Cỏc nhà nghiờn cứu đưa ra những chứng cứ thuyết phục chứng tỏ rằng sự mất cõn bằng giữa hai yếu tố tạo mạch do rau thai sản xuất ra là nguyờn nhõn gõy ra tiền sản giật. Mức độ cao bất thường của những yếu tố tạo mạch này cú nguy cơ sẽ lấy đi cỏc chất cần thiết trong mạch mỏu để giữ cho lớp lút
của cỏc mạch mỏu khoẻ mạnh. Việc bị mất đi những chất quan trọng này khiến cỏc tế bào nội mạc mạch mỏu dần trở nờn yếu và chết đi. Hậu quả là huyết ỏp tăng lờn, và xuất hiện protein niệu [51].
Một trong hai loại yếu tố tạo mạch này là endoglin hũa tan. Nú bắt đầu tớch tụ trong mỏu của thai phụ từ 2 đến 3 thỏng trước khi xuất hiện triệu chứng tiền sản giật. Với những thai phụ mắc tiền sản giật sớm, mức độ endoglin hũa tan bắt đầu tăng lờn từ tuần thứ 17 hoặc 20 của thai kỳ. Với những phụ nữ mắc tiền sản giật muộn, mức độ endoglin hũa tan tăng lờn từ tuần thứ 25 đến 28 của thai kỳ [52].
Tương tự như vậy, mức độ endoglin hũa tan cũng tăng lờn từ tuần thứ 33 đến tuần thứ 36 của thai kỳ đối với những thai phụ mắc tăng huyết ỏp thai kỳ mà khụng cú protein niệu. Quỏ trỡnh tăng này vẫn tiếp tục diễn ra sau khi xuất hiện tăng huyết ỏp thai kỳ. Phỏt hiện này gợi giả thuyết rằng tăng huyết ỏp là biểu hiện nhẹ của tiền sản giật .
Yếu tố tạo mạch thứ hai liờn quan đến sự mất cõn bằng hoỏ sinh là sFlt-1. Nghiờn cứu những thai phụ mắc tiền sản giật đều thấy cú biểu hiện tăng nồng độ sFlt-1 trong mỏu. Việc tăng nồng độ sFlt-1 luụn đi kốm với việc giảm nồng độ độ PlGF. Cả thai phụ mắc tiền sản giật và thai phụ mắc tăng huyết ỏp thai kỳ cựng cú hiện tượng tăng endoglin hũa tan, và tăng tỷ số sFlt-1/PlGF bởi sFlt-1 là chất cú nồng độ tăng trong khi nồng độ của PlGF lại giảm trong mỏu [53].
Cả endoglin hũa tan và tỷ số sFlt1/ PlGF biến đổi cú lẽ cựng gúp phần làm tăng nguy cơ tiền sản giật. Bệnh nghiờm trọng thường xảy với những thai phụ cú mức độ của hai yếu tố trờn đều cao và bệnh đỡ nghiờm trong hơn hay khụng xảy ra ở những thai phụ chỉ cú mức độ cao về một trong hai yếu tố đú. Việc phỏt hiện sớm mức độ cao của cả endoglin hũa tan và sFlt-1 trong thai
kỳ đặc biệt giỳp ớch cho việc dự đoỏn sự phỏt triển của tiền sản giật sau này. Việc phỏt hiện mức độ cao của cỏc yếu tố tạo mạch này cũng giỳp phõn biệt tiền sản giật với tăng huyết ỏp mạn tớnh, cỏc bệnh liờn quan đến thận hoặc một số bệnh khỏc cú thể gõy ra cỏc triệu chứng gần giống với tiền sản giật.
sFlt-1 và s-endoglin là dạng hũa tan của Flt-1 và endoglin bởi chỳng cú thể lưu thụng trong mạch mỏu. Hai phõn tử này cũn cú thể tồn tại dưới dạng khụng hoà tan nờn khụng lưu thụng trong mỏu mà bỏm chặt vào bề mặt cỏc tế bào nội mạc mạch mỏu. Ở dạng khụng hoà tan, chỳng đúng vai trũ như cỏc thụ thể với PlGF và VEGF. Khi cỏc yếu tố tạo mạch gắn với cỏc thụ thể, quỏ trỡnh này khởi đầu cho một chuỗi cỏc hoạt động trong tế bào. PlGF kết hợp với Flt-1 trờn lớp lút của cỏc mạch mỏu. Một chất khỏc là VEGF cũng kết hợp với Flt-1. Qỳa trỡnh kết hợp này là cần thiết để giỳp cho mạch mỏu luụn khoẻ và duy trỡ huyết ỏp ở mức bỡnh thường [54]. Tương tự như vậy, một phõn tử được gọi là yếu tố tăng trưởng biến đổi beta TGF-β kết hợp với endoglin, và sự kết hợp này cũng rất cần thiết để giỳp cho cỏc mạch mỏu luụn khoẻ mạnh.
Giả thiết này giải thớch việc xuất hiện tiền sản giật như sau:
Xuất phỏt từ vũng xoắn bệnh lý khi lượng sFlt-1 (Flt-1 ở dạng hũa tan) được sản xuất dư thừa bởi tỡnh trạng thiếu oxy rau thai nú sẽ lưu hành trong mỏu và kết hợp với PlGF, như vậy khụng cũn PlGF để kết hợp với Flt-1 (dạng khụng hũa tan và bỏm vào lớp lút nội mạc mạch mỏu) nờn khụng tạo được lớp lút nội mạc mạch mỏu và quan trọng hơn là khụng phỏt động được hàng loạt quỏ trỡnh xảy ra trong tế bào nội mạc mạch mỏu đảm bảo cho mạch mỏu phỏt triển bỡnh thường, do vậy mạch mỏu yếu đi và xuất hiện protein niệu. Trong cố gắng cung cấp đủ mỏu cho rau thai, cơ thể mẹ phản ứng bằng tăng huyết ỏp nhằm tống mỏu nhiều hơn tới rau thai, lỳc này thai phụ xuất hiện tăng huyết ỏp [5], [55].
Hỡnh 1.3. Sự kết hợp giữa cỏc yếu tố tạo mạch ở mạch mỏu rau thai khỏe mạnh và rau thai của thai phụ tiền sản giật
(Nguồn Kidney International 2005 - 67)
Việc xỏc định được vai trũ của cỏc yếu tố như PlGF, sFlt-1 với cơ chế bệnh sinh của tiền sản giật, đặc biệt là những nghiờn cứu về sự thay đổi nồng độ của PlGF và sFlt-1 đó giỳp cho cỏc nhà khoa học, cỏc hóng phỏt triển sản phẩm chẩn đoỏn Y khoa tỡm ra phương phỏp định lượng cỏc dấu ấn sinh học này nhằm chẩn đoỏn sớm tiền sản giật trước khi xuất hiện triệu chứng lõm sàng. Trờn thực tế hóng Roche đó phỏt triển phương phỏp định lượng PlGF, sFlt-1 sử dụng cụng nghệ điện húa phỏt quang và đó được đưa vào ứng dụng trong lõm sàng [56], [57]. Cũng dựa trờn những hiểu biết này hy vọng cú thể tỡm được cỏc dược phẩm mới nhằm tỡm kiếm phương phỏp cú hiệu quả trong điều trị hoặc ngăn chặn những tỏc động xấu của tiền sản giật. Chớnh vỡ vậy, hiện nay cú một vài hướng nghiờn cứu nhằm tỡm ra dược phẩm sử dụng để điều trị tiền sản giật. Thứ nhất cú thể cung cấp PlGF cho thai phụ để họ luụn cú đủ
PlGF kết hợp với sFlt-1 khi cú sự tăng tiết yếu tố này. Thứ hai là tỡm ra một dược phẩm cú tỏc dụng bất hoạt sFlt-1, như vậy nếu cú sự tăng tiết sFlt-1 thai phụ vẫn khụng thiếu PlGF để kết hợp với Flt-1 bỏm trờn lớp lút nội mạc mạch mỏu giỳp mạch mỏu luụn khỏe mạnh và thai phụ khụng bị tiền sản giật [5].
1.4. Một số dấu ấn sinh học mới được sử dụng trong chẩn đoỏn, theo dừi tiền sản giật
Ngoài hai dấu ấn sinh học là PlGF và sFlt-1 vừa trỡnh bày ở trờn, hiện nay một số dấu ấn sinh học đó được nghiờn cứu để ứng dụng trong lõm sàng giỳp chẩn đoỏn, theo dừi, tiờn lượng cho thai phụ mắc tiền sản giật. Bờn cạnh những phương phỏp thăm dũ cận lõm sàng khỏc, những dấu ấn sinh học khỏ hữu ớch với lõm sàng núi chung và tiền sản giật núi riờng.
Dưới đõy là một số dấu ấn sinh học ở những mức độ khỏc nhau nhưng đều cú thể sử dụng trong chẩn đoỏn, theo dừi và tiờn lượng tiền sản giật.
1.4.1. Endoglin hũa tan (Soluble Endoglin)
Endoglin là một đồng thụ thể đối với yếu tố tăng trưởng chuyển dạng TGF- β 1 và TGF- β 3 cú nhiều trờn màng tế bào của nội mạc mạch mỏu và trờn nhung mao rau thai. Cấu tạo phõn tử là một dimer với cầu nối disulfide cú trọng lượng phõn tử khoảng 180 kDa [58], [59]. Chức năng của endoglin là truyền tớn hiệu TGF- β và liờn quan đến yếu tố sinh mạch và điều hũa trương lực mạch mỏu [60].
So với thai phụ bỡnh thường, nồng độ endoglin tăng cao ở những thai phụ tiền sản giật. Mức tăng của nồng độ endoglin tương quan với mức độ nặng của triệu chứng. Nồng độ endoglin tăng cao nhất trong tiền sản giật cú hội chứng HELLP [52]. Ngoài ra ở những thai phụ cú hội chứng IUGR
(Intrauterine Growth Restriction - Thai chậm phỏt triển trong tử cung) cũng cú nồng độ endoglin tăng cao trong mỏu. Như vậy yếu tố này khụng thực sự đặc hiệu cho tiền sản giật [52].
Định lượng Endoglin cú thể được chỉ định trong cỏc trường hợp sau: - Endoglin giỳp chẩn đoỏn phõn biệt tiền sản giật với cỏc bệnh tăng huyết ỏp trong thai kỳ, chẳng hạn như tăng huyết ỏp thai kỳ hoặc tăng huyết ỏp mạn tớnh [61].
- Cú thể sử dụng endoglin để chẩn đoỏn sớm tiền sản giật từ 9-11 tuần trước khi cú cỏc triệu chứng lõm sàng đối với cả tiền sản giật bắt đầu sớm và muộn, nhưng rừ hơn ở những trường hợp tiền sản giật sớm hoặc thai phụ tiền sản giật cú biến chứng SGA (Small for Gestational Age – Thai nhỏ).
- Kết hợp endoglin với một số dấu ấn sinh học khỏc như PlGF hay sFlt-1 bằng cỏch tớnh tỷ số PlGF / Engdoglin hay sFlt-1 + Engdoglin / PlGF [62] sẽ chớnh xỏc hơn so với chỉ xột nghiệm một dấu ấn sinh học hay chỉ xột nghiệm một lần duy nhất.
1.4.2. P- selectin
P-selectin là protein thuộc nhúm selectin bỏm dớnh trờn bề mặt tế bào. P-selectin nhanh chúng thoỏt ra từ màng tế bào tiểu cầu bị kớch hoạt và là dạng hũa tan của phõn tử được tỡm thấy trong huyết tương. Tiền sản giật cú liờn quan đến kớch hoạt tiểu cầu hàng loạt, P-selectin bộc lộ cỏc hạt vi mụ cú hoạt tớnh gõy đụng mỏu, giải phúng từ tiểu cầu bị kớch hoạt [63].
Nồng độ P-selectin hũa tan thay đổi từ trước trước 20 tuần tuổi thai và trước khi cú cỏc triệu chứng tiền sản giật [64].
P-selectin cú thể chẩn đoỏn tiền sản giật từ sớm trước 20 tuần tuổi thai. Tuy nhiờn, kết hợp P-selectin với Activin A và VEGFR, cho thấy tỷ lệ phỏt
hiện chỉ là 59% (với tỷ lệ dương tớnh giả 5%), do vậy chưa đủ cho một xột nghiệm thường qui để sàng lọc trờn lõm sàng.
1.4.3. Cell-free fetal DNA (DNA tự do của thai nhi trong huyết tương mẹ)
Nhờ phỏt hiện DNA tự do của thai nhi trong huyết tương của mẹ, nhiều xột nghiệm đó sử dụng DNA tự do của thai nhi cho cỏc phương phỏp chẩn đoỏn khụng xõm nhập. Chỳng bao gồm cỏc phõn tớch như phõn tớch giới tớnh thai nhi [65], xỏc định tỡnh trạng Rh thai [66] hoặc phõn tớch cỏc đột biến gen của thai nhi cũng như phõn tớch định lượng cỏc chỉ số bất thường của thai nhi, vớ dụ như thai nhi tăng trưởng hạn chế [67], đa dịch ối, trisomie [68] hoặc sinh non [69].
Trong tiền sản giật, nồng độ DNA tự do của thai nhi tăng cao hơn so với thai kỳ bỡnh thường. DNA tự do của thai nhi cú thể sử dụng trong:
- Dự bỏo tiền sản giật ở khoảng 20-25 tuần của thai kỳ.
- Kết hợp DNA tự do của thai nhi với một số dấu ấn sinh học khỏc như Activitin A làm tăng độ nhạy và độ đặc hiệu.
1.4.4. ADAM12
ADAM12 (a disintegrin and metalloprotease 12) thuộc nhúm protein ADAM, một nhúm cỏc protein tham gia vào tương tỏc tế bào-tế bào và tế bào- ma trận trong thụ tinh, phỏt triển cơ bắp và tế bào thần kinh [70]. Nồng độ ADAM12 trong mỏu giảm ở thai phụ mang thai với trisomie 21 và 18 [71]. Nồng độ ADAM12 giảm đỏng kể ở những phụ nữ sau này phỏt triển tiền sản giật [72]. Tuy nhiờn, việc sử dụng ADAM12 là dấu ấn sinh học tiền sản giật vẫn cũn đang được nghiờn cứu tiếp, cú ý kiến cho rằng định lượng ADAM12 khụng hữu ớch trong dự đoỏn tiền sản giật, hoặc sinh non tự phỏt [73].
1.4.5. PP-13
PP-13 (Placental protein 13 - Protein rau thai 13) là một protein tương đối nhỏ với 139 acid amin. Cấu tạo phõn tử của PP-13 là một dimer với 2 chuỗi peptid giống nhau liờn kết bằng cầu nối disulfide. Chức năng của PP-13 là cầm mỏu và sinh miễn dịch đặc hiệu và cú vai trũ phỏt triển trong rau thai [74].
Nồng độ trong huyết thanh của PP-13 tăng dần trong thai kỳ bỡnh thường. Nồng độ PP-13 thấp ở ba thỏng đầu thai kỳ trờn những thai phụ cú thai nhi chậm phỏt triển và tiền sản giật. Ở ba thỏng giữa và ba thỏng cuối trờn thai phụ tiền sản giật, IUGR và sinh non nồng độ của PP-13 lại tăng cao [75].
PP-13 được chỉ định trong những trường hợp sau:
- Trong ba thỏng đầu của thai kỳ, nồng độ PP-13 cú giỏ trị cho chẩn đoỏn tiền sản giật sớm nhưng khú dự đoỏn tiền sản giật nặng và khụng hiệu quả với tiền sản giật nhẹ [76].
- Kết hợp định lượng nồng độ của PP-13 trong huyết thanh ở ba thỏng đầu tiờn và siờu õm động mạch tử cung cú thể phỏt hiện tiền sản giật tới 90% với tỷ lệ dương tớnh giả 6% [77].
- Kết hợp nồng độ PP-13 huyết thanh và siờu õm động mạch tử cung thực hiện ở cuối của ba thỏng giữa thai kỳ (22-24 tuần tuổi thai) lại khụng cú giỏ trị chẩn đoỏn tiền sản giật [78].
Hiện nay, bộ kit thương mại PP-13 được phỏt triển để sàng lọc trong ba thỏng đầu tiờn cho tiền sản giật.
1.4.6. PTX3
PTX3 (Pentraxin 3) thuộc nhúm protein phản ứng C (CRP- C-reactive protein) hay thành phần amyloid P trong huyết thanh (SAP- serum amyloid P) bao gồm 381 axit amin. Đầu C tận rất tương đồng với SAP và CRP trong khi đầu N tận khụng tương đồng với cỏc protein này. PTX3 tương tỏc với một số yếu tố tăng trưởng, cỏc thành phần ma trận ngoại bào và cỏc tỏc nhõn gõy bệnh nhất định và cũng tham gia vào kớch hoạt hệ thống bổ thể tạo điều kiện thuận lợi cho thực bào nhận biết tỏc nhõn gõy bệnh [79].
Trong thời gian mang thai, PTX3 được tạo ra trong biểu mụ màng ối, trung bỡ màng đệm, lụng nhung đầu lỏ nuụi phụi và chất nền quanh mạch của rau thai [80].
Nồng độ PTX3 trong huyết tương tăng cao trong suốt thai kỳ trong trường hợp đe dọa tiền sản giật và IUGR [81]. Cho đến nay chưa cú nghiờn cứu kết hợp PTX3 với cỏc dấu ấn tiềm năng khỏc được thực hiện.
PTX3 cú thể dựng để chẩn đoỏn tiền sản giật, IUGR trong suốt thai kỳ.
1.4.7. PAPP-A
PAPP-A (pregnancy-associated plasma protein A - protein A trong huyết tương liờn quan đến mang thai), là một peptidase cú cấu trỳc homodimeric với cầu nối disulfide bao gồm 1628 acid amin, khối lượng khoảng 400 kDa [82]. Chức năng của PAPP-A là tham gia vào cỏc quỏ trỡnh tăng sinh cục bộ, chẳng hạn như sửa chữa xương [83].
Nồng độ trong huyết tương của PAPP-A giảm trong suốt thai kỳ ở thai phụ tiền sản giật [84]. Hơn nữa, người ta thấy cú mối tương quan giữa trọng lượng sơ sinh và nồng độ PAPP-A trong huyết tương của thai phụ [85].
1.4.8. Visfastin
Visfatin (enzyme nicotinamide phosphoribosyltransferase) là một adipokine tiết ra bởi mụ mỡ cú liờn quan đến sinh tổng hợp của nicotinamide adenine dinucleotide vỡ nú xỳc tỏc sự ngưng tụ của nicotinamide với 5- phosphoribosyl-pyrophosphate-1 để tạo ra mononucleotide nicotinamide [86].
Nồng độ visfatin trong huyết tương thay đổi trong một số bệnh lý như đỏi thỏo đường typ 2 [87], bộo phỡ [88], thai chậm phỏt triển [89] và đỏi thỏo đường thai kỳ [90]. So với thai phụ bỡnh thường, nồng độ visfatin trong huyết tương giảm ở những thai phụ bị tiền sản giật nhẹ và giảm nhiều hơn ở thai phụ bị tiền sản giật nặng [91].
Ngoài việc sử dụng trong chẩn đoỏn tiền sản giật, visfatin cũn được sử dụng trong một số bệnh lý như đỏi thỏo đường đường, bộo phỡ…
1.4.9. Adrenomedullin
Adrenomedullin là một peptide gồm 52 acid amin cú tỏc dụng hạ huyết ỏp kộo dài. Adrenomedullin cú ở tất cả cỏc cơ quan, nhưng chủ yếu ở cỏc tế bào nội mụ mạch mỏu và tế bào cơ trơn mạch mỏu, nơi nú điều hũa tuần hoàn và tớnh thấm nội mạc [92], [93].
Nồng độ adrenomedullin trong huyết tương tăng trong một số rối loạn, chủ yếu là bệnh lý ở mạch mỏu [94]. Trong thai kỳ bỡnh thường, nồng độ adrenomedullin trong mỏu thai phụ tăng dần theo tuổi thai. Trong tiền sản giật nồng độ Adrenomedullin tăng cao hơn so với thai kỳ bỡnh thường [95].
1.4.10. Tự khỏng thể khỏng thụ thể angiotensin II typ 1 (Auto antibodies against the angiotensin II type 1- AT1)
AT1 là một chất đó được biết đến từ lõu, nú cú vai trũ trong sinh bệnh học của tiền sản giật, hiện nay AT1 đang được đỏnh giỏ lại. Từ 10 năm trước,