1.2.6.1. Nghiên cứu trên thế giới
Ronald P. DeMatteo và cộng sự tiến hành thử nghiệm ngẫu nhiên có đối chứng, đánh giá tác dụng của Imatinib so với giả dược. Trong nghiên cứu bệnh nhân được chia thành 2 nhóm: 359 bệnh nhân ở nhóm dùng imatinib và 354 bệnh nhân ở nhóm dùng giả dược. Thời gian theo dõi trung bình là 19,7 tháng, trong đó ước tính 98% bệnh nhân ở nhóm dùng imatinib không tái phát
20
bệnh sau 1 năm, nhóm giả dược là 83%. Có 1,4% bệnh nhân trong nhóm imatinib chết nhưng nguyên nhân không liên quan đến GIST; có 2,3% bệnh nhân trong nhóm dùng giả dược chết trong đó 1,5 % là do GIST. Imatinib kéo dài thời gian sống không tái phát bệnh cho bệnh nhân, đồng thời thuốc dung
nạp tốt và an toàn, có ít tác dụng không mong muốn [33]
Heikki Joensuu, MD và cộng sự đã so sánh hiệu quả khi sử dụng Imatinib trong 12 tháng và 36 tháng trên bệnh nhân GIST chưa có di căn và đã có di căn. Kết quả so sánh cho thấy các bệnh nhân sử dụng Imatinib trong 36 tháng thì tỷ lệ sống không tiến triển bệnh sau 3 năm, 5 năm cao hơn so với
nhóm dùng trong 12 tháng [19].
Axel Le Cesne và cộng sự đã đánh giá tác dụng của imatinib trên bệnh nhân GIST đã di căn. Sau thời gian theo dõi trung bình là 35 tháng, 21 trong 25 bệnh nhân ở nhóm dùng thuốc gián đoạn đã bị tái phát so với chỉ 7 trong 25 bệnh nhân tái phát ở nhóm dùng thuốc liên tục. Thời gian tái phát là 9 tháng ở nhóm dùng thuốc gián đoạn và không tính được ở nhóm dùng thuốc liên tục. tỷ lệ bệnh tiến triển là 36% (9/25) sau 6 tháng và 52% (13/25) sau 9
tháng, 68% (17/25) sau 12 tháng ở nhóm dùng thuốc gián đoạn [7].
George D. Demetri và cộng sự đã đánh giá các thông số dược động học của imatinib trên 72 bệnh nhân GIST ở liều 400 mg và 600 mg. Đồng thời nghiên cứu mối liên quan giữa các thông số dược động học và hiệu quả trên lâm sàng, nghiên cứu được công bố trên tạp chí Journal of clinical oncology năm 2009 [5].
1.2.6.2. Nghiên cứu ở Việt Nam
Nguyễn Duy Phúc và cộng sự đã đánh giá hiệu quả, tính an toàn của Imatinib mesylate 400mg/ngày trên 31 bệnh nhân GIST. Kết quả: 48,4% bệnh nhân đạt đáp ứng một phần, 32,2% ổn định bệnh, 19,4% bệnh nhân tiến triển. Tỉ lệ đạt lợi ích lâm sàng là 80,6%. Kết thúc 14 tháng theo dõi, theo ước lượng Kaplan-Meier thì tỉ lệ sống không tiến triển là 77,2%, tỉ lệ sống còn
21
toàn bộ là 88,4% sau 12 tháng. Hầu hết các bệnh nhân đều dung nạp tốt với Imatinib. Các tác dụng phụ thường từ nhẹ đến trung bình. Các tác dụng phụ thường gặp là thiếu máu (58,1%), phù (45,2%), giảm bạch cầu (38,7%), rối loạn chức năng gan (38,7%), buồn nôn (19,4%), tiêu chảy (12,9%), mệt (12,9%) [1].
22
Chƣơng 2: ĐỐI TƢỢNG VÀ PHƢƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU 2.1. Đối tƣợng nghiên cứu
Đối tượng nghiên cứu là bệnh án của bệnh nhân được chẩn đoán xác định là GIST có chỉ định điều trị Imatinib tại khoa nội 3- bệnh viện K trung
ương, điều trị từ tháng 10 năm 2011 đến tháng 10 năm 2014 với các tiêu
chuẩn sau:
2.1.1. Tiêu chuẩn lựa chọn
- Bệnh nhân được chẩn đoán xác định GIST.
- Có nguy cơ tái phát trung bình hoặc cao (theo phân loại của viện
nghiên cứu sức khỏe Hoa Kỳ.
- Thể trạng chung còn tốt: Chỉ số toàn trạng từ 0-2 theo thang điểm đánh giá toàn trạng của WHO (phụ lục 2)
- Có hồ sơ lưu trữ đầy đủ
2.1.2. Tiêu chuẩn loại trừ
- Bệnh nhân không tuân thủ điều trị.
- Bệnh nhân mắc các bệnh suy gan, suy thận nặng.
2.1.3. Thời gian nghiên cứu
Từ tháng 10 năm 2014 đến tháng 8 năm 2015
2.2. Phƣơng pháp nghiên cứu 2.2.1. Thiết kế nghiên cứu:
Nghiên cứu mô tả, không can thiệp, thu thập các thông tin của bệnh nhân u mô đệm tiêu hóa được điều trị tại khoa Nội 3- bệnh viện K trung ương trong khoảng thời gian từ 10/2011 đến 10/2014 vào phiếu thu thập thông tin (phụ lục 1).
2.2.2. Mẫu nghiên cứu
- Mẫu nghiên cứu : Lấy toàn bộ bệnh án trong thời gian tiến hành nghiên cứu đạt tiêu chuẩn lựa chọn, tiêu chuẩn loại trừ vào mẫu (74 bệnh án). Các bệnh án này chia thành 2 nhóm : điều trị bổ trợ và giai đoạn muộn.
23
- Nhóm điều trị bổ trợ: các bệnh nhân phát hiện mắc GIST lần đầu tiên, chưa xuất hiện khối di căn, đã được phẫu thuật triệt căn loại bỏ khối u.
- Nhóm giai đoạn muộn:
+ Các bệnh nhân phát hiện GIST lần đầu nhưng đã có khối di căn. + Các bệnh nhân GIST đã phẫu thuật trước đây, có xuất hiện u tái phát hoặc có di căn.
2.2.3. Phƣơng pháp tiến hành
- Lấy thông tin bệnh nhân từ bệnh án thỏa mãn tiêu chuẩn lựa
chọn, được lưu ở khoa Nội 3- bệnh viện K trung ương, sau đó ghi vào phiếu điều tra.
- Phỏng vấn trực tiếp bệnh nhân, người nhà bệnh nhân để thu thập
thông tin về hiệu quả của thuốc trên lâm sàng, các biến cố bất lợi của thuốc.
- Phỏng vấn bệnh nhân, người nhà bệnh nhân bằng điện thoại để
thu thập thông tin về tình trạng sức khỏe hiện tại, thời gian sống thêm
- Đánh giá tình trạng bệnh nhân khi bắt đầu điều trị
- Đánh giá hiệu quả sau mỗi 3 tháng điều trị qua kết quả siêu âm,
chụp cắt lớp vi tính, nội soi: ghi nhận kích thước khối u dựa trên chẩn đoán hình ảnh sau mỗi 3 tháng điều trị.
- Ghi nhận các tác dụng không mong muốn gặp phải sau mỗi
tháng điều trị: đánh giá các đặc điểm lâm sàng, các chỉ số xét nghiệm công thức máu, hóa sinh máu để xác định các, tác dụng không mong muốn, mức độ của các tác dụng không mong muốn và các biện pháp xử lý.
- Ghi nhận các tương tác gặp phải trong quá trình điều trị.
- Ghi nhận các trường hợp thay đổi liều hoặc ngừng điều trị:
24
2.2.4. Nội dung nghiên cứu
2.2.4.1. Khảo sát đặc điểm mẫu nghiên cứu
- Thông tin về tuổi, giới.
- Thể trạng bệnh nhân khi vào viện
- Tiền sử bệnh.
- Các triệu chứng lâm sàng khi vào viện
- Vị trí khối u.
- Kích thước khối u.
- Mức độ ác tính của khối u.
2.2.4.2. Đánh giá hiệu quả của Imatinib trong điều trị u mô đệm tiêu hóa và ghi nhận các biến cố trong quá trình điều trị
Đánh giá hiệu quả của Imatinib trong điều trị u mô đệm tiêu hóa
- Nhóm điều trị bổ trợ:
+ Ước lượng thời gian sống thêm không bệnh: dựa vào kết quả khám lâm sàng, nội soi, CT-scan, siêu âm… để xác định thời điểm xuất hiện sự tái phát, di căn. Từ đó đánh giá thời gian sống không bệnh của các bệnh nhân này.
+ Đánh giá tỷ lệ tái phát, di căn.
- Nhóm giai đoạn muộn: Đánh giá đáp ứng qua kích thước khối u.
+ Dựa vào kết quả nội soi, CT-scan, siêu âm để đánh giá đáp ứng theo tiêu chuẩn đánh giá đáp ứng cho khối u đặc RECIST.
+ So sánh kích thước khối u trước và sau điều trị. + Đánh giá thời gian sống không tiến triển bệnh Ghi nhận các biến cố trong quá trình điều trị
- Ghi nhận các TDKMM trên hệ tạo máu dựa vào kết quả xét
25
- Ghi nhận các TDKMM trên gan, thận dựa vào kết quả sinh hóa
máu hàng tháng của bệnh nhân
- Ghi nhận TDKIMM trên da, tiêu hóa và các biến cố khác qua kết
quả khám lâm sàng và hỏi trực tiếp bệnh nhân
- Các tương tác thuốc gặp phải trên bệnh nhân
- Ghi nhận các trường hợp đổi liều, nguyên nhân
2.2.5. Một số quy ƣớc trong nghiên cứu 2.2.5.1. Đánh giá kích thƣớc khối u
- Tổn thương đo được: các tổn thương có thể đo được chính xác ít
nhất một đường kính với đường kính lớn nhất ≥ 20mm theo các phương pháp thông thường hoặc ≥ 10mm bằng chụp cắt lớp vi tính sẽ được xếp vào loại tổn thương đo được.
- Tổn thương không đo được: Các tổn thương khác các tổn thương
nói trên bao gồm các tổn thương nhỏ (đường kính lớn nhất < 20mm theo các phương pháp thông thường hoặc < 10mm bằng chụp cắt lớp vi tính).
- Tổn thương đích: Tất cả các tổn thương đo được (nêu trên) với
tối đa 5 tổn thương mỗi cơ quan và tổng cộng 10 tổn thương trên cơ thể và tất cả các cơ quan có tổn thương có đại diện. Các tổn thương này được xếp là các tổn thương đích và ghi lại lúc trước điều trị.
- Tổn thương không phải đích: Tất cả các tổn thương, vị trí bệnh
còn lại được coi là các tổn thương không phải đích. Các tổn thương này không cần đo đạc nhưng ghi nhận có hoặc không có trong suốt quá trình theo dõi.
Đánh giá đáp ứng: theo tiêu chuẩn đánh giá đáp ứng cho khối u đặc RECIST (ResponseEvaluationCriteriain Solid Tumors): đây là hệ thống đánh giá mới nhất và được áp dụng phổ biến nhất trong các nghiên cứu, thử nghiệm lâm sàng về ung thư trên toàn thế giới hiện nay. Hệ thống này được chấp nhận
26
lần đầu tiên vào tháng 2 năm 2000, dựa trên sự hợp tác, thống nhất của Tổ chức nghiên cứu và điều trị ung thư châu Âu (EORTC: Eropean Organization for Research and Treatment of Cancer), Viện Ung thư quốc gia Hoa Kỳ và Viện Ung thư quốc gia Canada và được cập nhật năm 2009 [39].
- Đáp ứng hoàn toàn: Tất cả các tổn thương tan hoàn toàn.
- Đáp ứng một phần: Giảm 30% tổng kích thước của các tổn
thương đích (dưới 5 tổn thương/cơ quan và tối đa 10 tổn thương có thể đo lường được với đường kính dài nhất và thuận lợi cho việc đánh giá một cách chính xác) + tổn thương không phải đích: không tiến triển. Hoặc: tổn thương đích tan hoàn toàn + tổn thương không đích không tan hoàn toàn, không tiến triển.
- Đáp ứng toàn bộ = đáp ứng hoàn toàn + đáp ứng một phần.
- Bệnh ổn định: Tổn thương đích giảm dưới 30% hoặc tăng không
quá 20% tổng kích thước + tổn thương không đích: không tiến triển.
- Bệnh tiến triển: Tăng trên 20% tổng kích thước của các tổn
thương đích hoặc xuất hiện thêm tổn thương mới và hoặc tổn thương không đích tiến triển.
2.2.5.2. Thời gian sống thêm
- Nhóm điều trị bổ trợ: thời gian sống thêm không bệnh: được tính từ ngày phẫu thuật tới thời điểm bệnh tái phát, di căn hoặc chết trước khi tái phát hoặc di căn.
- Nhóm giai đoạn muộn: thời gian sống thêm không tiến triển bệnh: được tính từ khi bắt đầu dùng Imatinib để điều trị tái phát, di căn đến khi kích thước khối u tăng hoặc xuất hiện khối u mới hoặc khối di căn mới.
- Sử dụng phương pháp Kaplan - Meier để ước tính thời gian sống thêm, dựa trên các dữ kiện cơ bản như: thời gian sống thêm; tình trạng người bệnh. Xác suất sống thêm tích lũy được tính toán dựa trên tích xác suất các sự kiện thành phần mỗi khi xuất hiện sự kiện nghiên cứu.
27
2.2.5.3. Ghi nhận các tác dụng không mong muốn gặp phải
Phân độ độc tính dựa vào tiêu chuẩn phân độ độc tính thuốc chống ung thư theo tiêu chuẩn của tổ chức y tế thế giới năm 2003 (WHO:World Health Organization Common Toxicity Criteria) [18], :
Bảng 2.1. Phân độ độc tính của thuốc với hệ thống tạo máu theo WHO
Độ độc tính Tế bào máu Độ 0 Độ 1 Độ 2 Độ 3 Độ 4 Bạch cầu (109/l) ≥ 4 3 - 3,9 2 - 2,9 1 - 1,9 < 1 Bạch cầu hạt (109/l) ≥ 2 1,5 - 1,9 1 - 1,4 0,5 - 0,9 < 0,5 Huyết sắc tố (g/l) BT 100– BT 80 -100 65 – 79 < 65 Tiểu cầu (109/l) BT 75 – BT 50 -74,9 25 - 49,9 < 25
Bảng 2.2. Phân độ độc tính của thuốc với gan, thận theo WHO
Độ độc tính
Cơ quan Độ 0 Độ 1 Độ 2 Độ 3 Độ 4
Gan: ASAT và/ hoặc
ALAT (UI/ml) BT < 2,5 lần BT 2,6-5 lần BT 5,1-20 lần BT > 20 lần BT Thận: Creatinine (mol/l) BT < 1,5 lần BT 1,5-3 lần BT 3,1-6 lần BT > 6 lần BT 2.2.5.4. Các tƣơng tác thuốc
Chúng tôi tiến hành đánh giá tương tác thuốc giữa Imatinib và các thuốc dùng kèm trong quá trình điều trị, xác định nguy cơ tương tác dựa trên phần mềm trực tuyến drug.com [45]
Mức độ tương tác được chia thành 3 mức:
- Mức 1: nghiêm trọng, có ý nghĩa lớn trên lâm sàng, tránh kết hợp, nguy cơ của tương tác cao hơn lợi ích.
28
- Mức 2: trung bình, cần kiểm soát, có ý nghĩa đáng kể trên lâm sàng, thường tránh kết hợp, chỉ sử dụng trong những trường hợp đặc biệt, theo dõi chặt chẽ bệnh nhân.
- Mức 3: tương tác nhẹ, có ý nghĩa rất ít trên lâm sàng, nguy cơ thấp, đánh giá nguy cơ và xem xét thuốc thay thế. Thực hiện các bước để tránh nguy cơ tương tác, và/hoặc thiết lập kế hoạch giám sát.
2.2.6. Phƣơng pháp xử lý số liệu
- Số liệu được thu thập theo một mẫu phiếu thống nhất và được xử lý bằng phần mềm SPSS 16.0
Các thuật toán thống kê được áp dụng :
- Tính tỷ lệ phần trăm (%).
- Tính trung bình cộng.
- Tính độ lệch chuẩn (Standard deviation: SD) : Các thông số được trình
bày dưới dạng trung bình cộng ± độ lệch chuẩn.
- Kiểm định kết quả bằng phương pháp so sánh cặp (t – Test), các khác
biệt được cho là có ý nghĩa thống kê với p <0,05.
29
Chƣơng 3: KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU 3.1. Đặc điểm của các bệnh nhân trong mẫu nghiên cứu
Nghiên cứu của chúng tôi được tiến hành trong 10 tháng trên 74 bệnh nhân với các đặc điểm chung như sau:
3.1.1. Đặc điểm về tuổi và giới của bệnh nhân
Bảng 3.1: Phân bố bệnh nhân theo tuổi và giới
Tuổi
Nhóm điều trị bổ trợ Nhóm giai đoạn muộn
Nam Nữ Tổng Nam Nữ Tổng Số Bn % Số Bn % Số Bn % Số Bn % Số Bn % Số Bn % <40 2 5,7 2 5,7 4 11,4 1 2,6 1 2,6 2 5,2 40-60 14 40,0 6 17,1 20 57,1 12 30,8 10 25,6 22 56,4 >60 6 17,1 5 14,3 11 31,4 11 28,2 4 10,2 15 38,4 Tổng 22 62,9 13 37,1 35 100 24 61,6 15 38,4 39 100 P p>0,05 p>0,05 Thấp nhất 28 25 Cao nhất 70 78 Trung bình (X±SE) 53,5 ± 1,6 58,2± 1,9
X: giá trị trung bình; SE: sai số chuẩn (standard error)
Nhận xét:
Tổng số bệnh nhân trong mẫu nghiên cứu là 74 người, trong đó có 35 bệnh nhân trong nhóm điều trị bổ trợ và 39 bệnh nhân trong nhóm giai đoạn muộn. Tuổi thấp nhất của các bệnh nhân trong mẫu nghiên cứu là 25, tuổi cao
30
nhất là 78. Các bệnh nhân GIST chủ yếu ở tuổi trung niên (40-60 tuổi) và người cao tuổi (trên 60 tuổi), tỷ lệ người trẻ tuổi (dưới 40 tuổi) thấp. Ở cả hai nhóm, tổng số bệnh nhân nam nhiều hơn tổng số bệnh nhân nữ. Trong mỗi nhóm tuổi, tỷ lệ bệnh nhân nam cũng thường cao hơn tỷ lệ bệnh nhân nữ. Tuy nhiên khác biệt này không có ý nghĩa thống kê (p>0,05).
Nhóm điều trị bổ trợ: tuổi trung bình của 35 bệnh nhân trong nhóm là
53,5 ± 1,6 tuổi. Bệnh nhân cao tuổi nhất là 70 tuổi, trẻ nhất là 28 tuổi. Tỷ lệ bệnh nhân điều trị bổ trợ ở tuổi trung niên (40-60 tuổi) là cao nhất, chiếm 57,1%, tỷ lệ người cao tuổi khá cao: 31,4%, tỷ lệ người dưới 40 tuổi thấp, chỉ có 11,4%. Tỷ lệ bệnh nhân nam là 62,9%, cao hơn nữ là 37,1 %, sự khác biệt này không có ý nghĩa thông kê (p>0,05). Tỷ lệ nam/nữ là 1,7.
Nhóm giai đoạn muộn: tuổi trung bình của 39 bệnh nhân trong nhóm là 58,2 ± 1,9 tuổi. Bệnh nhân cao tuổi nhất là 78 tuổi, bệnh nhân trẻ nhất là 20 tuổi. Tỷ lệ bệnh nhân có tái phát, di căn ở tuổi trung niên là cao nhất, chiếm