1.2.2.1. Sinh lý cơ chế gây kết tập tiểu cầu
Kích hoạt tiểu cầu là kết quả của một quá trình phản ứng tuần tự. Sinh lý, tiểu cầu lưu thông trong máu trong một trạng thái không hoạt động. Khi thành mạch máu bị tổn thương, collagen được bộc lộ, gây bám dính tiểu cầu với sự mất hạt tiếp theo và tiết adenosin diphosphat (ADP), thromboxan A2 (TxA2), và kích hoạt các yếu tố đông máu. Ngoài ra, thành mạch máu tổn thương thúc đẩy sự hoạt hóa các yếu tố đông máu dẫn đến hình thành thrombin. Thrombin cuối cùng kích hoạt tiểu cầu bằng cách tách các protease kích hoạt thụ thể PAR1 và PAR4. ADP độc lập kích thích kết tập tiểu cầu và tăng tác dụng của thuốc chủ vận kết tập tiểu cầu khác. Kết tập tiểu cầu là kết quả của sự hoạt hóa các thụ thể TP, P2Y1 và P2Y12, bởi ADP và TxA2. Các thụ thể P2Y1 khởi tạo kết tập tiểu cầu nhanh nhưng yếu trong khi kết quả gắn kết của P2Y12 chậm hơn nhưng tăng lên. Các chất hoạt hóa tiểu cầu
khác nhau (ADP, TxA2, và yếu tố kích hoạt tiểu cầu) tiếp tục kích thích thu nhận tiểu cầu, kích hoạt, và tập hợp bởi phức hợp glycoprotein IIb / IIIa (GP IIb / IIIa). Bước cuối cùng trong chuỗi này, tiểu cầu đang bị gắn kết với nhau thông qua các phân tử fibrinogen gắn phức hợp glycoprotein IIb / IIIa [16],[21].
1.2.2.2. Đích tác dụng của các thuốc chống kết tập tiểu cầu
Có 4 nhóm thuốc chống kết tập tiểu cầu dựa vào đích tác dụng (Hình 1.1):
- Ức chế Cyclooxygenase (COX): Aspirin
- Kháng receptor Glycoprotein IIb/IIIa: Abxicimab, tirofiban. - Kháng receptor ADP: Clopidogrel, ticlopidin.
- Ức chế phosphodiesterase: Dipyridamol.
Hình 1.1. Đích tác dụng của các thuốc chống kết tập tiểu cầu [17]
* Aspirin
Aspirin ức chế không hồi phục COX do đó làm giảm tổng hợp thromboxan A2 có vai trò hoạt hóa tiểu cầu và hạn chế cơ chế điều hòa ngược dương tính của việc tạo huyết khối [22]. Mặc dù aspirin là thuốc ức chế kết tập tiểu cầu chuẩn vàng, nó chỉ làm giảm tỷ lệ tái phát thiếu máu cục bộ khoảng 25% và bảo vệ 1 trên 6 bệnh
Tín hiệu hoạt hóa tiểu cầu
nhân khỏi tử vong liên quan đến bệnh tim mạch. Thêm vào đó, hiện tượng kháng aspirin ngày càng gia tăng, biểu hiện bằng sự thất bại trong việc ức chế TxA2, có thể do thông qua sự ức chế cạnh tranh với các NSAIDs khác, hiện tượng đa hình COX, và/hoặc tăng số lượng tiểu cầu [25].
* Thienopyridin
Clopidogrel là một dẫn xuất của thienopyridin có tác dụng khóa cơ chế điều hòa ngược dương tính quan trọng khác của việc tạo huyết khối là ức chế không hồi phục receptor ADP của tiểu cầu, P2Y12. Clopidogrel là tiền thuốc, tăng nhẹ hiệu quả hơn aspirin, ngăn ngừa hình thành huyết khối sau khi đặt stent, cải thiện tiên lượng ở những bệnh nhân đau thắt ngực không ổn định và làm giảm 50% các biến chứng tim mạch chính nếu được sử dụng trước khi can thiệp ĐMV 6 giờ với liều khởi đầu 300-600mg, tuy nhiên cũng làm tăng nguy cơ chảy máu. Chỉ định chính của clopidogrel là kiểm soát bệnh tim mạch ở những bệnh nhân không dung nạp aspirin, hoặc thiếu máu cục bộ khi dùng thuốc. Khái niệm kháng clopidogrel cũng ngày càng được quan tâm, các nghiên cứu trong phòng thí nghiệm chứng minh rằng sự ức chế kết tập tiểu cầu dưới mức tối ưu trên 5 – 30% bệnh nhân, có thể ảnh hưởng đến hiệu quả điều trị trên lâm sàng [28].
Ticlodipin so với aspirin không hề có sự khác biệt về tỷ lệ tử vong, tái NMCT, đột quỵ hay đau thắt ngực sau 6 tháng theo dõi ở bệnh nhân NMCT cấp [9]. * Chất ức chế GPIIb-IIIa
Nhóm các chất ức chế GPIIb-IIIa (ví dụ: abciximab, eptifibatid và tirofiban) hoạt động bằng cách ức chế con đường thường gặp cuối cùng trong kết tập tiểu cầu - sự gắn kết của các phối tử kết dính, đặc biệt là fibrinogen, với GPIIb-IIIa (Hình 1.1) và là thuốc kháng tiểu cầu mạnh nhất hiện có. Các chất này sẽ ức chế những liên kết chéo bằng fibrin giữa các tiểu cầu do đó phòng ngừa hình thành huyết khối mới một cách có hiệu quả và có vẻ lý tưởng để điều trị hội chứng ĐMV cấp [9]. Tuy nhiên, các thuốc ức chế GPIIb-IIIa có thể khắc phục sự kém hiệu quả liên quan đến việc sử dụng aspirin và/hoặc clopidogrel nhưng chúng lại có một số hạn chế khác, đặc biệt là đường tiêm tĩnh mạch về khả năng hấp thu, tăng tỷ lệ xuất huyết lâm sàng, và cảm ứng giảm tiểu cầu. Việc phát triển thuốc ức chế GPIIb-IIIa dùng đường uống bị cản trở do hạn chế về hiệu quả và tăng tỷ lệ xuất huyết và tử vong.
Kết quả là, các chất ức chế GPIIb-IIIa đã được chỉ định hạn chế cho bệnh nhân trải qua can thiệp mạch vành qua da [41],[42]. Nhóm thuốc này cần phải phối hợp với aspirin và heparin. Khi dùng thuốc cần theo dõi số lượng tiểu cầu và hemoglobin hàng ngày cũng như các dấu hiệu xuất huyết trên lâm sàng [37].
