Đa số các bệnh nhân lúc vào viện có thể trạng trung bình (chiếm 81,1%), chỉ có rất ít bệnh nhân có thể trạng yếu hay tốt: 10,8% bệnh nhân thể trạng yếu và 8,1% bệnh nhân thể trạng tốt (bảng 3.2). So với kết quả trong nghiên cứu của Nguyễn Duy Phúc năm 2010 thì tỷ lệ bệnh nhân có thể trạng tốt của chúng tôi thấp hơn, tỷ lệ bệnh nhân có thể trạng trung bình, yếu cao hơn. Trong nghiên cứu của Nguyễn Duy Phúc có tỷ lệ bệnh nhân thể trạng tốt là 31,2 %, thể trạng trung bình là 64,4 % và thể trạng yếu là 4,4 % [2]. Các bệnh nhân trong nghiên cứu của chúng tôi thường vào viện khi khối u đã lớn, nhiều trường hợp đã có di căn. Một số bệnh nhân bắt đầu điều trị sau khi phẫu thuật loại bỏ khối u do đó tỷ lệ bệnh nhân có thể trạng tốt thấp. Nghiên cứu của Nguyễn Duy Phúc đánh giá hiệu quả sau 3 năm điều trị do đó tỷ lệ bệnh nhân có thể trạng tốt cũng cao hơn.
4.1.3. Tiền sử bệnh đƣờng tiêu hóa
Hầu hết các bệnh nhân GIST không mắc bệnh về đường tiêu hóa trước khi phát hiện ra GIST, một tỷ lệ nhỏ :6,8% bệnh nhân trong nghiên cứu có bệnh về đường tiêu hóa từ trước, trong số này chủ yếu là các bệnh nhân GIST dạ dày, có tiền sử về bệnh dạ dày trước đây. Tỷ lệ bệnh nhân GIST dạ dày cao, trên 50% (bảng 3.4), mối liên quan giữa GIST dạ dày và tiền sử bệnh dạ dày là chưa xác định được. Điều này phù hợp với ghi nhận của y văn trước đây: nguyên nhân của u mô đệm tiêu hóa chủ yếu là do đột biến gen, nguyên nhân gây đột biến gen thì hiện nay vẫn chưa xác định được [43].
4.1.4. Vị trí khối u trƣớc phẫu thuật
Các khối u nằm rải rác trong ống tiêu hóa chứ không nằm ở 1 vị trí cơ quan như cách phân loại khối u thường gặp trước đây. Tuy nhiên đa số các khối u nằm ở dạ dày và ruột non: chiếm 88,6% ở nhóm điều trị bổ trợ và 89,7% ở nhóm giai đoạn muộn (bảng 3.4). Các khối u ở dạ dày chiếm tỷ lệ cao nhất >50 %, tỷ lệ này phù hợp với ghi nhận của Tran T, Davila JA và El
58
Serag HB trong nghiên cứu trên 1458 bệnh nhân GIST: 51 % khối u ở dạ dày, 36 % ở ruột non [40]. Kết quả trong nghiên cứu cũng phù hợp với kết
quả trong báo cáo của Eduardo Marcucci Pracucho, Luiz Roberto Lopes và
cộng sự: tỷ lệ khối u ở dạ dày là 55,1 %, ruột non là 26,1 % [13]. Sự phân bố
khối u theo vị trí trong nghiên cứu cũng tương đồng với số liệu thống kê của viện ung thư quốc gia Hoa Kỳ: tỷ lệ khối u ở dạ dày là 60 %, ruột non là 30% [43].
4.1.5. Kích thƣớc u
Các bệnh nhân trong cả 2 nhóm điều trị bổ trợ và giai đoạn muộn đều có kích thước khối u chủ yếu trong khoảng 5,1-10 cm, kích thước khối u trung bình khá cao: 8,99 cm. Kích thước khối u trung bình ở nhóm giai đoạn muộn là 9,85 cm, cao hơn ở nhóm điều trị bổ trợ là 8,03 cm (bảng 3.5). Trong nhóm giai đoạn muộn có một số bệnh nhân phát hiện bệnh khi đã có di căn, khối u có kích thước lớn. Các bệnh nhân còn lại đa số đã phẫu thuật trước đó nhưng không được điều trị bổ trợ, hiện nay khối u tái phát. Sự phân bố kích thước u phù hợp với ghi nhận của nghiên cứu trước đây của Nilsson BP, Bumming P và nghiên cứu của Tryggvason G: kích thước khối u GIST có thể từ vài mm đến 35 cm, chủ yếu nằm trong khoảng 5-8 cm [31], [41]. Kích thước khối u khi phát hiện được thường nằm trong khoảng 5-8 cm là do GIST thường không có triệu chứng ở giai đoạn đầu, khi khối u lớn, gây chèn ép các cơ quan hoặc có thể sờ thấy thì bệnh nhân mới phát hiện được và đi khám. Đồng thời các khối u khi lớn dễ được phát hiện hơn bằng các chẩn đoán hình ảnh do đó tỷ lệ bệnh nhân phát hiện bệnh một cách tình cờ cũng khá cao (bảng 3.7).
4.1.6. Nguy cơ tái phát theo kết quả giải phẫu bệnh
Tỷ lệ bệnh nhân có kết quả giải phẫu bệnh nguy cơ tái phát cao ở cả hai nhóm điều trị bổ trợ và giai đoạn muộn đều cao: 71,8% ở nhóm giai đoạn muộn và 62,9% ở nhóm điều trị bổ trợ (bảng 3.6). Tỷ lệ bệnh nhân có nguy cơ
59
tái phát cao trong nghiên cứu cao hơn tỷ lệ này trong nghiên cứu của Naguib
SF và cộng sự [30]: tỷ lệ bệnh nhân có nguy cơ cao là 47,4 % và nguy cơ trung bình là 52,6%. Do đó có thể thấy nguy cơ tái phát, di căn của các bệnh nhân GIST ở Việt Nam rất cao nếu không được điều trị sau phẫu thuật triệt căn. Qua việc theo dõi và thu thập bệnh án ở khoa nội 3- bệnh viện K trung ương, chúng tôi cũng nhận thấy số bệnh nhân nhập viện do tái phát, di căn cao. Với các bệnh nhân đã có tái phát, di căn mà không còn khả năng phẫu thuật và không được điều trị bằng thuốc thì thời gian sống thêm rất ngắn [6].Vì vây, các bệnh nhân được chẩn đoán GIST, việc điều trị sau phẫu thuật và điều trị khi có tái phát, di căn là rất cần thiết. Ngoài ra, cần hướng dẫn bệnh nhân đi khám định kỳ sau khi phẫu thuật thành công để phát hiện sớm tái phát, di căn.
4.1.7. Triệu chứng lâm sàng
Các triệu chứng của GIST thường không rõ ràng, đa số các bệnh nhân chỉ có triệu chứng đau bụng, một số ít có thể có các triệu chứng khác như sút cân, nôn, đi ngoài ra máu… tỷ lệ bệnh nhân không có triệu chứng và phát hiện bệnh một cách tình cờ cũng khá cao (bảng 3.7). Có thể thấy các triệu chứng của bệnh không rõ ràng, dễ bị bỏ qua hoặc nhầm với các bệnh lý khác của đường tiêu hóa. Ngoài ra một số trường hợp có thể thấy u, đây là các trường hợp phát hiện ra khi khối u có kích thước lớn và bệnh đã ở giai đoạn khá muộn. Với đa số người Việt Nam, bao gồm các bệnh nhân ở độ tuổi trung niên như hầu hết bệnh nhân GIST việc khám sức khỏe định kỳ chưa được chú trọng nên rất ít trường hợp được phát hiện và điều trị sớm. Với các triệu chứng cơ năng không điển hình, việc chẩn đoán GIST phải dựa vào các kết quả chẩn đoán hình ảnh như siêu âm, nội soi, CT-scan… và để chẩn đoán xác định thì cần phải dựa vào các kết quả giải phẫu bệnh và hóa mô miễn dịch. Hầu hết bệnh nhân ung thư đường tiêu hóa đều là ung thư biểu mô (95%), tỷ lệ u mô đệm thấp (1-3%) [27], [28]. Với các bệnh nhân ung thư biểu mô thì
60
chỉ số CEA là một đặc trưng để xác định sự có mặt của khối u cũng như đánh giá sự tiến triển của bệnh. Tuy nhiên các bệnh nhân GIST ngay cả khi khối u lớn và đang tiến triển thì chỉ số CEA vẫn ở mức bình thường, việc xét nghiệm sàng lọc dễ bỏ qua trường hợp này. Đây cũng là một trong các yếu tố làm phát hiện bệnh muộn, khi khối u đã khá lớn.
Trước đây, việc chẩn đoán GIST còn hạn chế. Nhiều bệnh nhân tái phát có tiền sử phẫu thuật ở bệnh viện địa phương và được chẩn đoán là u lành hoặc một bệnh lý khác nên sau phẫu thuật không được điều trị dẫn đến tái phát nhanh và việc điều trị sau đó phải kéo dài và phức tạp hơn. Đây cũng là một trong các nguyên nhân dẫn đến tình trạng bệnh nhân tái phát, di căn được điều trị tại bệnh viện K có tỷ lệ cao. Hiện nay, việc chẩn đoán xác định GIST đã được tiêu chuẩn hóa, các bệnh nhân sau khi phẫu thuật đều được điều trị bổ trợ bằng Imatinib do đó giảm được tỷ lệ tái phát di căn cũng như kéo dài thời gian sống không bệnh cho bệnh nhân. Đồng thời trong quá trình điều trị, các bệnh nhân được theo dõi, kiểm tra định kỳ nên các trường hợp tái phát, di căn được phát hiện sớm.
4.2. Về tình hình sử dụng Imatinib trên bệnh nhân GIST 4.2.1. Hiệu quả điều trị 4.2.1. Hiệu quả điều trị
4.2.1.1. Đáp ứng qua kích thƣớc khối u của nhóm giai đoạn muộn theo tiêu chuẩn RECIST
Nhóm giai đoạn muộn: tỷ lệ bệnh nhân có lợi ích trên lâm sàng là 87,2% trong đó đặc biệt có tới 33,3% bệnh nhân có kích thước khối u giảm, chỉ có 12,8% bệnh nhân có bệnh tiến triển (bảng 3.9). Kết quả trong nghiên cứu của chúng tôi phù hợp với kết quả trong nghiên cứu của Nguyễn Duy Phúc năm 2008: có 19,4% bệnh nhân tiến triển, có 80,6% bệnh nhân đạt lợi ích trên lâm sàng [1].
Như vậy có thể thấy khi sử dụng Imatinib để điều trị cho các bệnh nhân GIST đạt được hiệu quả rõ rệt. Imatinib giúp giảm kích thước khối u, tăng
61
thời gian sống không bệnh, cải thiện chất lượng cuộc sống cho bệnh nhân giai đoạn muộn. Do đó đem lại hy vọng về hướng điều trị mới do các bệnh nhân GIST không đáp ứng với các phương pháp hóa trị và xạ trị truyền thống. Ngoài ra, việc sử dụng Imatinib dạng uống còn tiện lợi hơn cho bệnh nhân, giảm thời gian nằm viện. Với đa số bệnh nhân sử dụng Imatinib thì kích thước khối u giảm hoặc không đổi nên các lợi ích trên lâm sàng cũng rõ rệt và đến nhanh. Các bệnh nhân có đáp ứng khi được điều trị cho thấy giảm đau, tăng cân, tăng sức khỏe. Các bệnh nhân đều có thể trạng trung bình hoặc tốt, không cần hỗ trợ hay chăm sóc đặc biệt mà có thể hoạt động, lao động. Điều này rất có ý nghĩa vì đa số bệnh nhân GIST đang ở độ tuổi trung niên, vẫn còn khả năng lao động.
Các bệnh nhân có đáp ứng kém với Imatinib thì nguyên nhân có thể do biến đổi gen. Như đã biết thì GIST là do đột biến các thụ thể tyrosinkinase như C-kit hay PDGFRA nhưng đột biến ở các exon khác nhau thì sự nhạy cảm với Imatinib cũng khác nhau, do đó một số trường hợp cần tăng liều và làm biểu đồ gen để xác định vị trí đột biến.
4.2.1.2. Đáp ứng qua sự thay đổi kích thƣớc u trƣớc và sau điều trị của nhóm giai đoạn muộn
Trong 39 bệnh nhân giai đoạn muộn kích thước trung bình của các khối u sau khi điều trị bằng Imatinib đã giảm. Một số các bệnh nhân sử dụng Imatinib sau phẫu thuật triệt căn do đó kích thước khối u khi bắt đầu điều trị và sau khoảng thời gian theo dõi đều là 0 cm, một số trường hợp không phẫu thuật mà chỉ điều trị nội khoa cũng cho hiệu quả tích cực khi kích thước khối u giảm và đặc biệt có những trường hợp khỏi hoàn toàn, không còn u. Tỷ lệ bệnh tiến triển thấp, đa số có bệnh ổn định hoặc có kích thước u giảm (hình 3.1). Imatinib cho thấy hiệu quả làm giảm kích thước khối u và ngăn ngừa sự tái phát-di căn: sau khi điều trị, kích thước trung bình của các khối u giảm. So sánh kích thước khối u trước và sau điều trị cho thấy kích thước khối u lúc
62
sau nhỏ hơn so với khi bắt đầu điều trị (p<0,05). Với các bệnh nhân có bệnh tiến triển cần tăng liều và kiểm tra vị trí đột biến. Tỷ lệ cao các bệnh nhân đạt lợi ích trên lâm sàng rất có ý nghĩa do các bệnh nhân GIST sau phẫu thuật cắt bỏ khối u thường nhanh chóng tái phát và trước đây sau phẫu thuật bệnh nhân GIST thường không được điều trị hóa trị hay xạ trị do đề kháng với hầu hết
các phương pháp hóa, xạ trị thông thường [10].
4.2.1.3. Tình trạng tái phát, di căn ở nhóm điều trị bổ trợ
Trong số 35 bệnh nhân GIST điều trị bổ trợ bằng Imatinib có 94,1 % bệnh nhân không có tái phát, di căn. Tỷ lệ bệnh nhân gặp tái phát di căn thấp: 8,6 % (hình 3.1).
Kết quả này phù hợp với ghi nhận trong nghiên cứu trước đây của Duffaud và cộng sự: tỷ lệ bệnh được kiểm soát đạt 80-90 %, chỉ có 10-15 % có xuất hiện di căn [12].
Do trước đây GIST đề kháng với các phương pháp hóa trị và xạ trị nên sau phẫu thuật bệnh nhân không được điều trị gì khác. Bệnh nhân GIST sau phẫu thuật thì thường bị tái phát trong thời gian ngắn: 12 – 19 tháng [4]. Trong nghiên cứu của chúng tôi, các bệnh nhân được theo dõi ít nhất là 12 tháng với các bệnh nhân điều trị bổ trợ có nguy cơ tái phát trung bình, đa số bệnh nhân trong nghiên cứu có nguy cơ tái phát cao (bảng 3.6), các bệnh nhân này được điều trị bổ trợ trong 36 tháng. Sau thời gian theo dõi, tỷ lệ di căn thấp (8,6%), không có bệnh nhân tái phát (hình 3.1). Như vậy, sử dụng Imtatinib giúp làm giảm nguy cơ tái phát, di căn, kéo dài thời gian sống không bệnh cho các bệnh nhân đã phẫu thuật triệt căn.
4.2.1.4. Thời gian sống không bệnh của bệnh nhân nhóm điều trị bổ trợ
Sử dụng phương pháp Kaplan-Meier để ước lượng thời gian sống không bệnh của bệnh nhân nhóm điều trị bổ trợ cho thấy tỷ lệ bệnh nhân không gặp tái phát di căn trong quá trình điều trị cao, thời gian sống không
63
bệnh trung bình lên tới 37,7 tháng (hình 3.2). Sau 12 tháng, tỷ lệ sống không bệnh là 93,9 %, cao hơn tỷ lệ này trong nghiên cứu của Nguyễn Duy Phúc năm 2008 là 77,2 % [1]. Sau 18 tháng, tỷ lệ bệnh nhân không có tái phát-di căn là 84,5% (hình 3.2). Imatinib có hiệu quả rõ rệt trong điều trị bổ trợ, giúp kéo dài thời gian sống không có tái phát - di căn khi so sánh với ghi nhận trong nghiên cứu của Duffaud và cộng sự: thời gian sống không bệnh trung vị của bệnh nhân GIST sau phẫu thuật mà không được điều trị bổ trợ là dưới 12 tháng [12].
4.2.1.5. Thời gian sống không tiến triển bệnh của bệnh nhân nhóm giai đoạn muộn
Trong nghiên cứu của chúng tôi ghi nhận tỷ lệ bệnh nhân tiến triển ở nhóm giai đoạn muộn thấp (12,8%). Đây đều là các bệnh nhân có độ ác tính cao, có di căn gan. Với bệnh nhân khi bắt đầu điều trị đã có khối di căn và bệnh tiến triển thì thời điểm xác định được kích thước khối di căn tăng lên sớm, sau vài tháng điều trị. Nếu ban đầu bệnh nhân được phẫu thuật loại bỏ khối di căn sau đó điều trị bằng Imatinib thì khối di căn xuất hiện muộn hơn, sau 12 tháng. Phẫu thuật vẫn là phương pháp điều trị hiệu quả, với các trường hợp không thể phẫu thuật triệt căn, Imatinib làm giảm kích thước u, khối di căn hoặc duy trì bệnh ổn định. Kết quả trong nghiên cứu cho thấy: sau 13 tháng, tỷ lệ sống không tiến triển bệnh ở các bệnh nhân đã có tái phát, di căn là 91,2% (hình 3.3). So với ghi nhận trước đây: bệnh nhân điều trị muộn, khi không còn chỉ định phẫu thuật thì thời gian sống không bệnh trung bình là 12 đến 19 tháng [4], cho thấy Imatinib có hiệu quả rõ rệt trong điều trị cho bệnh nhân giai đoạn muộn. Trong nghiên cứu của chúng tôi, thời gian sống không tiến triển bệnh trung bình theo ước lượng Kaplan Meier là 41,2 tháng. Như vậy, thời gian sống không tiến triển bệnh cũng như thời gian sống toàn bộ của bệnh nhân giai đoạn muộn được tăng lên đáng kể khi điều trị bằng Imatinib.
64
4.2.1.6. Các yếu tố liên quan đến hiệu quả điều trị của thuốc
Chúng tôi phân tích các yếu tố liên quan đến hiệu quả điều trị của thuốc bao gồm: tuổi, giới tính, thể trạng bệnh nhân lúc vào viện, kích thước u trước phẫu thuật, nguy cơ tái phát.
Kết quả cho thấy các bệnh nhân có kích thước u trước phẫu thuật trên 10 cm thì nguy cơ tái phát, di căn cao hơn các bệnh nhân có kích thước khối u từ 10 cm trở xuống (bảng 3.14). Các yếu tố tuổi, giới tính, thể trạng bệnh nhân lúc vào viện, nguy cơ tái phát không ảnh hưởng đến tỷ lệ tái phát, di căn