- Làm khô sản phẩm: sấy khô pellet thu được ở 50° c, trong khoảng 8giờ, sau đó đem rây lấy pellet có kích thước 0,81 mm và đánh giá một số chỉ
2.2.2.1. Bào chếpellet omeprazole bằng phương pháp đùn tạo cầu
Thành phần và phương pháp tạo pellet như đã nêu ở mục 2.1.3.2.
+ Thêm từ từ dung dịch tá dược dính vào hỗn hợp bột kép đã được trộn theo nguyên tắc đồng lượng ở trên, trộn đều.
• Với tá dược dính là dung dịch PVP/nước cất, ngay sau khi trộn bột ẩm, khối bột đã chuyển sang màu tím. Khi cho vào túi kín, ủ trong khoảng 2 giờ, quan
sát thấy màu khối bột càng sẫm hơn. Chứng tỏ, omeprazole bị phân huỷ rất nhiều.
• Thay tá dược dính là dung dịch PVP/EtOH tuyệt đối, khi mới trộn bột ẩm, quan sát chúng tôi thấy màu khối bột chưa thay đổi rõ, nhưng sau đó ủ thêm khoảng 2 giờ thì thấy khối bột cũng bị chuyển sang màu tím. Như vậy, omeprazole vẫn bị phân huỷ.
• Thay tá dược dính là dung dịch PVP/isopropanol thì hiện tượng cũng tương tự như với trường hợp dung dịch PVP/EtOH tuyệt đối.
+ Sau đó, chúng tôi đã làm các mẫu khác, thay đổi điều kiện là, sau khi ủ để khối bột ở tủ sấy 50°c khoảng 2-3 giờ, lấy ra cho vào túi kín, chúng tôi nhận thấy khối bột vẫn bị chuyển sang màu tím.
Các thực nghiệm trên cho thấy, omeprazole rất không ổn định dưói tác động của ẩm và nhiệt sinh ra trong quá trình nhào trộn.
Tiếp tục các công đoạn tiếp theo: đùn, tạo cầu, sấy khoảng 50°c thu được các mẫu pellet có màu nâu sẫm, chứng tỏ omeprazole bị phân huỷ rất nhiều. Như vậy, không thể áp dụng phương pháp này để bào chế pellet omeprazole.
+ Qua các thông tin thu nhận được từ một số tài liệu tham khảo, cho thấy rằng omeprazole rất nhạy cảm với các điều kiện: ẩm, nhiệt độ, ánh sáng, bị phân huỷ rất nhanh khi tiếp xúc vói các điều kiện không thích hợp [20]. Trên cơ sở đó, chúng tôi thấy cần phải hạn chế tác động của ẩm và nhiệt đến mức thấp nhất ttrong quá trình bào chế pellet để hạn chế sự phân huỷ của dược chất. Do vậy, chúng tôi chuyển sang hưóng bào chế pellet omeprazole theo phương pháp bồi lớp dược chất lên pellet trơ.
2.2.2.I. Bào chế pellet omeprazole bằng phương pháp bồi lớp từ hỗn dịch
+Bào chế pellet trơ
Pellet trơ được bào chế theo phương pháp đã nêu ở mục 2.1.3.2 vói thành phần như ghi ở bảng 4.
Bảng 4: Thành phần công thức và hiệu suất tạo pellet trơ CT Thành phần Thời gian ủ (già') Hiệu suất % Avicel % Lactose % Tinh bột % Talc % PVP % Tổng lượng chất rắn (g) Nước cất (ml) 1 55 40 0 3 2 50 23 8 86 2 55 40 0 3 2 50 23 12 70 3 45 53 0 2 0 50 25 15 65 4 45 53 0 2 0 50 25 3 80 5 45 53 0 2 0 300 150 3 75 6 45 26 26 3 0 300 150 2,5 88 7 40 30 28 2 0 300 150 2 90 8 38 30 30 2 0 300 150 2 92 9 38 30 30 2 0 300 152 1,5 91 10 38 30 30 2 0 300 152 0,5 84
Qua quá trình làm thực nghiệm chúng tôi nhận thấy: có rất nhiều yếu tố ảnh hưởng đến chất lượng và hiệu suất tạo pellet.
- v ề thành phần trong pellet:
+ Vói thành phần đưa vào pellet trơ gồm Avicel và lactose, tá dược dính là nước cất (CT; —» CT5), khi tiến hành trộn bột kép bằng máy nhào trộn, bột bị dính bết vào máy, gây kẹt máy. Vì vậy, chúng tôi đã giảm lượng lactose và đưa tinh bột vào thành phần pellet, đồng thời thêm talc, với vai trò làm trơn, vói tỷ lệ 2%, giúp cho quá trình nhào trộn ẩm dễ hơn.
+ Lượng nước cất dùng làm tá dược dính cần vừa đủ, vì nếu qúa ít, khối bột khô, sẽ có nhiều bột mịn khi đùn và tạo cầu, còn nếu quá nhiều thì khi tạo
cầu các hạt dính bết vào nhau, làm cho pellet có kích thước lớn và không đồng nhất.
Qua khảo sát 10 công thức, chúng tôi chọn công thức pellet trơ có thành phần như sau: Avicel 38% Lactose 30% Tinh bột 30% Talc 2% Nước cất 1 ml/2 g bột
+ Khi thời gian ủ quá ít, nước chưa được phân bố đều trong khối bột ẩm, đồng thòi do Avicel là tá dược hút nước, nên khi ủ quá ít thì Avicel chưa đủ dẻo, sẽ làm ảnh hưởng đến chất lượng tạo cầu.
+ Khi ủ quá lâu, Avicel và lactose hút nước mạnh, khối bột sẽ bị dính chắc, khi đùn chúng sẽ dính với nhau thành từng mảng bột lớn, sợi đùn đem tạo cầu, tạo nhiều pellet hình dùi trống.
+ Bằng thực nghiệm, chúng tôi thấy thời gian ủ thích hợp là khoảng 2 giờ.
♦ Một số đặc tính của pellet trơ
Tiến hành theo các phương pháp như đã ghi ở mục 2.1.3.3, thu được các kết quả sau:
- Độ ẩm :2%
- Độ mài mòn :0,3%
- Khối lượng riêng biểu kiến :0,9 ± 0,05 (g/ml) - Phân bố kích thước pellet : như ghi ở bảng 5.
30
Bảng 5: Phân bố kích thước của sản phẩm pellet trơ bào chế được
Cỡ rây Lượng pellet(g) Tỷ lệ(%)
< 0,315 mm 2,5 0,73 0,315 - 0,8 mm 4,7 1,37 0,8 - 1 mm 312,5 92 1 - 1,25 mm 14,8 4,3 >1,25 mm 5,5 1,6 Tổng 340 100
Kết quả trên cho thấy, kích thước pellet trơ thu được dao động từ 0,8 - 1 mm chiếm tỷ lệ 92 %. Vì thế, chúng tôi chọn pellet trơ có kích thước 0,8 - 1 mm để làm nhân trơ bồi lớp.
♦ Bồi lớp tạo pellet omeprazole từ hỗn dịch dược chất
Thực hiện theo các bước như đã mô tả ở mục 2.1.3.2 vói thành phần hỗn dịch bao như ghi ở bảng 6
Bảng 6: Thành phần hỗn dịch bao dược chất và hiệu suất đạt được CT
Thành phần Lượng dược chất
đat so vói lý thuyết (%) Omeprazole (g) PVP (g) Isopropanol (ml) 1 10 7,5 150 52 2 10 8,25 150 53 3 10 9 150 56 4 10 9,75 150 64 5 10 11,25 150 72
+ Trong công thức 1, khi dùng PVP với lượng 5 % (so vói lượng dung môi), lượng dược chất được bồi lên chỉ đạt 52 % so với lượng tính theo lý thuyết. Có thể do lượng tá dược dính chưa đủ, nên khả năng bám dính của dược chất lên bề mặt pellet kém, vì vậy chúng tôi đã tăng lượng PVP trong các công thức tiếp theo.
+ Khi tăng lượng PVP thì hiệu suất bồi dược chất lên pellet trơ cũng tăng lên. Khi tăng lượng PVP đến 7,5 % thì hiệu suất sau bao chỉ đạt 72 % lượng so với lý thuyết. Nếu tăng lượng tá dược dính lên nữa, dung dịch nhớt, khi bồi lớp dung môi bay hơi rất chậm, làm kéo dài thời gian bồi sẽ khiến cho dược chất phải tiếp xúc vói nhiệt nhiều hơn, như vậy sẽ làm tăng sự phân huỷ dược chất. Chính vì vậy, chúng tôi không tiếp tục tăng lượng tá dược dính lên nữa. Có thể, lý do nữa khiến hiệu suất bao dược chất đạt thấp là do dược chất dính vào thiết bị như: dây hút dịch, túi lọc khí và do bị phân huỷ trong quá trình bồi lớp.
+ Qua đó, chúng tôi thấy rằng, làm theo phương pháp này thì lượng dược chất bị hư hao nhiều, không kinh tế, do thời gian có hạn nên chúng tôi không tiếp tục khảo sát các thành phần trong công thức.
+ Qua tham khảo tài liệu, chúng tôi thấy, có tác giả đã dùng MgO trong thành phần viên ngậm [22]. Vì thế, chúng tôi nghĩ đến phương án cho thêm vào thành phần của pellet tá dược có tính kiềm, nhưng không hút ẩm, để tránh làm phân huỷ dược chất, có tác dụng ổn định dược chất trong quá trình bào chế. Do vậy, chúng tôi chuyển sang hướng bào chế pellet omeprazole như phương pháp nêu ở mục 2.2.2.3 .
2.2.23. Bào chế pellet omeprazole bằng phương pháp đùn tạo cầu có sử dụng tá dược ổn định dược chất
Do sẵn có M gC03 nên chúng tôi đã nghiên cứu dùng MgCOj làm tá dược ổn định dược chất trong công thức bào chế pellet omeprazole. Để chứng
minh vai trò ổn định omeprazole của muối M gC03, chúng tôi đã làm một số mẫu vói thành phần như ghi ở bảng 7.
Bảng 7: Thành phần tạo pellet omeprazole theo phương pháp đùn tạo cầu Thành phần CT Omeprazole (%) Avicel (%) Lactose (%) M gC03 (%) PVP (%) Dung môi
M, 10 28 50 5 7 ETOH tuyệt đối
m2 10 28 50 5 7 Isopropanol
m3 10 30 53 0 7 ETOH tuyệt đối
m4 10 30 53 0 7 Isopropanol
Tiến hành:
Trộn hỗn hợp bột kép, thêm tá dược dính, trộn đều, sau đó ủ khối bột khoảng 30 phút, rồi để khối bột ở tủ sấy khoảng 2 - 3 giờ. So sánh sự thay đổi màu của các mẫu trong các thí nghiệm trên chúng tôi nhận thấy:
+ Các mẫu Mj và M2 sau khi sấy, có màu không khác nhiều so với màu dược chất ban đầu.
+ Các mẫu M3 và M4 có màu sẫm hơn màu dược chất ban đầu.
Tiếp tục quan sát sự biến màu của các mẫu trên, sau 3 ngày để trong túi kín, ở nhiệt độ phòng, nhận thấy:
+ Các mẫu Mj và M2, màu hỗn hợp bột hầu như không bị biến đổi. + Các mẫu M3 và M4 thì bị sẫm màu hơn.
Điều đó đã chứng tỏ M gC03 có tác dụng ổn định dược chất. Vì vậy, chúng tôi đã tiếp tục nghiên cứu bào chế pellet omeprazole theo phương pháp đùn tạo cầu trực tiếp, có sử dụng tá dược ổn định dược chất,vód thành phần như sau:
Omeprazole Avicel Lactose MgCOj PVP
EtOH tuyệt đối
10 g 28g 50 g 5 g 7 g 50 ml
> Tiến hành: theo phương pháp như đã mô tả ở mục 2.1.3.2.
> Định lượng hàm lượng omeprazole trong pellet. Kết quả định lượng cho thấy, hàm lượng omeprazole là 97 % so với luợng lý thuyết, do
vậy chúng tôi đã tiến hành bao màng tan ở ruột pellet omeprazole bào chế được theo phương pháp này.
> Đánh giá một số đặc tính của pellet omeprazole thu được theo phương pháp ghi ở mục 2.1.3.3. Kết quả thu được như sau:
- Độ mài mòn : 0,3 %
- Độ ẩm : 2 %
- Khối lượng riêng biểu kiến : 0,85 ± 0,05 (g/ml)
Các kết quả trên cho thấy, pellet omeprazole có các đặc tính về khối lượng riêng biểu kiến, độ mài mòn, độ ẩm đủ để có thể tiến hành bao màng tan trong ruột.
2.2.2A. Bao màng pellet omeprazole tan trong ruột và đánh giá một số đặc tính của pellet bao được
*t* Tiến hành bao màng tan trong ruột pellet omeprazole bằng hỗn dịch bao vói thành phần và phương pháp như đã nêu ở mục 2.1.3.2.
❖ Đánh giá một số đặc tính của pellet bao được theo phương pháp nêu ở mục 2.1.3.3, thu được các kết quả như sau:
- Khối lượng riêng biểu kiến : 0,73+ 0,03g/ml.
- Độ ẩm : 2%
- Hàm lượng dược chất so với lý thuyết: 97 %
- Khả năng hoà tan dược chất trong môi trường acid HC1 0,1N sau 2 giờ và trong môi trường đệm phosphat pH 6,8 sau 60 phút, được ghi ở
bảng 8.
Bảng 8: Kết quả thử hoà tan pellet omeprazole bao tan trong ruột, trong môi trường acid HC1 0,1 N và đệm phosphat pH 6,8
Thí nghiệm
% Omeprazole giải phóng
Môi trường acid HC1 0,1N Môi trường đệm phosphat pH 6,8
1 14 82 2 16 85 3 15,5 83 4 17 86 5 16,5 84 6 14,5 80 Trung bình 15,6 83,33
+ Trong môi trường acid HC1 0,1N, hàm lượng omeprazole đã hoà tan sau 2 giờ là 15,6% so vói lượng đem hoà tan, gần đạt tiêu chuẩn của Dược điển Ấn độ, nhưng chưa đạt so vói yêu cầu chung theo quy định của Dược điển Anh, Mỹ [9], [21].
+ Trong môi trường đệm phosphat pH 6,8, tất cả các mẫu pellet đều giải phóng > 80 % lượng dược chất sau 60 phút, đạt yêu cầu chung đối vói viên bao tan trong ruột.
Vì điều kiện thời gian không cho phép, nên chúng tôi dừng thực nghiệm ở đây và có một số kết luận và đề xuất như sau.