3.3.1. Nồng độ rifampicin trên bệnh nhân ở thòi điểm 2 giờ
Theo lý thuyết, nồng độ rifampicin huyết tưcfng bệnh nhân đạt nồng độ cực đại khoảng 2 giờ sau khi uống thuốc [14]. Kết quả nồng độ rifampicin trong huyết tương bệnh nhân ở thời điểm 2 giờ sau khi uống thuốc và phân bố khoảng nồng độ được biểu diễn ở bảng 3.7. và hình 3.3.
Bảng 3.7.: Nồng độ rifampicin trong huyết tương bệnh nhân ỏ thời điểm 2 giờ Khoảng nồng độ (|ig/ml) Số bệnh nhân Tỉlệ% >24 0 0 8 ^ 2 4 5,6 6 - > < 8 8 11,1 4 ^ < 6 15 20,4 < 4 45 62,5 Tổng số 72 100% TB±SD ■:11: 3,37.* 2/73 ! 24 '<« -a 'ịj W I - íI “ Ế ^ I 16 ♦ ♦ ♦ ♦ ♦ ♦ ♦ ♦ ♦♦ ♦ ♦ ♦ ** ♦ - T # --- ♦ - T --- 10 20 30 40 50 60 70 80 stt
Trong nghiên cứu này, nồng độ rifampicin huyết tương trung bình ở thời
điểm 2 giờ của 72 bệnh nhân là 3,37 ± 2,73 ỊLig/ml, kết quả thấp hơn nhiều so
với nồng độ điều trị (8-24fig/ml) [17]. Chỉ có 5,6% bệnh nhân đạt nồng độ điều trị, còn lại là bệnh nhân không đạt nồng độ 8 |L ig/m l, có tới 82,9% bệnh nhân có nồng độ trong huyết tương tại thời điểm 2 giờ dưới 6|Lig/ml là nồng độ điều trị [17] và cá biệt có tới 62,5% bệnh nhân có nồng độ rất thấp ( < 4 fj.g/ml). Bệnh nhân được điều trị với cùng khoảng liều khuyến cáo, nồng độ riíampicin đạt được ở thời điểm 2 giờ dao động rất khác nhau. Điều này phù họfp với một số nghiên cứu trên thế giới và ở Việt Nam.
Nghiên cứu của Van Crevel [19] cho thấy nồng độ iifampicin trong nghiên cứu trên 62 bệnh nhân cho thấy 70% bệnh nhân có nồng độ riíampicin huyết tương 2 giờ sau khi uống thuốc dưới 4 [Ig/nú.
Nghiên cứu của Nguyễn Anh Đào [5] nồng độ riíampicin huyết tưcỉng trung bình ở thời điểm 2 giờ thấp của nhóm bệnh nhân nghiên cứu là 4,41 ± 3,83 (fxg/ml).
3.3.2. Nồng độ riĩampicin ở thòi điểm 3 giờ
Theo nghiên cứu của Lê Thị Luyến và cộng sự [10] về đánh giá sinh khả dụng của riíampicin trong thuốc chống lao hỗn hợp 2 thành phần RH bệnh nhân đang sử dụng điều trị cho kết quả Tmax trung bình 2,38 ± 0,93 giờ,
trung vị là 3 giờ.
Kết quả nồng độ rifampicin huyết tương bệnh nhân ở thời điểm 3 giờ sau khi uống thuốc và phân bố khoảng nồng độ được biểu diễn ở bảng 3.8 và hình 3.4.
Khoảng nồng độ Số bệnh nhân Tỉlệ% >24 0 0 8 -^ 2 4 11 16,9 6- ><S 12 17,4 4 ->< 6 22 13,9 < 4 24 35,8 Tổng số 69 100% N ồngđộTB±SĐ 4,92 ± 2,78
Hình 3.4: Nồng độ riýampiciìi huyết tương tại thời điểm 3 giờ
Trong nghiên cứu này, nồng độ riíampicin huyết tương ở thời điểm 3 giờ của 72 bệnh nhân là 4,92 ± 2,78 |xg/ml, kết quả thấp hofn so vód nồng độ điều trị 8-24)a.g/ml [17]. 16,9% bệnh nhân đạt nồng độ điều trị (8- 24fj.g/ml), có tới 67,7% bệnh nhân có nồng độ trong huyết tưcttig tại thời
35,5% bệnh nhân có nồng độ rất thấp ( < 4 ịig/ml). Kết quả cho thấy sự hấp thu kém RMP vào trong huyết tương của bệnh nhân.
Ngoài ra, kết quả nghiên cứu còn cho thấy nồng độ riíampicin dao động lófn giữa các cá thể.
3.3.3. So sánh nồng độ rifampicin ở thòi điểm 2 giờ và 3 giờ
Trong 72 bệnh nhân nghiên cứu, có 69 bệnh nhân lấy được mẫu huyết tương ở thời điểm 3 giờ. So sánh về nồng độ rifampicin ở thời điểm 2 và 3 giờ được thể hiện trong bảng 3.9.
Bảng 3.9 : So sánh về nồng độ ri/ampicin huyết tương ở thời điểm 2 và 3 giờ
Nồng độ riĩampicin huyết tương Thời điểm Ghi chú 2 giờ 3 giờ TB±SD 3,37 ± 2,73ng/ml 4,92 ± 2,78|Lig/ml Số lượng bệnh nhân có nồng độ cao hơn 17 51 1 bệnh nhân có nồng độ riíampicin huyết tương sau 2 và 3 giờ đều là 0 lig/ml Số lượng bệnh nhân có nồng độ > 8ụ.g/ml 4 11
Kết quả cho thấy có 51/69 bệnh nhân có nồng độ rifampicin ở thời điểm 3 giờ cao hofn ở thời điểm 2 giờ. 17/69 bệnh nhân có nồng độ riíampicin ở thời điểm 3 giờ thấp hom ở thời điểm 2 giờ. 1 bệnh nhân ở thời điểm 2 và 3 giờ không đo được nồng độ riíampicin huyết tưcíng. ở thời điểm 3 giờ nồng độ có cao hơn không nhiều so với 2 giờ, nhưng vẫn ở
nồng độ thấp so với nồng độ điều trị.
Nguyên nhân chính gây ra nồng độ thuốc thấp trong máu là do thuốc chống lao bệnh nhân sử dụng.
Nhiều nghiên cứu trên thế giới cho thấy sinh khả dụng riíampicin trong dạng viên hỗn hợp thấp hơn rifampicin trong dạng viên đofn lẻ.
Nghiên cứu của Van Crevel [19] cho thấy nồng độ riíampicin huyết tương thấp liên quan đến sự giảm sinh khả dụng của riíampicin trong chế phẩm.
Tại Việt Nam, một nghiên cứu [10] đã được công bố về đánh giá sinh khả dụng của riíampicin trong thuốc chống lao RH bệnh nhân lao đang sử dụng tại Việt Nam, cho kết quả theo bảng 3.10.
Bảng 3.10 : Nồng độ riỷampicin trong viên RH so với viên đơn lẻ sau 2 và 3 giờ [10]
Chế phẩm Tmax
(giờ)
Nồng độ rifampicin huyết tương (fig/ml)
2 giờ 3 giờ
Viên chuẩn đơn lẻ 1,04±0,3 8,56 ± 2,04 7,49 ±2,06
ViênRH 2,38±0,93 5,00 ± 2,48 6,03 ± 2,81
Theo bảng 3.10 ta thấy nồng độ của riíampicin huyết tương trong viên RH thấp hơn so vói viên đơn lẻ ở cả 2 thời điểm 2 và 3 giờ, thời gian xuất hiện Cmax (Tmax) chậm hơn. Điều này phản ánh tốc độ hấp thu của riíampicin bị chậm hơn và sinh khả dụng của rifampicin trong viên RH thấp hofn so với viên đơn lẻ.
Ngoài ra có tìiể còn có các nguyên nhân khác do bệnh lý bao gồm tình trạng nhiễm HTV, bệnh nhân có bệnh đường tiêu hóa cản trở việc hấp thụ thuốc.
* Nồng độ riíampicin thấp trên các bệnh nhân nhiễm HIV. Trong một nghiên cứu của Peloquin và cộng sự [17] trên bệnh nhân lao nhiễm HIV thấy nồng độ nhiều thuốc chống lao, trong đó có riíampicin giảm dưới nồng độ điều trị. Tuy nhiên, trong nghiên cứu này, tất cả bệnh nhân HIV (+) đều bị loại khỏi nghiên cứu nên HIV (+) không phải là nguyên nhân làm cho nồng độ rifampicin huyết tương thấp.
* Hấp thu kém tại đưòỉng tiêu hóa là một trong những nguyên nhân gây ra nồng độ rifampicin thấp trong máu bệnh nhân.
* Một nguyên nhân nữa gây giảm nồng độ là tương tác giữa rifampicin với thức ăn. Rifampicin uống cùng thức ăn sẽ làm giảm hấp thu và sinh khả dụng của thuốc [4]. Trong nghiên cứu này, bệnh nhân uống thuốc vào thời điểm trước khi ăn nên thức ăn không có tưcfng tác giữa thuốc và thức ăn.
3.3.4. Sơ bộ khảo sát sự liên quan giữa nồng độ rifampicin huyết tươngbệnh nhân với một số yếu tố bệnh nhân với một số yếu tố
33.4.1 Liên quan giữa nồng độ rifampicin huyết tương và tuổi bệnh nhân
So sánh nồng độ của nhóm bệnh nhân trên 60 tuổi và nhóm bệnh nhân dưới 60 tuổi, kết quả thu được ở bảng 3.11.
Bảng 3.11: Nồng độ rifampicin huyết tương bệnh nhân với nhóm tuổi
Nhóm tuổi Liều (mg/kg) TB ± SD Nồng độ (|ig/ml) TB±SD 2 giờ 3 giờ > 60 tuổi 9,73 ± 1,01 3,26 ± 2,58 4,70 ± 2,54 < 60 tuổi 9,95 ± 1,07 3,93 ±3,45 5,95 ± 3,70 p p>0,05 p>0,05 p>0,05
Qua bảng 3.11 ta thấy nồng độ riíampicin huyết tưofng à thời điểm 2 giờ và ở thời điểm 3 giờ của nhóm bệnh nhân trên 60 tuổi không lớn hơn so với nhóm bệnh nhân dưới 60 tuổi (P > 0,05). Kết quả nghiên cứu này khác so với nghiên cứu của Nguyễn Anh Đào (2005) [5] trên 77 bệnh nhân lao phổi AFB (+), cho nồng độ rifampicin huyết tương ở thời điểm 2 giờ ở nhóm bệnh nhân > 60 tuổi (7,01 ± 6,23|Lig/ml) có nồng độ rifampicin huyết tương lớn hofn nhóm bệnh nhân < 60 tuổi (3,65 ± 2,70|Lig/ml) ( p< 0,05).
Kết quả khảo sát mối liên quan giữa nồng độ rifampicin huyết tương bệnh nhân ở thời điểm 2 giờ, 3 giờ và giới tứứi của bệnh nhân được ứiể hiện ở bảng 3.12
Bảng 3.12: Liên quan giữa nồng độ riỷampỉcỉn huyết tương và giới tính Bệnh nhân Nồng độ(|Ag/ml) TB±SD 2 giờ 3 giờ Nam 3,58 ± 2,80 4,55 ± 2,41 Nữ 2,66 ± 2,44 6,26 ± 3,62 p p>0,05 p<0,05
Liều ở 2 nhóm bệnh nhân không khác nhau (p > 0,05) ở thời điểm 2 giờ nồng độ rifampicin huyết tưcfng của nam giới không khác biệt về thống kê so với nữ giód (p >0,05). Nhưng ở thời điểm 3 giờ nồng độ riíampicin huyết tương ở nữ giới cao hơn so với nam giới (p < 0,05). Chưa giải thích được nguyên nhân của vấn đề này nhưng nồng độ riíampicin cao hơn ở bệnh nhân nữ không liên quan tód sự khác biệt về cân nặng ở 2 nhóm bệnh nhân [11].
33,4.3. Liên quan giữa nồng độ và thể lao
Trong tổng số 72 bệnh nhân lao phổi AFB (+), có 49 bệnh nhân được chẩn đoán lao mới, điều trị theo phác đồ 2SHRZ/6HE, 19 bệnh nhân lao tái phát trong đó có và 4 bệnh nhân điều trị thất bại được điều trị theo các phác đồ 2SHRZ/6HE, 2SĨỈRZE/6HE, 2SHRZE/6H3R3E3, 3HRZE/5H3R3E3 và 2SHRZE/HRZE/5ỉ ỉ3R3E3. Liên quan giữa nồng độ riíampicin và thể lao được thể hiện trong bảng 3.13.
Thể lao
Nồng đô ((ig/ml) TB±SD
ớ thời điểm 2 giờ ơ thời điểm 3 giờ
Lao mới 3,62 ± 2,86 5,24 ± 2,85 Lao tái phát bỏ trị 4,35 ± 2,41 5,07 ± 2,06 Lao tái phặt đã hoàn thành điều trị 2,15 ±2,13 3,93 ± 2,59 Lao thất bại 3.36 ± 2,42 4,19 + 2,34 p p>0,05 p>0,05
Qua bảng 3.13 ta thấy, không có sự khác biệt về nồng độ ở thời điểm 2 và 3 giờ giữa các nhóm bệnh nhân lao (P > 0,05). Kết quả này không khác so với nghiên cứu của Nguyễn Anh Đào [5] (2005), lao mới và lao tái trị có nồng độ ở thời điểm 2 giờ không khác nhau (P > 0,05).
3.3.4.4. Liên quan giữa nồng độ rifampicin và liều rifampicin trên bệnh nhân
Kết quả đo nồng độ rifampicin trong huyết tương cho thấy số bệnh nhân đạt nồng độ điều trị có tỉ lệ thấp (16,9%). Do đó, chúng tôi tiến hành đánh giá liên quan giữa liều với nồng độ rifampicin huyết tưoíng để tìm hiểu một trong số các nguyên nhân của hiện tượng này.
Theo qui định của WHO, lUATLD và hướng dẫn của CTCLQG, liều được chỉ định vói rifampicin nằm từ 8-12 mg/kg cân nặng, trung bình khoảng
10 mg/kg. Liên quan giữa liều và nồng độ rifampicin huyết tương được thể hiện ở bảng 3.14.
Bảng 3.14; Nồng độ rifampicin huyết tương ở thời điểm 2 giờ, 3 giờ và liều rifampicin Liều (mg/kg) Số lượng bệnh nhân Nồng độ ở thời điểm 2 giờ
(ng/ml) Số lượng bệnh nhân Nồng đô Ởthờiđiem3giờ 8 - ! 2 69 3,45 ± 2,75 66 5,00 ± 2 >12 1 3,58 1 6,25 <8 2 0,75 ± 1,05 2 1,7 ± 2,40 Tổng số 72 69
Qua bảng 3.14 cho thấy ở thời điểm 2 giờ có 69/72 bệnh nhân, ở thời điểm 3 giờ có 66/69 bệnh nhân được chỉ định đúng liều khuyến cáo 8 - 1 2 mg/kg. Có 1/72 bệnh nhân (1,45%) được chỉ định liều lớn hcfn liều tối đa và 2 bệnh nhân được chỉ định liều nhỏ hcfn liều điều trị tối thiểu. Bệnh nhân được chỉ định đúng khoảng liều khuyên cáo có nồng riíampicin huyết tương ở thời điểm 2 giờ (3,45 ± 2,75 |J.g/ml) thấp hcfn ở thời điểm 3 giờ (5,00 ± 2,77|Lig/ml). Một số bệnh nhân được chỉ định liều lớn hofn liều điều trị tối đa (12 mg/kg) cũng không đạt mức nồng độ điều trị (6,25fig/ml).
3.3.4.5. Liên quan nồng độ với kết quả vi sinh sau 2 tháng
Bảng 3.15: Mối liên quan giữa nồng độ và kết quả vi sinh sau 2 tháng
Kết quả vi sinh Số bệnh nhân Nồng độ (fj.g/ml) TB±SD 2 giờ 3 giờ Dương tính 7 1,46 ± 2,07 4,24 ± 3,84 Âm tính 62 3,58 ± 2,73 5,00 ± 2,67 Tổng 69 p<0,05 p>0,05
Theo bảng 3.15, cho thấy nồng độ riíampicin huyết tưcdig ở thời điểm 2 giờ ở nhóm bệnh nhân có kết quả đờm âm tính sau 2 tháng là 3,58 ± 2,73
|Lig/ml cao hcfn so với nhóm bệnh nhân có kết quả đờm dương tính sau 2 tháng
là 1,46 ± 2,07 |Lig/ml (p <0,05), nhưng ở thời điểm 3 giờ thì không có sự khác nhau giữa hai nhóm này (p >0,05). Điều này có thể là nhóm bệnh nhân hấp thu thuốc nhanh hơn thì khả năng âm tính trong quá trình điều trị cao hơn.
PHẦN 4: KẾT LUẬN VÀ ĐỂ XUẤT
4.1. KẾT LUẬN
Qua nghiên cứu trên 72 bệnh nhân lao phổi AFB(+) trong thời gian từ tháng 07 năm 2004 đến tháng 03 năm 2005 tại Bệnh viện lao và bệnh phổi Hà Nội chúng tôi rút ra kết luận :
1) Trên lâm sàng các triệu chứng đã giảm đi đáng kể, 32 bệnh nhân không còn triệu chứng sau 2 tháng tấn công, tuy nhiên vẫn còn không nhỏ các bệnh nhân còn triệu chứng nhưng về cưòỉng độ và tần suất của các triệu chứng này giảm nhiều: 28(38,9%) bệnh nhân còn ho có đờm, 21(29,2%) bệnh nhân phổi có ran.
2) Khả năng âm hoá đờm sau 2 tháng (bằng phương pháp soi đờm trực tiếp) đạt kết quả cao 90,3%, chỉ còn 9,7% bệnh nhân dưcfng tính sau 2 tháng.
3) Nồng độ riíampicin huyết tương trung bình ở thời điểm 2 giờ là 3,37 ± 2,73 |ig/ml, trong đó có 82,9% bệnh nhân có nồng độ riíampicin dưới khoảng nồng độ điều trị. Nồng độ rifampicin huyết tương trung bình ở thời điểm 3 giờ là 4,92 ± 2,78 fig/ml, trong đó có 67,7% bệnh nhân có nồng độ rifampicin dưới khoảng nồng độ điều trị.
4) Các yếu tố liên quan :
Không có sự khác biệt về nồng độ riíampicin huyết tương ở thời điểm 2 và 3 giờ giữa 2 nhóm tuổi >60 tuổi và < 60 tuổi và giữa các thể lao.
Nồng độ riíampicin huyết tương ở thời điểm 3 giờ ở nữ giód cao hơn nam giới nhưng ở thòi điểm 2 giờ không có sự khác biệt.
Nồng độ riíampicin huyết tương ở thời điểm 2 giờ ở nhóm bệnh nhân có kết quả đòfm âm tính sau 2 tháng điều trị cao hơn nhóm có kết quả đờm dương tính, nhưng ở thời điểm 3 giờ không thấy sự khác biệt.
4.2. ĐỀ XUẤT
Qua quá trình thực hiện đề tài và những kết quả thu nhận được chúng tôi có một số đề xuất :
1. Kết quả nghiên cứu này cùng với những nghiên cứu về nồng độ rifampicin ở Việt Nam cho thấy nồng độ rifampicin huyết tương thấp ở thời điểm 2 và 3 giờ, điều này có thể ảnh hưởng đến tỷ lệ bệnh nhân lao tái phát tăng cao trong tương lai gần. Như vậy cần có nghiên cứu tiếp theo về mối liên quan giữa tỷ lệ tái phát với nồng độ rifampicin huyết tương trên bệnh nhân lao.
2. Theo dõi diễn biến lâm sàng trong quá trình điều trị lao kết hçfp với xét nghiệm đờm để đánh giá đáp ứng điều trị trên bệnh nhân lao, sử dụng kết quả nồng độ rifampicin huyết tưoỉng để hiệu chỉnh liều hoặc thay đổi chế phẩm điều trị ở bệnh nhân có nồng độ rifampicin thấp, nhằm cải thiện triệu chứng trên lâm sàng cũng như hạn chế tỷ lệ bệnh nhân lao tái phát.
TÀI LIỆU THAM KHẢO
1 Bộ Y Tế - CTCLQG -Viện lao và bệnh phổi (1999), Hướng dẫn thực hiện chương trình chống lao quốc gia -1999. Viện lao và bệnh phổi, 2 Bộ Y Tế - CTCLQG (2004): Báo cáo tổng kết CTCLQG giữa kỳ giai
đoạn 2000 - 2005. Viện lao và bệnh phổi Hà Nội, tr. 6 -11
3 Bộ Y Tế - Trường Đại học Y Hà Nội (1999), Bài giảng lao và bệnh phổi, NXB Y học, tr. 21 - 34.
4 Bộ Y Tế (2002), Dược thư quốc gia Việt Nam, Ban chỉ đạo và biên soạn Dược thư quốc gia Việt Nam - Bộ y tế, tr. 856 - 858.
5 Nguyễn Anh Đào (2005), Nghiên cứu phương pháp định lượng rifampicin trong huyết tương sau khi uống hỗn hợp rifampicin- isoniazid-pyrazinamid bằng phương pháp HPLC và áp dụng theo dõi bệnh nhân lao phổi AFB (+), Luận văn thạc sỹ Dược học, Đại học Dược Hà Nội.
6 Nguyễn Thị Phương Hoa (1995), Hiệu quả của hoá trị liệu ngắn ngày 2SHRZ/6HE trong điều trị ngoại trú lao phổi ngay từ đầu tại