1.2.4.1. Chỉ định
Imatinib là một chất ức chế tyrosinkinase, được chỉ định để điều trị bệnh ung thư bạch cầu tủy mạn (CML), u mô đệm tiêu hóa (GIST). Ngoài ra thuốc còn được dùng trong một số trường hợp khác như: hội chứng tăng
eosin, bệnh tế bào mast hệ thống, bệnh bạch cầu cấp thể bạch huyết…[37]
Imatinib được FDA phê duyệt để điều trị GIST tiến triển lần đầu tiên vào năm 2002, đến năm 2012, imatinib tiếp tục được FDA phê duyệt ngăn ngừa tái phát sau phẫu thuật loại bỏ khối u. Thuốc cũng được chấp nhận để điều trị GIST trong trường hợp không thể phẫu thuật.
Hiện nay ở Việt Nam, Imatinib được chỉ định để điều trị cho các bệnh nhân GIST như sau:
- Điều trị tân bổ trợ: điều trị trước khi phẫu thuật trong các trường hợp cần thiết: 6 – 12 tháng.
- Điều trị bổ trợ: điều trị sau phẫu thuật triệt căn. + Bệnh nhân nguy cơ trung gian: 12 tháng. + Bệnh nhân nguy cơ cao: 36 tháng.
- Điều trị tái phát- di căn: điều trị cho các bệnh nhân giai đoạn muôn: điều trị đến khi bệnh tiến triển hoặc có tác dụng không mong muốn nguy hiểm.
1.2.4.2. Thận trọng [37]
- Người suy gan nặng: cân nhắc lợi ích – nguy cơ trước khi chỉ định, cần kiểm tra công thức máu ngoại vi và men gan.
- Chú ý và quản lý tình trạng xuất huyết có thể xảy ra.
- Nên uống thuốc với cốc nước lớn để hạn chế kích ứng đường tiêu hóa. - Bệnh nhân suy tim, người già: do thuốc có khả năng gây biến chứng ứ dịch nặng (tràn dịch màng phổi, phù phổi, cổ trướng).
17
1.2.4.3. Tác dụng không mong muốn [37]
- Ức chế tủy xương: Imatinib có thể ức chế tủy xương, gây thiếu máu, giảm bạch cầu, tiểu cầu, tác dụng này thường xuất hiện trong vài tháng đầu điều trị
- Tác dụng trên tim mạch: suy tim nặng và rối loạn chức năng thất trái đã được ghi nhận (thỉnh thoảng). Tác dụng bất lợi này thường xuất hiện trên các bệnh nhân có bệnh lý tim mạch đi kèm hoặc có các yếu tố nguy cơ.
- Phản ứng ngoài da: các phản ứng da nghiêm trọng như hồng ban đa dạng và hội chứng Stevens-Johnson đã được ghi nhận.
- Kích thích dạ dày: nên dùng kèm nước, thức ăn để giảm kích thích dạ dày
- Mắt: phù mí mắt, chảy nước mắt, mờ mắt, khô mắt
- Lái xe, vận hành máy móc: cần cảnh báo thận trọng với các bệnh nhân đang sử dụng imatinib lái xe hoặc vận hành máy móc do có thể có tình trạng chóng mặt, mắt mở hay buồn ngủ.
- Giữ nước, phù nề: thường kết hợp giữ nước với tăng cân, phù nề. Nguy cơ tăng lên khi tăng liều và bệnh nhân trên 65 tuổi. Đôi khi có thể dẫn đến các biến chứng nghiêm trọng như tràn dịch màng tim, tràn dịch màng phổi, phù phổi, cổ trướng.
- Nhiễm độc gan: tăng transaminase, tăng bilirubin, có thể gây suy gan, nhiễm độc gan.
- Một số tác dụng không mong muốn khác như đau đầu, đau cơ, mệt mỏi…
1.2.4.4. Liều dùng [37]
Imatinib được dùng đường uống - Trong điều trị CML:
+ Bệnh nhân ở giai đoạn duy trì: liều 400 mg/ ngày, có thể tăng liều lên 600 mg/ngày hoặc 400 mg × 2 lần /ngày nếu cần.
18
+ Bệnh nhân ở gaii đoạn cấp hoặc tiến triển: liều 600 mg/ngày, có thể tăng lên 400 mg × 2 lần /ngày nếu cần.
- Trong điều trị GIST: liều khuyến cáo là 400 mg/ngày, với các bệnh nhân không thể cắt bỏ khối u hoặc có di căn, liều có thể tăng lên đến 400 mg × 2 lần /ngày nếu cần.
- Hiệu chỉnh liều nếu xảy ra độc tính trên hệ tạo máu, gan; nên kiểm tra công thức máu và chức năng gan thường xuyên. Các bệnh nhân suy thận cũng cần hiệu chỉnh liều.
- Sử dụng cho bệnh nhân suy gan: Imatinib được chuyển hóa ở gan. Ở Anh, bệnh nhân suy gan ở mức độ nhẹ, trung bình, nặng nên dùng liều uống thấp nhất được khuyến cáo 400 mg/ngày. Ở Hoa Kỳ, bệnh nhân suy gan mức độ nhẹ trung bình được khuyến cáo dùng liều 400mg/ngày, bệnh nhân suy gan nặng được khuyến cáo giảm 25% liều. Ở cả hai nước, mức độ suy gan được định nghĩa như sau:
+ Nhẹ: tổng bilirubin không quá 1,5 lần giới hạn trên, ASAT/SGOT cao hơn giới hạn trên hoặc ASAT/SGOT có thể bình thường và bilirubin cao hơn giới hạn trên.
+ Trung bình: tổng bilirubin cao hơn giới hạn trên 1,5 – 3 lần.
+ Nặng: tổng bilirubin cao hơn giới hạn trên 3 – 10 lần hoặc transaminase cao hơn giới hạn trên 5 lần
Nên dừng thuốc Imatinib đến khi mức bilirubin dưới 1,5 lần giới hạn trên, transaminase dưới 2,5 lần giới hạn trên . Nếu tiếp tục điều trị bằng Imatinib thì phải giảm liều.
- Sử dụng cho bệnh nhân suy thận + Ở Anh:
Bệnh nhân suy thận nhẹ và vừa: độ thanh thải creatinin: 20 - 59 ml/phút : dùng liều 400 mg/ngày.
19
Bệnh nhân suy thận nặng: độ thanh thải creatinin dưới 20 ml/phút: dùng liều cũ nhưng phải cảnh báo và theo dõi bệnh nhân hoặc giảm liều.
+ Ở Hoa Kỳ:
Bệnh nhân suy thận nhẹ: độ thanh thải creatinin 40 – 59 ml/phút: không nên dùng liều trên 600 mg.
Bệnh nhân suy thận vừa: độ thanh thải creatinin 20 – 39 ml/phút: giảm nửa liều, liều hàng ngày không quá 400 mg.
Bệnh nhân suy thận năng: liều 100 mg/ngày.
1.2.5. Tƣơng tác thuốc
Imatinib được chuyển hóa chủ yếu bởi CYP3A4, CYP2D6 và CYP2C9 do đó nó có thể tương tác với các thuốc khác dùng cùng cũng được chuyển
hóa bởi các enzyme này [37]
Các thuốc ức chế CYP3A4, CYP2D6 và CYP2C9 làm tăng nồng độ imatinib trong máu: nhóm macrolid, nhóm kháng nấm azole. Tương tự các chất cảm ứng CYP3A4 như carbamazepine, dexamethasone, St John's wort, phenobarbital, phenytoin và rifampicin có thể làm giảm nồng độ imatinib trong máu. Khi sử dụng kết hợp imatinib và các thuốc này cần hiệu chỉnh liều cho bệnh nhân [37].
Các nghiên cứu invitro cho thấy imatinib ức chế cytochrome P450 isoenzymes CYP3A4, CYP2C9 và CYP2D6 làm tăng nồng độ các thuốc là cơ chất của các enzyme này khi dùng đồng thời [37].
1.2.6 Một số nghiên cứu về việc dùng Imatinib trên bệnh nhân GIST 1.2.6.1. Nghiên cứu trên thế giới 1.2.6.1. Nghiên cứu trên thế giới
Ronald P. DeMatteo và cộng sự tiến hành thử nghiệm ngẫu nhiên có đối chứng, đánh giá tác dụng của Imatinib so với giả dược. Trong nghiên cứu bệnh nhân được chia thành 2 nhóm: 359 bệnh nhân ở nhóm dùng imatinib và 354 bệnh nhân ở nhóm dùng giả dược. Thời gian theo dõi trung bình là 19,7 tháng, trong đó ước tính 98% bệnh nhân ở nhóm dùng imatinib không tái phát
20
bệnh sau 1 năm, nhóm giả dược là 83%. Có 1,4% bệnh nhân trong nhóm imatinib chết nhưng nguyên nhân không liên quan đến GIST; có 2,3% bệnh nhân trong nhóm dùng giả dược chết trong đó 1,5 % là do GIST. Imatinib kéo dài thời gian sống không tái phát bệnh cho bệnh nhân, đồng thời thuốc dung
nạp tốt và an toàn, có ít tác dụng không mong muốn [33]
Heikki Joensuu, MD và cộng sự đã so sánh hiệu quả khi sử dụng Imatinib trong 12 tháng và 36 tháng trên bệnh nhân GIST chưa có di căn và đã có di căn. Kết quả so sánh cho thấy các bệnh nhân sử dụng Imatinib trong 36 tháng thì tỷ lệ sống không tiến triển bệnh sau 3 năm, 5 năm cao hơn so với
nhóm dùng trong 12 tháng [19].
Axel Le Cesne và cộng sự đã đánh giá tác dụng của imatinib trên bệnh nhân GIST đã di căn. Sau thời gian theo dõi trung bình là 35 tháng, 21 trong 25 bệnh nhân ở nhóm dùng thuốc gián đoạn đã bị tái phát so với chỉ 7 trong 25 bệnh nhân tái phát ở nhóm dùng thuốc liên tục. Thời gian tái phát là 9 tháng ở nhóm dùng thuốc gián đoạn và không tính được ở nhóm dùng thuốc liên tục. tỷ lệ bệnh tiến triển là 36% (9/25) sau 6 tháng và 52% (13/25) sau 9
tháng, 68% (17/25) sau 12 tháng ở nhóm dùng thuốc gián đoạn [7].
George D. Demetri và cộng sự đã đánh giá các thông số dược động học của imatinib trên 72 bệnh nhân GIST ở liều 400 mg và 600 mg. Đồng thời nghiên cứu mối liên quan giữa các thông số dược động học và hiệu quả trên lâm sàng, nghiên cứu được công bố trên tạp chí Journal of clinical oncology năm 2009 [5].
1.2.6.2. Nghiên cứu ở Việt Nam
Nguyễn Duy Phúc và cộng sự đã đánh giá hiệu quả, tính an toàn của Imatinib mesylate 400mg/ngày trên 31 bệnh nhân GIST. Kết quả: 48,4% bệnh nhân đạt đáp ứng một phần, 32,2% ổn định bệnh, 19,4% bệnh nhân tiến triển. Tỉ lệ đạt lợi ích lâm sàng là 80,6%. Kết thúc 14 tháng theo dõi, theo ước lượng Kaplan-Meier thì tỉ lệ sống không tiến triển là 77,2%, tỉ lệ sống còn
21
toàn bộ là 88,4% sau 12 tháng. Hầu hết các bệnh nhân đều dung nạp tốt với Imatinib. Các tác dụng phụ thường từ nhẹ đến trung bình. Các tác dụng phụ thường gặp là thiếu máu (58,1%), phù (45,2%), giảm bạch cầu (38,7%), rối loạn chức năng gan (38,7%), buồn nôn (19,4%), tiêu chảy (12,9%), mệt (12,9%) [1].
22
Chƣơng 2: ĐỐI TƢỢNG VÀ PHƢƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU 2.1. Đối tƣợng nghiên cứu
Đối tượng nghiên cứu là bệnh án của bệnh nhân được chẩn đoán xác định là GIST có chỉ định điều trị Imatinib tại khoa nội 3- bệnh viện K trung
ương, điều trị từ tháng 10 năm 2011 đến tháng 10 năm 2014 với các tiêu
chuẩn sau:
2.1.1. Tiêu chuẩn lựa chọn
- Bệnh nhân được chẩn đoán xác định GIST.
- Có nguy cơ tái phát trung bình hoặc cao (theo phân loại của viện
nghiên cứu sức khỏe Hoa Kỳ.
- Thể trạng chung còn tốt: Chỉ số toàn trạng từ 0-2 theo thang điểm đánh giá toàn trạng của WHO (phụ lục 2)
- Có hồ sơ lưu trữ đầy đủ
2.1.2. Tiêu chuẩn loại trừ
- Bệnh nhân không tuân thủ điều trị.
- Bệnh nhân mắc các bệnh suy gan, suy thận nặng.
2.1.3. Thời gian nghiên cứu
Từ tháng 10 năm 2014 đến tháng 8 năm 2015
2.2. Phƣơng pháp nghiên cứu 2.2.1. Thiết kế nghiên cứu:
Nghiên cứu mô tả, không can thiệp, thu thập các thông tin của bệnh nhân u mô đệm tiêu hóa được điều trị tại khoa Nội 3- bệnh viện K trung ương trong khoảng thời gian từ 10/2011 đến 10/2014 vào phiếu thu thập thông tin (phụ lục 1).
2.2.2. Mẫu nghiên cứu
- Mẫu nghiên cứu : Lấy toàn bộ bệnh án trong thời gian tiến hành nghiên cứu đạt tiêu chuẩn lựa chọn, tiêu chuẩn loại trừ vào mẫu (74 bệnh án). Các bệnh án này chia thành 2 nhóm : điều trị bổ trợ và giai đoạn muộn.
23
- Nhóm điều trị bổ trợ: các bệnh nhân phát hiện mắc GIST lần đầu tiên, chưa xuất hiện khối di căn, đã được phẫu thuật triệt căn loại bỏ khối u.
- Nhóm giai đoạn muộn:
+ Các bệnh nhân phát hiện GIST lần đầu nhưng đã có khối di căn. + Các bệnh nhân GIST đã phẫu thuật trước đây, có xuất hiện u tái phát hoặc có di căn.
2.2.3. Phƣơng pháp tiến hành
- Lấy thông tin bệnh nhân từ bệnh án thỏa mãn tiêu chuẩn lựa
chọn, được lưu ở khoa Nội 3- bệnh viện K trung ương, sau đó ghi vào phiếu điều tra.
- Phỏng vấn trực tiếp bệnh nhân, người nhà bệnh nhân để thu thập
thông tin về hiệu quả của thuốc trên lâm sàng, các biến cố bất lợi của thuốc.
- Phỏng vấn bệnh nhân, người nhà bệnh nhân bằng điện thoại để
thu thập thông tin về tình trạng sức khỏe hiện tại, thời gian sống thêm
- Đánh giá tình trạng bệnh nhân khi bắt đầu điều trị
- Đánh giá hiệu quả sau mỗi 3 tháng điều trị qua kết quả siêu âm,
chụp cắt lớp vi tính, nội soi: ghi nhận kích thước khối u dựa trên chẩn đoán hình ảnh sau mỗi 3 tháng điều trị.
- Ghi nhận các tác dụng không mong muốn gặp phải sau mỗi
tháng điều trị: đánh giá các đặc điểm lâm sàng, các chỉ số xét nghiệm công thức máu, hóa sinh máu để xác định các, tác dụng không mong muốn, mức độ của các tác dụng không mong muốn và các biện pháp xử lý.
- Ghi nhận các tương tác gặp phải trong quá trình điều trị.
- Ghi nhận các trường hợp thay đổi liều hoặc ngừng điều trị:
24
2.2.4. Nội dung nghiên cứu
2.2.4.1. Khảo sát đặc điểm mẫu nghiên cứu
- Thông tin về tuổi, giới.
- Thể trạng bệnh nhân khi vào viện
- Tiền sử bệnh.
- Các triệu chứng lâm sàng khi vào viện
- Vị trí khối u.
- Kích thước khối u.
- Mức độ ác tính của khối u.
2.2.4.2. Đánh giá hiệu quả của Imatinib trong điều trị u mô đệm tiêu hóa và ghi nhận các biến cố trong quá trình điều trị
Đánh giá hiệu quả của Imatinib trong điều trị u mô đệm tiêu hóa
- Nhóm điều trị bổ trợ:
+ Ước lượng thời gian sống thêm không bệnh: dựa vào kết quả khám lâm sàng, nội soi, CT-scan, siêu âm… để xác định thời điểm xuất hiện sự tái phát, di căn. Từ đó đánh giá thời gian sống không bệnh của các bệnh nhân này.
+ Đánh giá tỷ lệ tái phát, di căn.
- Nhóm giai đoạn muộn: Đánh giá đáp ứng qua kích thước khối u.
+ Dựa vào kết quả nội soi, CT-scan, siêu âm để đánh giá đáp ứng theo tiêu chuẩn đánh giá đáp ứng cho khối u đặc RECIST.
+ So sánh kích thước khối u trước và sau điều trị. + Đánh giá thời gian sống không tiến triển bệnh Ghi nhận các biến cố trong quá trình điều trị
- Ghi nhận các TDKMM trên hệ tạo máu dựa vào kết quả xét
25
- Ghi nhận các TDKMM trên gan, thận dựa vào kết quả sinh hóa
máu hàng tháng của bệnh nhân
- Ghi nhận TDKIMM trên da, tiêu hóa và các biến cố khác qua kết
quả khám lâm sàng và hỏi trực tiếp bệnh nhân
- Các tương tác thuốc gặp phải trên bệnh nhân
- Ghi nhận các trường hợp đổi liều, nguyên nhân
2.2.5. Một số quy ƣớc trong nghiên cứu 2.2.5.1. Đánh giá kích thƣớc khối u
- Tổn thương đo được: các tổn thương có thể đo được chính xác ít
nhất một đường kính với đường kính lớn nhất ≥ 20mm theo các phương pháp thông thường hoặc ≥ 10mm bằng chụp cắt lớp vi tính sẽ được xếp vào loại tổn thương đo được.
- Tổn thương không đo được: Các tổn thương khác các tổn thương
nói trên bao gồm các tổn thương nhỏ (đường kính lớn nhất < 20mm theo các phương pháp thông thường hoặc < 10mm bằng chụp cắt lớp vi tính).
- Tổn thương đích: Tất cả các tổn thương đo được (nêu trên) với
tối đa 5 tổn thương mỗi cơ quan và tổng cộng 10 tổn thương trên cơ thể và tất cả các cơ quan có tổn thương có đại diện. Các tổn thương này được xếp là các tổn thương đích và ghi lại lúc trước điều trị.
- Tổn thương không phải đích: Tất cả các tổn thương, vị trí bệnh
còn lại được coi là các tổn thương không phải đích. Các tổn thương này không cần đo đạc nhưng ghi nhận có hoặc không có trong suốt quá trình theo dõi.
Đánh giá đáp ứng: theo tiêu chuẩn đánh giá đáp ứng cho khối u đặc RECIST (ResponseEvaluationCriteriain Solid Tumors): đây là hệ thống đánh giá mới nhất và được áp dụng phổ biến nhất trong các nghiên cứu, thử nghiệm lâm sàng về ung thư trên toàn thế giới hiện nay. Hệ thống này được chấp nhận
26
lần đầu tiên vào tháng 2 năm 2000, dựa trên sự hợp tác, thống nhất của Tổ chức nghiên cứu và điều trị ung thư châu Âu (EORTC: Eropean Organization for Research and Treatment of Cancer), Viện Ung thư quốc gia Hoa Kỳ và Viện Ung thư quốc gia Canada và được cập nhật năm 2009 [39].
- Đáp ứng hoàn toàn: Tất cả các tổn thương tan hoàn toàn.
- Đáp ứng một phần: Giảm 30% tổng kích thước của các tổn
thương đích (dưới 5 tổn thương/cơ quan và tối đa 10 tổn thương có thể đo lường được với đường kính dài nhất và thuận lợi cho việc đánh giá một cách