III MỘT SỐ CHẤT ỨC CHẾ NEURAM INIDASE
3.3 Các dẫn chất cyclopentan
Nhóm này bao gồm các dẫn chất có vòng cyclopentan, được xây dựng để phòng và điều trị bệnh cúm gây ra bởi influenza A và B [93]. Chúng cũng tác dụng theo cơ chế ức chế enzym NA. Một loạt các dẫn chất tương tự nhau đã
được đưa vào thử nghiệm in vitro và in vivo: BCX-1812, BCX-1827, BCX-1898,
BCX-1923 (phụ lục 2). Kết quả: chúng có hiệu quả ức chế enzym NA chọn lọc
và hiệu lực mạnh nên có hoạt tính chống virus với các chủng influenza A và B, đặc biệt là có tác dụng tốt trên cả H5N1 [33],[30],[80]. Trong các chất này BCX- 1812 tỏ ra hiệu quả hơn và có sự tổng hợp đơn giản hơn nên được tiếp tục các nghiên cứu lâm sàng sâu hơn [31]. BCX-1812 còn có tên là RWJ-270201, peramivir. Một loạt các thử nghiệm trên mẫu động vật nhiễm influenza A và B đã chứng minh peramivir có hiệu lực chống virus mạnh, có tính chọn lọc cao và
có hiệu quả tương đương hoặc hơn oseltamivir và zanamivir
[27],[35],[43],[70],[77],[84] và chống lại được các chủng đã kháng oseltamivir và zanamivir. Các chủng H5N1 có tính nhạy cảm với peramivir cao gấp 10 lần so với 2 chất trên [61],[80][69]. Peramivir đã được nghiên cứu lâm sàng trên người tình nguyện ở dạng uống cho hiệu quả và sự dung nạp tốt, chưa thấy các tác dụng phụ được báo cáo, nhưng sinh khả dụng đường uống không ổn định, không đạt kết quả có ý nghĩa thống kê trên điều trị ở người [39],[65],[28].
Vì vậy, peramivir đã được chuyển sang nghiên cứu dạng tiêm bắp và tiêm tĩnh mạch và cho kết quả an toàn, dung nạp tốt và hiệu quả trên mô hình động vật. Trên thực nghiệm ở chuột, một liều đơn tiêm bắp của peramivir có thể hiệu quả tương đương một đợt điều trị 5 ngày dùng đường uống với liều tưofng tự [26],[93]. Nghiên cứu lâm sàng phase I dạng tiêm tĩnh mạch và tiêm bắp đang được thực hiện [95],
4.1 Cơ chế ức chê enzym
NA của virus là một enzym đóng vai trò tách rời thành phần acid sialic trong receptor của HA trên tế bào biểu mô hô hấp, kết quả là phá hủy receptor gắn với HA.
Sau khi nhân lên, để thoát khỏi tế bào biểu mô đã bị nhiễm và xâm nhập vào tế bào khác, hạt virus con sẽ nảy chồi trên màng tế bào chủ, NA cần thiết dể giải phóng các virus con bằng cách tách rời sự gắn kết receptor -H A cầm giữ chúng với bề mặt tế bào. Những virus con mới được giải phóng dễ ngưng kết với nhau thành đám, NA lại tách rời các virus này ra giúp các virus phân tán ra, làm tăng cường thêm khả năng lây nhiễm vào tế bào khác. Một chức năng nữa của NA là làm tiêu các acid sialic ở chất nhầy hô hấp có lẽ nhờ vậy làm thuận lợi cho sự lan tràn virus trên đường hô hấp .