Trong tổng số 466 bệnh nhân chúng tôi rà soát, tỷ lệ bệnh nhân có sử dụng kháng sinh đƣờng toàn thân là 44,2%, với 9 nhóm kháng sinh và 13 kháng sinh đã đƣợc sử dụng. Hai nhóm kháng sinh đƣợc sử dụng nhiều nhất là cephalosporin thế hệ 3 (33,0% tổng lƣợt sử dụng kháng sinh ở 85,9% bệnh nhân trong mẫu nghiên cứu) và aminoglycosid (với các tỷ lệ tƣơng ứng 31,4% và 85,9%).
So với nghiên cứu của tác giả Lƣu Phƣơng Anh (2012) tại bệnh viện Phụ Sản Hà Nội, việc lựa chọn kháng sinh trong điều trị nhiễm khuẩn sơ sinh có sự khác biệt rõ rệt. Các kháng sinh đƣợc sử dụng nhiều nhất tại bệnh viện Phụ Sản Hà Nội là amipicilin, ampicilin + sulbactam, tobramycin và cefotaxim, chiếm 70% số lần sử dụng. Penicilin, amipicilin, gentamicin và cefotaxim là các kháng sinh thƣờng đƣợc ƣu tiên lựa chọn trong các hƣớng dẫn điều trị [21],[39].
Trong nghiên cứu của Lƣu Phƣơng Anh, tỷ lệ amikacin chỉ chiếm < 5%, aminoglycosid đƣợc sử dụng nhiều nhất là tobramycin, chiếm đến > 25%. Theo một số hƣớng dẫn điều trị thì amikacin là kháng sinh đƣợc lựa chọn trong trƣờng hợp kháng gentamicin và tobramycin. Tuy nhiên theo hƣớng dẫn của bệnh viện Phụ sản Trung Ƣơng, phác đồ đƣợc sử dụng khi chƣa có kháng sinh đồ có thể là penicilin hoặc ampicilin phối hợp với gentamicin hoặc amikacin [4]. Theo báo cáo về tỷ lệ vi khuẩn Gram (-) kháng thuốc tại bệnh viện Nhi Đồng 2, tỷ lệ kháng thuốc của các loài Pseudomonas aeruginosa với amikacin là 7,7% so với gentamicin là 62,5%, tỷ
lệ kháng của K. pneumoniae với amikacin là 6,8% và với gentamicin là 58,6%. Có thể việc ra tăng tính kháng khiến việc lựa chọn kháng sinh đƣợc ƣu tiên hơn trên amikacin.
Cephalosporin thế hệ 3 là kháng sinh đƣợc khuyến cáo trong trƣờng hợp nghi ngờ vi khuẩn Gram (-) hoặc nghi ngờ viêm màng não [39]. Trong trƣờng hợp viêm màng não các kháng sinh cephalosporin thế hệ 3 đều vào đƣợc dịch não tủy tuy nhiên cefotaxim có khả năng vào dịch não tủy lớn, nồng độ thuốc trong dịch não tủy khi sử dụng với liều 50 mg/kg gần bằng 50% so với nồng độ thuốc trong huyết thanh, trong khi nồng độ của ceftriaxon sử dụng với liều 75 mg/kg chỉ bằng 2,2% so với nồng độ trong huyết thanh [31]. So với kết quả của tác giả Lƣu Phƣơng Anh cephalosporin thế hệ 3 đƣợc sử dụng nhiều nhất tại bệnh viện Phụ Sản Hà Nội là cefotaxim > 25%, ceftriaxon chiếm < 10%. Theo một số hƣớng dẫn điều trị cefotaxim cũng là kháng sinh thƣờng đƣợc khuyến cáo trƣớc tiên trong nhóm, ceftriaxon có thể đƣợc sử dụng tuy nhiên ceftriaxon là kháng sinh có chống chỉ định trong trƣờng hợp trẻ có tuổi thai < 41 tuần, vàng da, giảm albumin máu, hoặc sử dụng calci đƣờng tĩnh mạch nên thƣờng ít đƣợc sử dụng hơn so với cefotaxim [2],[6],[29]. Các cephalosporin thế hệ 3 khác nhƣ cefoperazon + sulbactam cũng đƣợc chỉ định cho trẻ sơ sinh và tất cả các trƣờng hợp sử dụng cefoperazon + sulbactam, cefepim đều trong phác đồ thay thế. Tuy nhiên việc sử dụng cefepim trên đối tƣợng sơ sinh là chƣa đƣợc khuyến cáo do tác dụng và tính an toàn của thuốc trên đối tƣợng sơ sinh và trẻ nhỏ chƣa đƣợc đánh giá đầy đủ [11] .
Sau amikacin và ceftriaxon, carbapenem là kháng sinh có tỷ lệ sử dụng cao thứ 3, chiếm 14,5% lƣợt sử dụng. Thuốc duy nhất sử dụng trong nhóm này là imipenem + cilastatin, đƣợc sử dụng trên 40,2% số bệnh nhân trong nghiên cứu. Carbapenem là nhóm kháng sinh có phổ tác dụng rộng nhất đến thời điểm hiện tại và đƣợc khuyến cáo khi bệnh nhân kháng với aminoglycosid [37] hoặc trong trƣờng hợp nhiễm trực khuẩn mủ xanh [30]. Trong nghiên cứu của Lƣu Phƣơng Anh tỷ lệ sử dụng imipenem rất thấp, khoảng 2 %, ít hơn rất nhiều so với nghiên cứu của chúng tôi. Cũng cần lƣu ý rằng, trong nhóm carbapenem, meropenem thƣờng đƣợc
sử dụng rộng rãi hơn do có các bằng chứng rõ ràng trên lâm sàng, imipenem có nhƣợc điểm với tác dụng không mong muốn trên thần kinh trung ƣơng là gây co giật, lú lẫn và co cơ đã đƣợc ghi nhận trên lâm sàng, imipenem không đƣợc khuyến cáo sử dụng trong trƣờng hợp bệnh nhân có viêm màng não [14].
Penicilin là lựa chọn đầu tay trong các hƣớng dẫn điều trị nhƣng lại chỉ xuất hiện với tần suất nhỏ trong nghiên cứu của chúng tôi (8,5%). Trong nghiên cứu của Lƣu Phƣơng Anh, penicilin đƣợc sử dụng cũng với tần suất rất nhỏ, chỉ khoảng 1% [1].
Một số lƣợng nhỏ bệnh nhân sử dụng azithromycin uống và pefloxacin là 2 kháng sinh chƣa đƣợc khuyến cáo trên lứa tuổi sơ sinh. Pefloxacin đƣợc sử dụng trên 2 bệnh nhân sau khi đã thay thế phác đồ rất nhiều lần. Có thể việc sử dụng pefloxacin là do bệnh nhân không đáp ứng với các kháng sinh khác. Tuy nhiên, fluoroquinolon đƣợc khuyến cáo trong các trƣờng hợp kháng các kháng sinh khác thƣờng là ciprofloxacin do khả năng thâm nhập thần kinh trung ƣơng tốt và có một vài kinh nghiệm lâm sàng, bằng chứng về sự an toàn mặc dù những bằng chứng này chủ yếu dựa trên các báo cáo trƣờng hợp thay vì nghiên cứu hệ thống [33].
4.2.2. Lựa chọn đƣờng dùng và dung môi pha loãng của kháng sinh
Hầu hết các kháng sinh đƣợc sử dụng theo đƣờng tiêm (95,7%) trong đó tiêm tĩnh mạch chiếm tỷ lệ lớn nhất (57,0%), sau đó là truyền tĩnh mạch (30,0%), đƣờng tiêm cũng là đƣờng dùng ƣu tiên sử dụng với trẻ sơ sinh [38]. Có 22 trƣờng hợp sử dụng azithromycin đƣờng uống trong đó có 16 trƣờng hợp đƣợc bắt đầu khi bệnh nhân < 28 ngày. Đây là kháng sinh chƣa có thông tin khuyến cáo sử dụng cho trẻ sơ sinh. Hai trƣờng hợp bệnh nhân sử dụng amoxicilin + acid clavulanic đƣờng uống, đây không phải là đƣờng dùng ƣu tiên do sự không thuận tiện khi sử dụng ở trẻ sơ sinh.
Tất cả các trƣờng hợp sử dụng kháng sinh truyền tĩnh mạch đều không ghi rõ dung môi truyền do vậy chúng tôi không khảo sát đƣợc chỉ tiêu này. Cần có biện pháp để khuyến cáo cho bác sĩ về việc kê đơn này, vì nếu không rõ dung môi truyền
thì có thể dẫn đến sai sót khi thực hiện thuốc, do nguy cơ thuốc có thể tƣơng kị với dung môi pha loãng.
4.2.3. Số lƣợng kháng sinh trong bệnh án
Số kháng sinh sử dụng trên bệnh nhân có trung vị là 2. Có 2 bệnh nhân sử dụng nhiều nhất đến 10 kháng sinh, đây là các bệnh nhân có thời gian sử dụng kháng sinh rất dài (64 ngày và 42 ngày), một bệnh nhân rất non (28 tuần) và cân nặng chỉ 900 gam, một bệnh nhân có chẩn đoán nhiễm khuẩn huyết với kết quả cấy máu dƣơng tính, đây đều là 2 bệnh nhân có tình trạng rất nguy hiểm.
4.2.4. Các phác đồ đƣợc sử dụng.
Có tất cả 473 phác đồ đƣợc sử dụng, trong đó nhiều nhất là ceftriaxon phối hợp với amikacin. Đây là phác đồ đƣợc khuyến cáo trong trƣờng hợp nhiễm vi khuẩn Gram (-) [37]. Các phác đồ khác cũng đƣợc sử dụng với tỷ lệ lớn là cephalosporin thế hệ 3 đơn độc (12,9%), ceftriaxon + amikacin + imipenem + cilastatin (12,3%), carbapenem + cephalosporin thế hệ 3 (8,5%). Trong nghiên cứu của Lƣu Phƣơng Anh, phác đồ phổ biến nhất là ampicilin đơn độc, phác đồ 2 thuốc phổ biến nhất là ampicilin + tobramycin [1].
Cephalosporin thế hệ 3 đƣợc sử dụng khi nghi ngờ nhiễm khuẩn Gram (-) [37]. Việc phối hợp một cephalosporin thế hệ 3 với carbapenem mặc dù đƣợc khuyến cáo trong bản dự thảo hƣớng dẫn điều trị của bệnh viện Phụ Sản Trung Ƣơng, tuy nhiên chƣa có các bằng chứng lâm sàng chứng minh lợi ích của việc phối hợp này. Xét về phổ tác dụng, đây là hai nhóm kháng sinh có phổ tác dụng khá tƣơng đồng, do vậy cặp phối hợp này nên đƣợc cân nhắc trong sử dụng.
4.2.5. Thời gian sử dụng kháng sinh và thời gian điều trị
Thời gian sử dụng kháng sinh có trung vị là 7 ngày, chiếm khoảng 2/3 thời gian điều trị, tuy nhiên khoảng thời gian này cũng dao động rất lớn ở các bệnh nhân (2 đến 64 ngày). Thời gian điều trị 7 ngày cũng phù hợp với hƣớng dẫn cuả NICE trong điều trị nhiễm khuẩn sơ sinh sớm, trƣờng hợp trẻ chƣa hoàn toàn hồi phục thì
thời gian điều trị có thể phải kéo dài hơn [39]. Thời gian điều trị của amikacin có trung vị là 7 ngày, tuy nhiên có 11 bệnh nhân đƣợc sử dụng amikacin trong 8 ngày. Đây là kháng sinh cần lƣu tâm về thời gian điều trị do việc phát triển độc tính của thuốc trên tai và thận có liên quan đến liều lƣợng, thời gian sử dụng đƣợc khuyến cáo là không quá 7 ngày [29].
4.2.6. Đặc điểm xét nghiệm vi khuẩn trong mẫu nghiên cứu
Kết quả xét nghiệm vi khuẩn có ý nghĩa rất quan trọng trong việc xác định nguyên nhân và lựa chọn kháng sinh. Trong mẫu nghiên cứu, ½ số bệnh nhân đƣợc làm xét nghiệm vi khuẩn với bệnh phẩm là máu, tuy nhiên số bệnh phẩm tuy nhiên số bệnh nhân có kết quả dƣơng tính rất thấp chỉ 3 bệnh nhân do vậy kết quả này không thể đại diện cho mẫu nghiên cứu.
4.3. Tình hình sử dụng kháng sinh trong phác đồ ban đầu 4.3.1. Lý do chỉ định kháng sinh 4.3.1. Lý do chỉ định kháng sinh
Khi khảo sát lý do chỉ định kháng sinh trong phác đồ kháng sinh đầu tiên, 11,1% bệnh nhân đƣợc sử dụng kháng sinh khi có chẩn đoán nhiễm khuẩn sơ sinh đƣợc ghi trong bệnh án, 77,4% bệnh nhân sử dụng kháng sinh đƣợc ghi nhận là có sử dụng thủ thuật, 3,0% bệnh nhân có các yếu tố nguy cơ hoặc dấu hiệu của nhiễm khuẩn sơ sinh và đƣợc chẩn đoán theo dõi nhiễm khuẩn sơ sinh. 8,5% bệnh nhân còn lại mặc dù không đƣợc ghi rõ tên chẩn đoán hay sử dụng thủ thuật tuy nhiên hầu hết bệnh nhân có các yếu tố nguy cơ hoặc dấu hiệu lâm sàng của nhiễm khuẩn sơ sinh bao gồm số lƣợng bạch cầu tăng hoặc hạ thấp, tím tái, phản xạ chậm, sốt, CRP tăng cao, non tháng, suy dinh dƣỡng, thở oxy, mẹ bị nhiễm khuẩn âm đạo, mẹ sốt, mẹ bạch cầu tăng.
Sử dụng thủ thuật là một trong những nguy cơ của nhiễm khuẩn sơ snh, số lƣợng bệnh nhân sử dụng thủ thuật tại phác đồ đầu tiên khá lớn (77,4%), trong số các bệnh nhân sử dụng thủ thuật có đến 84,0% bệnh nhân có đặt sonde dạ dày, 76,0% bệnh nhân phải thở máy, hơn ½ số bệnh nhân trong mẫu nghiên cứu sử dụng từ 2 thủ thuật trở lên.
4.3.2. Các phác đồ kháng sinh ban đầu
Ceftriaxon và amikacin là các kháng sinh có tỷ lệ sử dụng lớn nhất trong phác đồ kháng sinh chung (28,5%), cũng nhƣ trong các kháng sinh của phác đồ ban đầu (84,9 và 83,9%). Đây cũng là phác đồ ban đầu phổ biến nhất cả trong trƣờng hợp bệnh nhân có chẩn đoán nhiễm khuẩn và trƣờng hợp bệnh nhân dự phòng nhiễm khuẩn do thủ thuật, tỷ lệ tƣơng ứng 86,5% và 64,3%.
4.4. Đánh giá sử dụng kháng sinh
4.4.1. Đánh giá về chống chỉ định kháng sinh
Có 31,8% số lƣợt sử dụng kháng sinh trong mẫu nghiên cứu là không phù hợp, tất cả đều liên quan đến chống chỉ định của ceftriaxon. 84,4% bệnh nhân trong toàn mẫu nghiên cứu gặp phải ít nhất 1 chống chỉ định (chiếm 98,2 tổng số lƣợt sử dụng ceftriaxon), 57,3% có 2 chống chỉ định và 2,3% bệnh nhân có 3 chống chỉ định. Đây là một kết quả cần cảnh báo vì nguy cơ nhiễm độc thần kinh ceftriaxon có thể gây ra cho trẻ sơ sinh [40], đặc biệt khi trẻ sinh non, có giảm albumin máu, vàng da chiếm tỷ lệ rất lớn trong nghiên cứu.
4.4.2. Đánh giá về đƣờng dùng kháng sinh
Tỷ lệ kháng sinh đƣợc sử dụng phù hợp về đƣờng dùng là 96,4%. Các trƣờng hợp sử dụng không phù hợp về đƣờng dùng (3,6%) là các trƣờng hợp sử dụng imipenem + cilastatin (chiếm 3,2% trong toàn mẫu nghiên cứu và chiếm 21% các lƣợt sử dụng imipenem + cilastatin), metronidazol (chiếm 0,4% trong toàn mẫu nghiên cứu và 11,1% các lƣợt sử dụng metronidazol). Đƣờng dùng của cả 2 kháng sinh đƣợc ghi trong bệnh án ở các trƣờng hợp này là đƣờng tiêm tĩnh mạch chậm, trong khi cả 2 kháng sinh này đƣợc khuyến cáo đƣờng truyền tĩnh mạch [14],[29]. Tuy nhiên thể tích của của các chế phẩm Metronidazol đƣợc sử dụng đều rất lớn (100ml) và không thể sử dụng để tiêm tĩnh mạch do vậy đây có thể là lỗi khi kê đơn trong bệnh án.
4.4.3. Đánh giá về liều dùng kháng sinh
Liều dùng kháng sinh đƣợc đánh giá thông qua tổng liều hàng ngày, liều dùng 1 lần và số lần dùng trong ngày ở ngày đầu tiên sử dụng kháng sinh. Hầu hết bệnh nhân không đƣợc đo nồng độ creatinin trong máu trong ngày đầu tiên sử dụng kháng sinh (98,8%) nên chúng tôi không đánh giá đƣợc chức năng thận của bệnh nhân. Liều dùng của bệnh nhân đƣợc đánh giá theo liều khuyến cáo trên bệnh nhân có chức năng thận bình thƣờng.
Về tổng liều hàng ngày, tỷ lệ bệnh nhân sử dụng không phù hợp về tổng liều hàng ngày là 48,9%, trong đó có ceftriaxon (33,5%) và imipenem + cilastatin (15,1%), và 1 trƣờng hợp amoxicilin + acid clavulanic. Ceftriaxon trong mẫu nghiên cứu đều đƣợc sử dụng với liều 100 mg/kg, trong khi liều thƣờng dùng đƣợc khuyến cáo là 20 – 50 mg/kg, và có thể tăng lên 80 mg/kg ở trẻ từ 3 tuần tuổi trở lên với nhiễm khuẩn nghiêm trọng [2],[6],[29]. Việc sử dụng ceftriaxon ở các trƣờng hợp chống chỉ định (98,2% các lƣợt sử dụng ceftriaxon) phối hợp với liều cao có thể càng làm tăng nguy cơ độc tính trên thần kinh của thuốc. Imipenem + cilastatin phần lớn cũng đƣợc sử dụng với liều cao hơn liều khuyến cáo (95,1%). Ở đối tƣợng trẻ < 7 ngày các bệnh nhân đƣợc sử dụng với liều 60 mg/kg trong khi thuốc đƣợc khuyến cáo ở mức liều 40 – 50 mg/kg. Các tác dụng không mong muốn trên hệ thần kinh trung ƣơng có thể tăng lên khi sử dụng quá liều khuyến cáo [14]. Một trƣờng hợp amoxicilin + acid clavulanic đƣờng tiêm sử dụng liều 50 mg thấp hơn so với khuyến cáo 60 mg/kg.
Về liều dùng một lần, tỷ lệ không phù hợp là 49,7%, cũng liên quan chủ yếu đến việc sử dụng liều cao hơn liều khuyến cáo ở ceftriaxon 100 mg/kg so với 25-80 mg/kg [2],[6],[29], imipenem + cilastatin 30 mg/kg so với 20-25 mg/kg, vancomycin 15 mg/ kg so với 10 mg ở trẻ sơ sinh > 7 ngày tuổi và amoxicilin 1 lƣợt sử dụng liều thấp hơn liều khuyến cáo.
Về số lần dùng thuốc trong ngày, 99,2% bệnh nhân sử dụng phù hợp với khuyến cáo, chỉ có 4 trƣờng hợp sử dụng vancomycin không phù hợp. Đối với các
bệnh nhân > 7 ngày tuổi vancomycin đƣợc dùng 3 lần mỗi ngày, các bệnh nhân trong nghiên cứu đƣợc sử dụng 2 lần mỗi ngày [7].
Đối với trẻ sơ sinh việc thay đổi liều theo ngày tuổi là rất quan trọng vì chức năng thải trừ của trẻ đƣợc hoàn thiện qua từng ngày, tỷ lệ nƣớc trong cơ thể cũng thay đổi rõ rệt [37] nhƣng tất cả các bệnh nhân trong mẫu nghiên cứu đều không có hiệu chỉnh về liều dùng theo ngày tuổi hay cân nặng.
KẾT LUẬN VÀ ĐỀ XUẤT 1. Kết luận
Từ kết quả khảo sát tình hình sử dụng kháng sinh trên 199 bệnh án sơ sinh tại Trung Tâm Chăm Sóc và Điều Trị Sơ Sinh – Bệnh viện Phụ Sản Trung Ƣơng từ ngày 10/3/2015, chúng tôi rút ra một số kết luận sau:
1.1. Đặc điểm bệnh nhân trong mẫu nghiên cứu
Phần lớn bệnh nhân là trẻ sơ sinh non tháng (74,9%), nhẹ cân (75,9%).
Tỷ lệ bệnh nhân có chẩn đoán nhiễm khuẩn trong thời gian nằm viện là 16,1%.
1.2. Tình hình sử dụng kháng sinh chung
Kháng sinh chiếm tỷ lệ cao nhất đƣợc sử dụng là ceftriaxon và amikacin tƣơng ứng 30,5% và 31,4% tổng lƣợt sử dụng.
Phác đồ phổ biến nhất là phác đồ 2 thuốc. Ở cả phác đồ 2 thuốc và phác đồ 3 thuốc có tỷ lệ sử dụng lớn nhất đều có sự phối hợp của ceftriaxon và amikacin. Hơn 50% bệnh nhân phải thay thế phác đồ ít nhất một lần trong thời gian điều trị.
Hầu hết các kháng sinh sử dụng là kháng sinh đƣờng tiêm. Không có bệnh án ghi rõ dung môi truyền cho kháng sinh đƣờng truyền.
1.3. Phác đồ kháng sinh ban đầu
Tất cả bệnh án đƣợc chỉ định kháng sinh khi bệnh nhân có sử dụng thủ thuật,