Để kiểm soát và ngăn chặn bệnh cúm, 2 phương thức đang dùng chủ yếu hiện nay là:
- Sử dụng vaccin để dự phòng
- Sử dụng thuốc chống virus để dự phòng và điều trị.
2.1 Biện pháp dùng vaccin
Việc sử dụng vaccin dự phòng bệnh cúm là phương thức đầu tiên để ngăn chặn và làm giảm tác động của bùng nổ dịch cúm.
Có 2 loại vaccin được sử dụng là:
- Vaccin sống, giảm độc lực - Vaccin bất hoạt
Cả 2 loại vaccin này đều có hiệu quả cao trên người khỏe mạnh và trẻ
em hơn 6 tháng tuổi (hiệu quả bảo vệ là 70%-90%), nhưng trên người già và
đối tượng tổn thương hệ miễn dịch thì hiệu quả kém (hiệu quả trên người già chỉ 30%-50%) [71],[85]. Ngoài ra còn một số loại vaccin đang được nghiên cứu phát triển:
- Vaccin HA tái tổ hợp - Vaccin từ nuôi cấy tế bào - Vaccin AND
- Vaccin tạo miễn dịch với protein Mj [8]
Các loại vaccin đang được dùng hiện nay hoạt động bằng cách tạo ra sự miễn dịch đối với hai protein đóng vai trò kháng nguyên là hemagglutinin và
neuraminidase [8 ].
Phản ứng bất lợi của việc dùng vaccin không phổ biến, chủ yếu là tiêm sẽ gây viêm đau chỗ tiêm, sau 1 - 2 ngày sẽ hết, hoặc có các phản ứng dị ứng với thành phần của phôi trứng gà [71].
Tuy nhiên, việc sản xuất và áp dụng rộng rãi gặp một số khó khăn: Thứ nhất, virus influenza, đặc biệt là type influenza A, có sự biến đổi liên tục các kháng nguyên bề mặt HA và NA tạo ra các thứ type mới, mà mỗi lần xuất hiện thứ type mới lại phải có loại vaccin tương ứng. Trong khi đó, việc sản xuất vaccin khá phức tạp, vaccin cúm có 3 thành phần: 2 thứ type influenza A và 1 thứ type influenza B. Việc lựa chọn thứ type để sản xuất vaccin phải dựa trên sự giám sát thứ type nào xuất hiện nhiều hơn và thứ type nào mới xuất hiện, phải mất 3-6 tháng để sản xuất và thử nghiệm về hiệu quả, độ an toàn và liều dùng của một loại vaccin mới [8]. Thứ hai, việc sử dụng vaccin trên quy mô rộng cũng gặp nhiều khó khăn do việc sản xuất lượng lớn, khó kiểm soát được người đã dùng và người chưa dùng trên phạm vi rộng [42].
Thế giới đang đứng trước nguy cơ đại dịch cúm H5N1 ở người xảy ra bất kì lúc nào và cho đến nay việc tìm vaccin để dự phòng vẫn đang được tiếp tục, chưa có kết quả ứng dụng cụ thể [42],[24].
Như vậy, việc dùng vaccin vẫn chưa đảm bảo chắc chắn kiểm soát được dịch cúm, nhất là dịch cúm H5N1, nên biện pháp dùng thuốc chống virus là rất cần thiết.
2.2 Biện pháp dùng thuốc chống virus
Thuốc chống virus có thể được sử dụng trong dự phòng và điều trị cúm, kết quả là làm giảm tỷ lệ tổn thưoỉng và tử vong do bệnh cúm. Với các đối tượng có nguy cơ nhiễm cúm cao (nhân viên y tế, người tiếp xúc với bệnh nhân bị bệnh...), thuốc chống cúm có thể phòng ngừa bệnh hoặc làm giảm tình trạng bệnh, tuy nhiên, mọi sự bảo vệ đều kết thúc khi dừng thuốc. Còn ở người đã bị nhiễm cúm thì thuốc chống virus sẽ làm giảm sự trầm trọng của bệnh, giảm thời gian bị bệnh cũng như các biến chứng, nhưng với điều kiện các thuốc cần được dùng sớm sau khi khởi phát triệu chứng [42].
Yêu cầu đối với một thuốc chống virus phải đạt 3 tiêu chuẩn:
- Diệt virus hay ức chế chúng phát triển nhưng lại không được gây phá hủy
tế bào vật chủ.
- Phải nhằm vào một đích luôn biến chuyển vì virus biến đổi nhanh.
- Thuốc phải tác động nhanh vì bệnh virus thưòfng độc và xảy ra nhanh [9]. Hầu hết thuốc chống virus nói chung và thuốc chống influenza nói riêng đều ức chế một hay nhiều giai đoạn trong chu kỳ nhân lên của virus, do đó ngăn chặn sự nhân lên và lây lan của virus do đó sẽ ngăn cản được hậu quả nhân lên của virus [59].
Thách thức đối với việc phát triển các thuốc chống virus có hiệu quả và có thể chấp nhận được là tìm ra các đăc điểm khác của virus hoặc của chu kì nhân lên của virus so với tế bào vật chủ để can thiệp chọn lọc. Những phương thức đã thành công trong những năm gần đây đều áp dụng dựa trên những đặc điểm nổi đã được xác định rõ trong cấu trúc và chức năng của virus ở mức độ phân tử [59].
Các thuốc chống virus influenza hiện nay có rất ít, mới giới hạn trong một số nhóm thuốc .
2.2.1 Nhóm ức ch ế protein màng M2
Nhóm thuốc chống virus influenza này đã được áp dụng khá lâu gồm hai thuốc: amantadin được FDA cấp giấy phép lưu hành năm 1966; còn rimantadin được cấp giấy phép năm 1993 [18].
Cơ chế hoạt động của nhóm này là ức chế protein M2; Protein màng M2 hoạt động như kênh ion giúp điều hòa pH. Khi virus xâm nhập vào tế vật
chủ và ở trong cấu trúc endosome, kênh M2 sẽ mở ra để ion vào virus, pH
lúc này sẽ thấp làm ảnh hưởng đến trạng thái HA, kết quả làm virus cởi vỏ và giải phóng RNP vào bào tương. Các chất ức chế kênh M2 sẽ làm cản trở sự cỏd vỏ của virus, nghĩa là đã ức chế một giai đoạn trong chu kỳ nhân lên của virus nên có tác dụng ức chế sự nhân lên [59],[45],[18].
Amantadin và rimantadin chỉ có hiệu quả trong dự phòng và điều trị bệnh cúm do influenza A, bởi virus influenza B không có kênh protein M2 mà thay vào đó là protein có tên gọi NB có chức năng tương tự nhưng không chịu ảnh hưởng của 2 thuốc này [45],[18]. ở Mỹ, rimantadin và amantadin đã được khuyên cáo không nên dùng để dự phòng influenza A trong mùa cúm 2005- 2006 [50].
Các nghiên cứu lâm sàng và thực tế sử dụng cho thấy cả 2 thuốc này đều có các TDKMM trên hệ thần kinh trung ưotig (tỷ lệ từ 5%-15%), rimantadin thì ảnh hưởng nhẹ hơn. Các TDKMM phổ biến là: bồn chồn, lo âu, mất ngủ, hoang tưởng.. .do vậy nên thận trọng ở người bị suy giảm chức năng thận, người tiền sử bị động kinh [41],[8][50],[18]. Chúng có thể gây tương tác với các thuốc kháng cholinergic làm tăng các TDKMM trên hệ thần kinh trung ương. Ngoài ra còn có TDKMM trên đường tiêu hóa như: đau bụng,
buồn nôn .. .Các thuốc này được xếp vào nhóm c với phụ nữ có thai nghĩa là
chưa rõ ảnh hưởng như thế nào trên phụ nữ mang thai [50],[71],[18],
Thuốc có hiệu quả điều trị khi dùng trong 48 giờ sau khi có triệu chứng cúm khởi phát và dùng dự phòng khi chưa dùng vaccin hoặc dùng vaccin không hiệu quả [45],[8].
Một trở ngại lớn khi dùng amantadin, rimantadin là tỷ lệ kháng 2 thuốc này xuất hiện ở mức độ cao do biến đổi protein M2. Tỷ lệ kháng thuốc trên toàn thế giới khoảng 12% và có thể thay đổi theo từng khu vực khác nhau [8],[42]. Các chủng H5N1 được phân lập ở Việt Nam và Thái Lan đã kháng thuốc gần như hoàn toàn [45].
Qua trên, ta thấy tác dụng không mong muốn và tính kháng thuốc của virus là những trở ngại làm cho nhóm ức chế protein màng M2 bị hạn chế sử dụng.
2.2.2 Chất ức ch ế polymerase ARN: ribavirin
Ribavirin là 1 thuốc có hoạt tính chống virus trên phạm vi rộng, ở cả virus ARN và ADN như: influenza, parainfluenza, herpes sim plex...[41].
Trong cơ thể, ribavirin được phosphoryl hóa tạo thành ribavirin - 5 - triphosphat ức chế polymerase ARN ở virus influenza và cũng cản trở sự hoàn thiện mARN [59].
Ribavirin sử dụng đường hít, uống đã được chứng minh trong các nghiên cứu có đối chứng là có hiệu quả trong điều trị nhiễm influenza A và B: làm giảm mức độ và thời gian bị sốt, làm giảm triệu chứng bệnh. Tuy nhiên, ribavirin gây ra nhiều TDKMM nguy hiểm trên: đường hô hấp, tim, hồng cầu, thần kinh trung ương, độc tính tế bào thai nhi [41].
Nhìn chung, những thuốc giới thiệu ở trên đều bộc lộ những nhược điểm trong sử dụng phòng chống cúm. Vấn đề đặt ra là cần có một nhóm thuốc mới hiệu quả hơn, an toàn hơn. Từ đó một nhóm thuốc thứ 3 ra đời.
2.2.3 Chất ức ch ế neuraminidase
Như đã tìm hiểu ở mục 1.2.5 và mục 1.2.6, enzym neuraminidase là một đích để nghiên cứu thuốc chống cúm bởi vai trò của nó trong chu kì nhân lên của virus influenza. Các nhà khoa học đã tìm ra được các chất ức chế enzym neuraminidase có vai trò như là một nhóm thuốc chống cúm.
Đây là nhóm hiện đang được phát triển khá mạnh với hai thuốc đầu tiên được cấp giấy phép lưu hành trên thế giới là: zanamivir (biệt dược là Relenza - sản phẩm của hãng Glaxo Wellcome) và oseltamivir (biệt dược là Tamiflu - sản phẩm của hãng Roche). Chúng được giới thiệu vào năm 1999 và đã được Cục Quản lý Thuốc và Thực phẩm Mỹ (FDA) cấp phép cho lưu hành tại Mỹ từ năm 1999 [67]. Ngoài ra trong nhóm này còn một số chất nữa đang được nghiên cứu ở các giai đoạn khác nhau: peramivir...
I ll MỘT SỐ CHẤT ỨC CHẾ NEURAMINIDASE 3.1 Oseltamivir
Oseltamivir carboxylat dùng ở dạng tiền thuốc ester là oseltamivir hay
oseltamivir phosphat, chứa trong viên nang 75mg hoặc bột pha hỗn dịch uống. Tên khoa học: acid (3R,4R,5S)-4-actylamino -5- amino -3-(l-
ethylpropoxy) - 1 -cyclohexen- 1 -carboxylic.
Công thức phân tử : C16H2 8N2O4
Cấu trúc hóa học: phụ lục 2
3.1.1 Đặc điểm về dược động học
Hấp thu và sinh khả duns:
Oseltamivir phosphat nhanh chóng được hấp thu qua đường tiêu hóa sau khi uống, một lượng lớn oseltamivir phosphat đã hấp thu sẽ được chuyển thành oseltamivir carboxylat hoạt tính nhờ các enzym esterase ở gan (một số ít ở ruột). Trên 75% liều uống được hấp thu vào hệ thống tuần hoàn dưới dạng oseltamivir carboxylat, dạng oseltamivir phosphat được hấp thu vào hệ thống tuần hoàn ít hơn 5% [51],[41]. Nồng độ huyết tưofng đỉnh của oseltamivir carboxylat đạt ở 2,5-6 giờ sau khi dùng một liều đơn 75mg [71]. Thức ăn không ảnh hưởng đến nồng độ huyết tương đỉnh và giá trị AUC của oseltamivir carboxylat [5 r .
Bảng 5: Thông sô DĐH trung bình của oseltamivir và oseltamỉvỉr
carboxylat sau khi dùng liều 2 viên nang 75mg/ngày.
Thông sô Oseltamivir
Oseltamivir carboxylat
Cmax (ng/ml) 65,2 348
AUC ( 0 - 1 2 giờ) (ng.h/giờ) 112 2719
Phân bố:
Thể tích phân bố (Vd) của oseltamivir carboxylat sau khi tiêm tĩnh mạch khoảng từ 23 - 26L.
Khả năng liên kết protein huyết tương của oseltamivir carboxylat là rất thấp (khoảng 3%), còn khả năng liên kết của oseltamivir là 42% [51].
Chuyển hóa:
Một lượng lớn oseltamivir sau khi được hấp thu sẽ chuyển thành oseltamivir carboxylat nhờ các enzym esterase ở gan (một số ít ở ruột). Cả oseltamivir và oseltamivir carboxylat không gây cảm ứng hay ức chế isoenzym của hệ cytocrom P450 ở gan [40],[85].
Thải trừ:
Oseltamivir được hấp thu ban đầu sẽ được thải trừ dưới dạng chuyển hóa còn hoạt tính là oseltamivir carboxylat. Nồng độ huyết tương của
oseltamivir suy giảm dần với t|ỵ2= l- 3 giờ ở hầu hết đối tượng sau khi uống còn
oseltamivir carboxylat có t|/2=6 - 1 0 giờ [23],[85]. Oseltamivir carboxylat được
thải trừ gần như hoàn toàn (> 99%) qua thận. Các nghiên cứu DĐH cho thấy hệ số thanh thải của thận là 18,8L/h vượt quá sức lọc cầu thận (7,5L/h) chứng tỏ có xảy ra sự bài tiết qua ống thận. Các nghiên cứu đã thấy rằng oseltamivir carboxylat được bài tiết tích cực qua ống thận nhờ hệ vận chuyển anion hữu cơ. Một phần nhỏ được thải trừ qua phân [51],[40].
Dươc dôn s hoc trên môt số đối tươns đăc biêt: Người bị tổn thương thận:
Nghiên cứu dùng liều lOOmg oseltamivir phosphat X 2 lần/ngày X 5
ngày trên bệnh nhân bị tổn thương thận ở mức độ khác nhau cho thấy: lượng hấp thu của oseltamivir carboxylat đối nghịch với sự suy giảm chức năng thận. Lượng oseltamivir carboxylat trong máu ở bệnh nhân có chức năng thận bình thường và suy giảm được mô tả trong bảng sau:
Bảng 6: Sự hấp thu oseltamivir carboxylat ở bệnh nhân bình thường và bệnh nhán có độ thanh thải creatinin huyết thanh giảm
Liều Cm ax (ng/ml) C m in (ng/ml) AUC ( 0 - 4 8 h ) (ng.h/ml) Chức năng thận bình thường 75mg/ngày 259 39 7479 75mgX21ần/ngày 348 138 10876 150mg X 21ần/ngày 705 288 21864 Chức năng thận tổn thương Cl„. < lOml/phút 30mg/tuần 850 48 12429 lOml/phút <C1„ < 30ml/phút 75mg/ngày 1638 864 62368 75mg/ngày, cách ngày 1175 209 219978 30mg/ngày 655 346 25054
Như vậy, sự thải trừ dạng chuyển hóa còn hoạt tính giảm tương ứng với
hệ số thanh thải Creatinin, trung bình là 23 giờ sau khi uống ở bệnh nhân có
< 30ml/phút [50]. Do đó, cần có sự hiệu chỉnh liều trên các đối tượng này.
Trẻ em:
DĐH của oseltamivir và oseltamivir carboxylat đã được đánh giá trong một nghiên cứu dùng liều đơn 75mg ở trẻ em độ tuổi từ 5 - 16 và trong một nghiên cứu lâm sàng khác với trẻ em 3-12 tuổi, kết quả thấy ở trẻ em < 12 tuổi thì sự thải trừ cả dạng tiền thuốc và dạng chuyển hóa còn hoạt tính đều nhanh hơn người trưởng thành, và giá trị AUC thấp hơn [51]. Nếu gia tăng
liều lên 2mg/kg/lần X 21ần/ngày cho kết quả lượng thuốc hấp thu tương đương
liềulmg/kgX21ần/ngày ở người lớn [50], Đối với oseltamivir carboxylat, hệ số
thanh thải toàn bộ giảm tỷ lệ nghịch với độ tuổi với trẻ em < 1 2 tuổi. DĐH
của oseltamivir carboxylat ở trẻ em > 1 2 tuổi là tương tự như người lớn [51].
Trẻ em 1 tuổi có thể chuyển hóa, thải trừ một cách hiệu quả nhưng ở trẻ
em < 1 tuổi việc sử dụng oseltamivir bị cấm [31]. Một nghiên cứu invivo dùng
liều cao oseltamivir trên chuột non 7 ngày tuổi, kết quả thấy rằng nồng độ thuốc ở não xấp xỉ gấp 1500 lần chuột trưởng thành và dẫn đến chuột bị chết.
Kết quả này có lẽ liên quan đến sự trưởng thành của hàng rào máu não ở chuột
non, do vậy được cảnh báo không dùng oseltamivir cho trẻ em < 1 tuổi [1 2].
Người già:
Nồng độ oseltamivir carboxylat trongmáu ở trạng thái ổn định trên người già (65 - 78 tuổi) cao hơn 25 - 35% so với người trẻ cùng liều tương đương. Thời gian bán thải ở bệnh nhân lão khoa tương tự như ở người trẻ. Dựa trên sự hấp thu và khả năng dung nạp, xét thấy việc điều chỉnh liều ở bệnh nhân lão khoa là không cần thiết cho cả dự phòng và điều trị [51].
3.1.2 Nghiên cứu in vitro, in vivo tác dụng và cơ ch ế tác dụng trên virus
Cơ ch ế tác du ns '.
Oseltamivir là tiền thuốc dạng ester chuyển thành oseltamivir carboxylat.
Hiệu quả chống virus của oseltamivir carboxylat dựa trên cơ chế ức chế enzym neuraminidase (NA); một enzym cần thiết cho chu kỳ nhân lên của virus influenza. Kết quả là ức chế sự nhân lên của virus do đó ngăn chặn sự lan tràn của các virus [41].
Tác duns:
Các nghiên cứu đối chứng, ngẫu nhiên đã chứng minh oseltamivir có hiệu quả phòng và điều trị bệnh cúm gây ra do influenza type A và B.
Tác dụng điều trị:
Hiệu quả của oseltamivir đã được chứng minh ở người lớn và trẻ em >12 tuổi, các đối tượng chủ yếu nhiễm influenza A và một số lượng ít nhiễm influenza B, dùng liều 75mgX21ần/ngày trong 5 ngày. Kết quả là oseltamivir làm giảm thời gian lan truyền của virus, giảm sự lan rộng của virus [41]. Trên lâm sàng, oseltamivir làm giảm mức độ của các triệu chứng cúm như: chảy mũi, viêm họng, ho, đau cơ, mệt mỏi, đau đầu... và rõ nhất là giảm sốt, đồng thời rút ngắn thời gian có triệu chứng xuống từ 1-3 ngày [82],[56]. Điều tậ càng sớm thì thời gian này rút xuống càng nhiều: những cá thể điều trị trong 24 giờ sau khi khởi phát triệu chứng giảm được khoảng 2 ngày, nếu điều trị
sớm hơn 1 2 giờ thì có thể giảm tới 3 ngày [71],[85]. Bệnh nhân dùng
oseltamivir cũng sớm trở lại các hoạt động bình thường từ 1-3 ngày [85],[45]. Ngoài ra, khi sử dụng oseltamivir còn làm giảm tỷ lệ các biến chứng của cúm như: viêm xoang, viêm phế quản, viêm tai giữa...cũng như các bệnh nhiễm khuẩn thứ phát khác, nên có thể giảm tới 30 - 50% việc dùng kháng sinh so