diazepam đều được chuyển hóa qua Cytochrom P450, isoenzyme CYP3A4 là chủ yếu. Đồng thời Imatinib gây ức chế CYP3A4 nên làm giảm chuyển hóa của paracetamol và diazepam, do đó làm tăng tác dụng cũng như độc tính của các thuốc này khi dùng cùng. Các tương tác này đều ở mức trung bình, cần theo dõi bệnh nhân trong quá trình sử dụng đồng thời 2 thuốc.
4.2.2.3. Sự thay đổi liều
Trong 74 bệnh nhân điều trị cón tổng số 5 trường hợp đổi liều, trong đó nhóm điều trị bổ trợ là 2 bệnh nhân, nhóm giai đoạn muộn là 3 bệnh nhân. Trong 5 trường hợp đổi liều thì có 2 trường hợp là tăng liều từ 400 mg/ ngày lên 600 mg/ ngày và có 3 trường giảm liều từ 400 mg/ ngày xuống còn 300 mg/ngày.
Trường hợp tăng liều là do bệnh nhân đáp ứng với Imatinib kém. Khi bệnh nhân phát hiện là mắc GIST đã có di căn, việc phẫu thuật không loại được các khối di căn. Trong quá trình điều trị bằng Imatinib thì bệnh vẫn tiến triển, do đó phải tăng liều. Như đã biết GIST là do đột biến gen c-kit và PDGFRA, nhưng vị trí đột biến có thể ở các exon 9, 11, 13,14,17 của C-kit và 12,14,18 ở PDGFRA, vị trí đột biến ở các exon khác nhau thì đáp ứng với Imatinib khác nhau. Các nghiên cứu đã chỉ ra đột biến trên exon 11 của C-kit là phổ biến nhất đồng thời các bệnh nhân có đột biến này cũng nhạy cảm với Imatinib nhất. Đột biến trên exon 9 của C-kit đáp ứng kém, thường phải dùng Imatinib liều cao, lên tới 800 mg/ngày.
Đa số các bệnh nhân trong nghiên cứu chưa được làm giải biểu đồ gen để xác định cụ thể exon bị đột biến nên chưa đánh giá được ảnh hưởng của đột biến gen đến hiệu quả điều trị. Trong nghiên cứu của chúng tôi chỉ ghi nhận 2 bệnh nhân nhóm giai đoạn muộn được làm giải biểu đồ gen xác định
68
exon bị đột biến do bệnh tiến triển. Hai bệnh nhân này đều có nhiều khối u, khi làm biểu đồ gen, kết quả cho thấy bệnh nhân bị đa đột biến: trên cả exon 9 và exon 11. Đây có thể là nguyên nhân khiến đáp ứng với Imatinib kém.
3 trường hợp giảm liều do TDKMM thì có 1 trường hợp gặp TDKMM trên hệ tiêu hóa và 2 trường hợp gặp phải TDKMM trên da khá nghiêm trọng.
69
KẾT LUẬN VÀ KIẾN NGHỊ 5.1. Kết luận
Qua nghiên cứu 74 bệnh nhân GIST, trong đó 35 bệnh nhân ở nhóm điều trị bổ trợ và 39 bệnh nhân giai đoạn muộn ở khoa nội 3 bệnh viện K trung ương từ tháng 10 năm 2014 đến tháng 8 năm 2015 chúng tôi rút ra một số kết luận như sau:
5.1.1. Đặc điểm của các bệnh nhân
- Ở nhóm điều trị bổ trợ: độ tuổi trung bình là 53,5 ± 1,6, tỷ lệ mắc bệnh
của nam là 62,9% và nữ 37,1%. Ở nhóm giai đoạn muộn: độ tuổi trung bình