1. THUỐC TÁC DỤNG TRÊN cơ CHÊ KlỂM soát huyết áp
1.3 Thuốc lợi niệu
Thuốc lợi niệu được đưa vào điều trị tăng huyết áp từ năm 1958 (Freis và Wilkins) và cho đến nay chúng vẫn được coi là một trong những lựa chọn đầu tiên để điều trị tăng huyết áp do hiệu quả mà chúng mang lại và giá thành hạ. Có thể dùng đơn độc hay phối hợp với các thuốc hạ áp khác. [6]
1.3.1 Phân loại các thuốc lợi niệu
Theo mục đích điều trị, chia thuốc lợi niệu thành hai nhóm lớn:
• Thuốc lợi niệu giảm K+ máu: Thuốc phong toả carbonic anhydrase, lợi niệu thiazid và lợi niệu quai.
• Thuốc lợi niệu giữ K+ máu: spừonolacton, triamteren và amilorid... Ngoài ra còn có thuốc lợi niệu thẩm thấu (manitol) và không gây rối loạn ion Các loại thuốc lợi niệu hay dùng trong điều trị tăng huyết áp là lợi niệu thiazid, lợi niệu quai và lợi niệu giữ K+ máu. [33]
1.3.2 Lợi niệu thiazid
Gồm: hydrochỉorothiazid, chlorithiazid,, polythiazid, indapamid,...
• Cơ chế và tác dụng [6] [36][40] [42]
Thuốc ức chế tái hấp thu Na+ và c r ở đoạn pha loãng của ống lượn xa theo cơ chế đồng vận chuyển như nhánh lên của quai Henle kéo theo nước nên lợi niệu. Thời gian đầu thuốc làm giảm thể tích huyết tương và thể tích dịch ngoại bào dẫn đến làm giảm cung lượng tim và hạ huyết áp. Tuy nhiên mức giảm huyết áp này không nhiều, sức cản ngoại vi bình thường hoặc chỉ tăng nhe. Khi dùng thuốc kéo dài gậy ra phản ứng bù trừ làm cân bằng Na+, thể tích huyết tương và cung lượng tim gần như trở về bình thường nhưng tác dụng hạ huyết áp vẫn được duy trì do giảm sức cản ngoại vi. Cơ chế làm giảm sức cản ngoại vi chưa hoàn toàn rõ ràng, nhưng có thể do hậu quả gián tiếp của việc giảm nồng độ Na+ trong tế bào cơ trơn thành mạch dẫn tới làm tăng tính đàn hồi thành mạch, giảm đáp ứng với các kích thích co mạch của NA, AII.
- Tác dụng của các thuốc lợi niệu thiaád phụ thuộc vào mức độ hạn chế Na+, hiệu lực hạ huyết áp sẽ mất đi khi lượng muối đưa vào cao. Khi điều trị bằng thiaãd lâu dài, tần số và cung lượng tim không bị ảnh hưởng trong khi sức cản ngoại vi vẫn giảm mặc dù có sự tăng bù trừ của hoạt tính renin huyết tương do thiếu hụt Na+ kéo dài. Chúng cũng không ảnh hưởng đến dung tích mạch máu và các phản xạ giao cảm.
- Thiazid có tác dụng hạ huyết áp nhẹ và vừa. Tuy chỉ có hiệu quả với
30% trường hợp tăng huyết áp khi dùng đơn độc nhưng lại có thể phối hợp với tất các thuốc chống tăng huyết áp khác (trừ DHP) nhầm tăng hiệu quả điều trị.
• Tác dụng không mong muốn [3] [33][36]
- Rối loạn điện giải: giảm K+ máu, Mg2+ máu và tăng Ca2+ máu do tăng đào thải K+ và Mg2+ niệu. Giảm K+ máu dễ làm xuất hiện các rối loạn nhịp tim phức tạp. Tãns Ca2+ máu dẫn đến mệt mỏi, nhức đầu, buồn nôn, chuột rút
- Rối loạn chuyển hoá: giảm dung nạp glucose, tăng nhẹ LDL-cholesterol, trialycerid và uric máu, làm nặng thêm bệnh đái đường tụy do ức chế giải phóng insulin.
- Hiếm gặp: dị ứng da, rối loạn tiêu hoá, giảm bạch cầu, tiểu cầu.
• Chỉ định [6] [13]
- Tăng huvết áp: được chọn là thuốc điều trị lâu dài. Có thể dùng đơn thuần hay phối hợp với các thuốc hạ áp khác.
- Tăng Ca2+ niệu không rõ nguyên nhân dẫn đến sỏi thận.
• Chống chỉ định [6] [8]
- Giảm K+ máu, rối loạn lipid
- Bệnh gut, đái tháo đường, suy gan, thận
- Bệnh nhân đang điều trị bằng các chế phẩm digitalis (phòng tăng độc tính của các chế phẩm này)
1.3.3 Thuốc lợi niệu quai
Gồm: furosemid, torsemid, bumetanid, acid ethacrynic, pinetanid, indapamid... Là nhóm có tác dụng lợi niệu mạnh so với các thuốc lợi niệu khác. Tuy nhiên hiệu quả điều trị tăng huyết áp lại không tương ứng với tác dụng lợi niệu. Tác dụng hạ áp của íurosemiđ kém hơn các thiazid và phụ thuộc hoàn toàn vào sự giảm thể tích huyết tương và cung lượng tim. Đó là do tác dụng tăng thải Na+ chỉ kéo dài 4-6h sau khi uống nhưng không duy trì được sự thay đổi Na+ đó trong những giờ tiếp theo nên không gây ra đáp ứng giảm tính kháng ngoại vi. Hơn nữa do các thuốc này có tác dụng
lợi niệu mạnh nên dễ gây rối loạn cân bằng dịch và điện giải, các tác dụng không mong muốn khác như rối loạn chuyển hoá, rối loạn tạo máu và chức năng gan, thận, dị ứng...nặng hơn các thiazid. Vì vậy, các thuốc lợi tiểu quai chỉ được chỉ định điều trị tăng huyết áp trong các trường hợp tăng huyết áp kịch phát hoặc kết hợp với bệnh lý như : Suy thận mạn (khi đó các thuốc thiazid không có tác dụng kể cả lợi niệu và hạ huyết áp ), suy tim xung huyết. [40] [42]
1.3.4 Thuốc lợi tiểu giữ K+ máu
Gồm: spironolacton, triamteren và amilorid
Các thuốc này đều tác dụng trên ống lượn xa và ống góp, gây lợi niệu do ức chế tái hấp thu Na+ bằng cơ chế trao đổi với K+. Hiệu lực hạ huyết áp không nhiều lại gây tác dụng bất lợi giữ K+ máu, các chất kháng aldosteron còn gây chứng vú to ở đàn ông, rối loạn kinh nguyệt, rậm râu ở nữ. Vì vậy, chỉ nên dùng để kết hợp với các lợi niệu thiazid nhằm hạn chế mất K+ hoặc điều trị tăng huyết áp kháng trị do cường aldosteron. [13] [33]
2. THUỐC CHẸN KÊNH CALCI
Tuy hiện nay các thuốc ƯCMC đang được chú trọng nhất nhưng các thuốc chẹn kênh calci vẫn chiếm một vị trí quan trọng trong điều trị tăng huyết áp do có hiệu quả với mọi mức độ tăng huyết áp.
2.1 Phân loại các thuốc chẹn kênh calci
•Theo cấu trúc hóa học và đặc điểm điều trị chia làm ba nhóm: Dihydropyridin (DHP), benzothiazepin và phenylalkylamin.
• Theo tính chọn lọc chia làm hai thế hệ:
- Thế hệ 1: thuốc chẹn kênh calci ở màng tế bào và màng túi lưới nội bào - Thế hệ 2: tác dụng như thê hệ 1 nhưng chọn lọc trên tế bào cơ trơn thành mạch và tim, đồng thời có thời gian bán thải kéo dài và ổn định hơn. [3]
Bảng 3.1 : Phân loại các thuốc chẹn kênh calci [33]
Nhóm hoá học Tác dụng đặc hiệu Thế hệ 1 Thê hệ 2
Dihdropyridin Động mạch > tim Niíedipin Felodipin Nicardipin Nimodipin Amlodipin Nisoldipin Isradipin Manidipin Nitreldipin Benzothiazepin Động mạch = Tim Diltiazem Clentiazem Phenylalkylamin Tim > Động mạch Verapamil Gallopamid
Anipamil
2.2 Cơ chê
Chủ yếu thuốc gắn đặc hiệu vào kênh calci có ở tế bào, phong toả kênh không cho Ca2+ đi vào trong tế bào để kích hoạt các "protein co bóp" của sợi cơ trơn và cơ tim. Kết quả dẫn đến tác dụng co sợi cơ âm tính nên gây giảm co bóp cơ tim, giãn mạch và hạ huyết áp. [6] [8]
Các thuốc chẹn kênh calci thường gắn vào kênh L ( "kênh chậm" ) có nhiều ở cơ tim và cơ trơn, điều này giải thích cho tác dụng chọn lọc trên tim mạch của các thuốc chẹn kênh calci. Một số thuốc còn tác động trên nhiều kênh khác nhau như bepridil chẹn cả kênh Na+/K+ và kênh L, mibeữadil chẹn cả kênh L và kênh T. [47]
2.3 Tác dụng
• Trên cơ trơn mạch máu [47][6]
- Giảm Ca2+ trong cơ trơn động mạch gây giãn mạch, giảm hậu gánh, giảm áp lực động mạch chủ.
- Rất ít hoặc không tác động đêh các tĩnh mạch nên không ảnh hưởng đêh tiền gánh. - Các dihydropyridin đặc biệt tác dụng chọn lọc trên một số mạch máu ví
dụ: nimodipin tác dụng chọn lọc trên mạch máu não, nicardipin tác dụng chọn lọc trên mạch vành. Các DHP còn tăng khả năng đàn hổi các động mạch lớn nhất là ở người già, vì vậy giảm bớt áp lực của dòng máu trước khi lan ra ngoại vi sau khi tim co bóp tống máu.
• Trên tim [6]
- Giảm hình thành xung tác, giảm dẫn truyền, giảm co bóp cơ tim, giảm nhu cầu oxy có lợi cho bệnh nhân bị co thắt mạch vành.
• Trên huyết động [47]
- Giảm sức cản mạch vành và tăng lưu thông máu động mạch vành - Giảm sức cản mạch ngoại vi do giãn các tiểu động mạch
- ít hoặc không ảnh hưởng đến trương lực tĩnh mạch ở liều điều trị.
• Mức độ tác dụng trên tim mạch của các thuốc khác nhau: [6] [47]
- Phenylalkylamin tác dụng ưu tiên trên tim, chúng ức chế sự phục hồi của các kênh Ca2+ ở các nút dẫn nhịp như nút xoang, nút nhĩ thất làm chậm dẫn truyền nhĩ thất, giảm co bóp cơ tim, giảm dẫn truyền và chậm nhịp tim. Do đó thường được sử dụng để điều trị đau thắt ngực. Tác dụng trên mạch kém hơn hẳn dihydropyridin.
- Các dihydropyridin tác dụng ưu tiên trên mạch. Chủ yếu làm giãn mạch vành và mạch ngoại vi. Do giãn mạch nên gây phản xạ nhịp tim nhanh. Liều điều trị không ảnh hưởng đến dẫn truyền nhĩ-thất, ít hoặc không ức chế co bóp và không ức chế dẫn truyền tim. Thích hợp để điều trị tăng huyết áp.
- Benzothiazepin: trung gian giữa dihydropyridin và phenylalkylamin về tác dụng trên tim và mạch máu. Benzothiazepin làm giảm huyết áp nhưng không gâv phản xạ nhịp tim nhanh như dihydropyridin.
2.4 Tác dụng không mong muốn
• Giãn mạch quá mức gây hạ huyết áp, bừng mặt, phù ngoại biên (nhất là chi dưới), phù phổi. Làm nặng thêm thiếu máu cơ tim, có thể là do giảm huyết
áp quá độ nên giảm tưới máu mạch vành hoặc tăng trương lực giao cảm nên tăng nhu cầu oxy của cơ tim.
• Gây phản xạ nhịp tim nhanh (nhóm dihydropyridin), tăng công và mức tiêu thụ oxy của cơ tim, không có lợi cho bệnh nhân suy mạch vành. [33]
• ức chế Ca2+ quá mức làm chậm nhịp tim, nghẽn nhĩ thất, không có tâm thu, suv tim xung huỵết, có thể ngừng tim (verapamil > diltiazem)
• Rối loạn tiêu hoá: nôn, táo bón, tiêu chảy (nhóm dihydropyridin). Chóng mặt, rối loạn về giấc ngủ (verapamil) [6]
2.5 Chỉ định
• Tăng huyết áp: các thuốc đều dung nạp tốt, an toàn và tác dụng tương đương với các thuốc lợi tiểu và chẹn P-adrenergic. Đặc biệt hiệu quả với tăng huyết áp có hàm lượng renin thấp (hay gặp ở người da đen và người già).
• Điều trị đau thắt ngực
• Rối loạn nhịp tim: verapamil và diltiazem có tác dụng tốt nhất. [47]
2.6 Chống chỉ định
• Mẫn cảm thuốc
• Block nhĩ thất, block xoang nhĩ, yếu nút xoang, hẹp động mạch chủ nặng, suy thất trái, suy tim xung huyết.
• Thận trọng với người suy gan, phụ nữ mang thai và cho con bú. [8]
3. THUỐC TÁC DỤNG TRÊN c ơ CHÊ KlỂM s o á t h u y ế t á p c ủ a
HỆ THẦN KINH GIAO CẢM
3.1 Thuốc làm giảm luồng thần kinh giao cảm
Gồm : clonidin, methyldopa, guanabenz, guanfacin. 3.1.2 Clonidin: là dẫn chất của imidazolin
Clonidin có tác dụng hạ huyết áp do hoạt hoá receptor cc2-adrenergic ở những trung tâm kiểm soát tim mạch của hệ thần kinh trung ương. Sự hoạt hóa này làm giảm luồng hoạt động của hệ thần kinh giao cảm từ não, do đó làm giảm tiết noradrenalin ở các dây thần kinh giao cảm làm chậm nhịp tim, giảm trương lực giao cảm ngoại biên, giảm lưu lượng máu ở não, thận, mạch vành gây hạ huyết áp. Mặt khác, các thụ thể noradrenalin gắn với imidazolin có ở não và những mô ngoại biên cũng có thể là trung gian cho tác dụng giảm huyết áp của cỉonidin. Clonidin làm giảm tiết ở các sợi giao cảm trước hạch trong dây thần kinh tạng cũng như ở những sợi giao cảm sau hạch trong dây thần kinh tim. Tác dụng chống tăng huyết áp còn có thể do hoạt hóa những receptor a 2- adrenersic trước synap làm giảm tiết noradrenalin từ đầu tận cùng dây thần kinh ngoại biên. Clonidin còn làm giảm nồng độ renin và aldosteron góp phần làm hạ huyết áp. [11]
- Đặc điểm tác dụng của thuốc là làm tăng huyết áp ngắn do kích thích giao cảm ngoại biên rồi mói hạ huyết áp kéo dài do kích thích a2- adrenergic trung ương. Tác dụng chính của clonidin là những thay đổi về huyết áp và nhịp tim. Ngoài ra còn có các tác dụng khác như giảm cung lượng máu não, giảm nhãn áp, giảm lun lượng máu tới thận, giảm độ lọc cầu thận, giảm tiết insulin và giảm phân hủy glycogen ở gan. [6 [15]
• Tác dụng không mong muốn [3] [11]
- Ngủ gà, ức chế bài tiết (khô miệng, giảm tiết dịch vị), giữ muối nước, có thể phù, tím tái do co mạch ngoại biên.
- Ngừng thuốc đột ngột gâv tăna huyết áp trở lại với triệu chứng nhức đầu, sợ hãi, loạn nhịp tim, hồi hộp, mất ngủ...
• Chỉ định [11] [38]
- Tăng huyết áp nhẹ và vừa : dùng đơn độc hay phối hợp với các thuốc hạ áp khác. Không nên dùng clonidin là thuốc hàng đầu để điều trị tăng huyết áp.
• Chống chỉ định [38]
- Trạng thái trầm cảm ( có tiền sử trầm cảm), suy thận.
- Thận trọng với người có bệnh mạch não, suy mạch vành, suy thận
3.1.2 Methyldopa• Cơ chế tác dụng • Cơ chế tác dụng
Cơ chế tác dụng của methyỉdopa chưa được xác minh nhưng tác dụng chống tăng huyết áp của methyldopa có thể do thuốc được chuyển hoá ở hệ thống thần kinh trung ương thành a-methylnoradrenalin. Chất này kích thích các thụ thể adrenergic dẫn đến giảm trương lực giao cảm và giảm huyết áp. Vì vậy, methyldopa được coi là thuốc liệt giao cảm có tác động trung ương. Thuốc làm giảm hoạt tính của renin huyết tương góp phần vào tác dụng hạ huyết áp của thuốc. Methyldopa ức chế sự khử carboxy của dihydroxyphenylamin (dopa) và của 5-hydroxytyptopha (tiền chất của serotonin). Mặc dầu tác dụng hạ huyết áp chủ yếu của thuốc không phải do ức chế decarboxvlase nhưng không thể loại trừ sự đóng góp của cơ chế ngoại biên. Methyldopa làm giảm nồng độ serotonin, dopamin, noradrenalin trong các mô.
Methyldopa làm giảm huvết áp cả tư thế đứng và tư thế nằm. Thuốc không ảnh hưởng đến chức năng thận và tim. Cung lượng tim thường được duy trì, không thấy tăng tần số tim. Trong một số trường hợp có thể thấy nhịp tim chậm lại. Cung lượng thận, độ lọc cầu thận, phân số lọc thường không bị ảnh hưởng. Như vậy tác dụng hạ huyết áp có thể được duy trì ở cả người suy thận. Hiếm gặp các triệu chứng hạ huyết áp tư thế, hạ huyết áp trong lúc hoạt động và thay đổi huyết áp nhiều lần trong ngày.[3][6]
• Chỉ định [38]
Tăng huyết áp : thuốc được lựa chọn khi tăng huyết áp ở người mang thai. Có thể kết hợp với các loại tăng huyết áp khác, đặc biệt là thuốc lợi niệu thiazid và amilorid. Ngoài ra có thể phối hợp với các thuốc chẹn |3.
• Chống chỉ định [6]
- Người bị bệnh gan đang hoạt động như viêm gan cấp, xơ gan tiến triển, rối loạn chức năng gan liên quan đến điều trị bằng methyldopa trước đây, u tế bào ưa crom
- Người đang dùng thuốc ức chế MAO
3.2 Thuốc chẹn a-adrenergic
Gồm: phentolamin, phenoxybenzamin, doxazosin, prazosin, terazosin, bufeniod.
3.2.1 Cơ chê tác dụng
Các thuốc chẹn a-adrenergic phong tỏa các receptor a-adrenergic làm giảm tác dụng tăng huyết áp của noradrenalin, làm đảo ngược tác dụng tăng áp của adrenalin. Hiện tượng đảo ngược tăng áp của adrenalin được giải thích do các mao mạch có cả hai loại receptor a và (3 mà adrenalin tác dụng lên cả hai loại receptor. Nhưng bình thường tác dụng trên a chiếm ưu thế hơn nên adrenalin làm tăng huyết áp. Khi dùng các thuốc phong tỏa oc, adrenalin chỉ còn gây tác dụng trên được trên các receptor p nên làm giãn mạch, hạ huyết áp.
Thời gian tác dụng của thuốc và tính chọn lọc trên các receptor a là khác nhau: • Parazosin, terazosin, doxazosin: ức chế chọn lọc trên receptor 0C|- adrenergic nhưng parazosin tác dụng ngắn còn doxazosin tác dụng kéo dài. Do tác dụng chọn lọc trên a, nên giảm sức kháng mạch ngoại vi, hạ huyết áp và ít gây nhịp tim nhanh do tác động trên ct2 khử sự phóng thích noradrenalin không bị phong bế bởi thuốc. [11]
• Phenoxybenzamin, phentolamin: ức chế cả receptor CC| và a 2 ở cơ trơn và các tuyến ngoại tiết nên tác dụng nổi bật trên sự giải phóng noradrenalin. Nhược điểm của các thuốc này là rất dễ gây phản xạ nhịp tim nhanh do receptor 02 cuối thần