Vì hầu hết bệnh nhân không đƣợc đo nồng độ creatinin trong máu trong ngày đầu tiên sử dụng kháng sinh (98,8%) nên chúng tôi không đánh giá đƣợc chức năng thận của bệnh nhân. Liều dùng của bệnh nhân đƣợc đánh giá theo liều khuyến cáo trên bệnh nhân có chức năng thận bình thƣờng. Kết quả đánh giá liều dùng đƣợc trình bày ở bảng 3.18 và 3.19.
Bảng 3.18. Kết quả đánh giá liều dùng của các kháng sinh Tổng liều hàng ngày Liều một lần Số lần trong ngày Đánh giá Số lƣợt TL (%) Số lƣợt TL (%) Số lƣợt TL (%) Phù hợp 258 51,7 254 49,9 503 98,8 Không phù hợp 251 49,3 255 50,1 6 1,2 - Ceftriaxon 171 33,6 171 33,6 0 0,0 - Imipenem + cilastatin 77 15,1 77 15,1 0 0,0 - Amoxicilin + acid clavulanic tiêm 1 0,2 1 0,2 0 0,0 - Amoxicilin + acid clavulanic uống 2 0,4 2 0,4 2 0,4 - Vancomycin 0 0,0 4 0,8 4 0,8 Tổng số 509 100,0 509 100,0 509 100,0
Bảng 3.19. Kết quả đánh giá liều dùng của từng kháng sinh Kháng sinh Tổng liều hàng ngày Liều một lần Số lần trong ngày Phù hợp (%) Không phù hợp (%) Phù hợp (%) Không phù hợp (%) Phù hợp (%) Không phù hợp (%) Penicilin G (n = 17) 100,0 0,0 100,0 0,0 100,0 0,0 Amoxicilin + acid clavulanic tiêm (n = 29) 96,6 3,4 96,6 3,4 100,0 0,0 Amoxicilin + acid clavulanic uống (n=2) 0,0 100,0 0,0 100,0 0,0 100,0 Ceftriaxon (n = 171) 0,0 100,0 0,0 100,0 100,0 0,0 Cefoperazon + sulbactam (n = 9) 100,0 0,0 100,0 0,0 100,0 0,0 Amikacin (n = 176) 100,0 0,0 100,0 0,0 100,0 0,0 Imipenem + cilastatin (n = 81) 4,9 95,1 4,9 95,1 100,0 0,0 Vancomycin (n = 7) 100,0 0,0 42,9 57,1 42,9 57,1
Nhận xét: Về tổng liều sử dụng hàng ngày và liều sử dụng một lần, gần ½ số lƣợt sử dụng không phù hợp với liều chuẩn phần lớn tập trung vào 2 kháng sinh ceftriaxon (chiếm 33,6% tổng lƣợt sử dụng và 100% các trƣờng hợp sử dụng ceftriaxon) và imipenem + cilastatin (15,1% tổng lƣợt sử dụng và 95,1% các trƣờng hợp sử dụng imipenem + cilastatin). Bên cạnh đó amoxicilin + acid clavulanic cũng có 1 lƣợt sử dụng không hợp lý về tổng liều hàng ngày và liều dùng một lần, vancomycin có 4 lƣợt sử dụng không hợp lý về liều dùng 1 lần.
Về số lần dùng trong ngày, phần lớn các bệnh nhân đƣợc sử dụng phù hợp (99,2%), một số lƣợng nhỏ các trƣờng hợp sử dụng không phù hợp về số lần trong ngày là các trƣờng hợp sử dụng vancomycin.
Tất cả các kháng sinh đƣợc sử dụng đều không hiệu chỉnh liều theo sự thay đổi cân nặng hoặc theo ngày tuổi.
CHƢƠNG 4. BÀN LUẬN 4.1. Đặc điểm bệnh nhân trong mẫu nghiên cứu
Trong mẫu nghiên cứu phần lớn bệnh nhân là trẻ sơ sinh non tháng (74,9%) và nhẹ cân (75,9%). Đây là nhóm đối tƣợng tiềm ẩn nguy cơ nhiễm khuẩn sơ sinh rất lớn do hệ miễn dịch còn non kém, chức năng của các cơ quan chƣa hoàn thiện đòi hỏi chăm sóc và các phƣơng tiện hỗ trợ nhiều hơn, chịu nhiều thủ thuật và thời gian nằm viện kéo dài càng làm tăng nguy cơ nhiễm khuẩn sơ sinh. Tỷ lệ trẻ sơ sinh non tháng và nhẹ cân trong nghiên cứu của chúng tôi cao hơn so với nghiên cứu của tác giả Lƣu Phƣơng Anh. Trong nghiên cứu này 18,7% bệnh nhân là trẻ sơ sinh thiếu tháng, 25,4% bệnh nhân không có ghi nhận về tuổi thai và tỷ lệ trẻ nhẹ cân là 20,1%.
Đối với trẻ sơ sinh việc sử dụng một số kháng sinh nhƣ ceftriaxon cần lƣu ý do khả năng đẩy bilirubin ra khỏi liên kết với albumin làm tăng nồng độ bilirubin tự do gây nhiễm độc thần kinh, đặc biệt trên đối tƣợng sinh non, tế bào hồng cầu dễ vỡ, lƣợng albumin trong huyết tƣơng còn thiếu, chức năng chuyển hóa bilirubin kém, đào thải bilirubin qua phân và nƣớc tiểu kém và ngƣỡng hàng rào máu não thấp càng làm tăng nguy cơ vàng da, vàng da nhân não với hiện tƣợng nhiễm độc thần kinh [4].
Ở trẻ sinh non, tỷ lệ nƣớc trong cơ thể, nƣớc trong gian bào cao hơn trẻ đủ tháng và chức năng thải trừ kém [37]. Điều này đặc biệt quan trong trong việc sử dụng các thuốc tan trong nƣớc nhƣ aminoglycosid. Việc thay đổi nồng độ thuốc trong máu do thể tích phân bố tăng lên sẽ ảnh hƣởng đến hiệu quả và độc tính, gia tăng tính kháng của aminoglycosid do vậy các aminoglycosid nên đƣợc theo dõi nồng độ thuốc trong thời gian điều trị [38].
Hầu nhƣ các bệnh nhân trong mẫu nghiên cứu đều không đƣợc làm xét nghiệm creatinin để xác định chức năng thận trƣớc khi dùng kháng sinh, một số kháng sinh đƣợc sử dụng trong mẫu nghiên cứu cần hiệu chỉnh liều theo chức năng
thận gồm benzylpenicilin, amoxicilin + acid clavulanic, vancomycin. Chức năng thận đƣợc đánh giá qua độ thanh thải Creatinin theo công thức Schwartz [41].
Với trẻ sơ sinh thấp cân, k = 30
Với trẻ bình thường từ 0 đến 18 tháng, k = 40
4.2. Tình hình sử dụng kháng sinh chung
4.2.1. Lựa chọn kháng sinh
Trong tổng số 466 bệnh nhân chúng tôi rà soát, tỷ lệ bệnh nhân có sử dụng kháng sinh đƣờng toàn thân là 44,2%, với 9 nhóm kháng sinh và 13 kháng sinh đã đƣợc sử dụng. Hai nhóm kháng sinh đƣợc sử dụng nhiều nhất là cephalosporin thế hệ 3 (33,0% tổng lƣợt sử dụng kháng sinh ở 85,9% bệnh nhân trong mẫu nghiên cứu) và aminoglycosid (với các tỷ lệ tƣơng ứng 31,4% và 85,9%).
So với nghiên cứu của tác giả Lƣu Phƣơng Anh (2012) tại bệnh viện Phụ Sản Hà Nội, việc lựa chọn kháng sinh trong điều trị nhiễm khuẩn sơ sinh có sự khác biệt rõ rệt. Các kháng sinh đƣợc sử dụng nhiều nhất tại bệnh viện Phụ Sản Hà Nội là amipicilin, ampicilin + sulbactam, tobramycin và cefotaxim, chiếm 70% số lần sử dụng. Penicilin, amipicilin, gentamicin và cefotaxim là các kháng sinh thƣờng đƣợc ƣu tiên lựa chọn trong các hƣớng dẫn điều trị [21],[39].
Trong nghiên cứu của Lƣu Phƣơng Anh, tỷ lệ amikacin chỉ chiếm < 5%, aminoglycosid đƣợc sử dụng nhiều nhất là tobramycin, chiếm đến > 25%. Theo một số hƣớng dẫn điều trị thì amikacin là kháng sinh đƣợc lựa chọn trong trƣờng hợp kháng gentamicin và tobramycin. Tuy nhiên theo hƣớng dẫn của bệnh viện Phụ sản Trung Ƣơng, phác đồ đƣợc sử dụng khi chƣa có kháng sinh đồ có thể là penicilin hoặc ampicilin phối hợp với gentamicin hoặc amikacin [4]. Theo báo cáo về tỷ lệ vi khuẩn Gram (-) kháng thuốc tại bệnh viện Nhi Đồng 2, tỷ lệ kháng thuốc của các loài Pseudomonas aeruginosa với amikacin là 7,7% so với gentamicin là 62,5%, tỷ
lệ kháng của K. pneumoniae với amikacin là 6,8% và với gentamicin là 58,6%. Có thể việc ra tăng tính kháng khiến việc lựa chọn kháng sinh đƣợc ƣu tiên hơn trên amikacin.
Cephalosporin thế hệ 3 là kháng sinh đƣợc khuyến cáo trong trƣờng hợp nghi ngờ vi khuẩn Gram (-) hoặc nghi ngờ viêm màng não [39]. Trong trƣờng hợp viêm màng não các kháng sinh cephalosporin thế hệ 3 đều vào đƣợc dịch não tủy tuy nhiên cefotaxim có khả năng vào dịch não tủy lớn, nồng độ thuốc trong dịch não tủy khi sử dụng với liều 50 mg/kg gần bằng 50% so với nồng độ thuốc trong huyết thanh, trong khi nồng độ của ceftriaxon sử dụng với liều 75 mg/kg chỉ bằng 2,2% so với nồng độ trong huyết thanh [31]. So với kết quả của tác giả Lƣu Phƣơng Anh cephalosporin thế hệ 3 đƣợc sử dụng nhiều nhất tại bệnh viện Phụ Sản Hà Nội là cefotaxim > 25%, ceftriaxon chiếm < 10%. Theo một số hƣớng dẫn điều trị cefotaxim cũng là kháng sinh thƣờng đƣợc khuyến cáo trƣớc tiên trong nhóm, ceftriaxon có thể đƣợc sử dụng tuy nhiên ceftriaxon là kháng sinh có chống chỉ định trong trƣờng hợp trẻ có tuổi thai < 41 tuần, vàng da, giảm albumin máu, hoặc sử dụng calci đƣờng tĩnh mạch nên thƣờng ít đƣợc sử dụng hơn so với cefotaxim [2],[6],[29]. Các cephalosporin thế hệ 3 khác nhƣ cefoperazon + sulbactam cũng đƣợc chỉ định cho trẻ sơ sinh và tất cả các trƣờng hợp sử dụng cefoperazon + sulbactam, cefepim đều trong phác đồ thay thế. Tuy nhiên việc sử dụng cefepim trên đối tƣợng sơ sinh là chƣa đƣợc khuyến cáo do tác dụng và tính an toàn của thuốc trên đối tƣợng sơ sinh và trẻ nhỏ chƣa đƣợc đánh giá đầy đủ [11] .
Sau amikacin và ceftriaxon, carbapenem là kháng sinh có tỷ lệ sử dụng cao thứ 3, chiếm 14,5% lƣợt sử dụng. Thuốc duy nhất sử dụng trong nhóm này là imipenem + cilastatin, đƣợc sử dụng trên 40,2% số bệnh nhân trong nghiên cứu. Carbapenem là nhóm kháng sinh có phổ tác dụng rộng nhất đến thời điểm hiện tại và đƣợc khuyến cáo khi bệnh nhân kháng với aminoglycosid [37] hoặc trong trƣờng hợp nhiễm trực khuẩn mủ xanh [30]. Trong nghiên cứu của Lƣu Phƣơng Anh tỷ lệ sử dụng imipenem rất thấp, khoảng 2 %, ít hơn rất nhiều so với nghiên cứu của chúng tôi. Cũng cần lƣu ý rằng, trong nhóm carbapenem, meropenem thƣờng đƣợc
sử dụng rộng rãi hơn do có các bằng chứng rõ ràng trên lâm sàng, imipenem có nhƣợc điểm với tác dụng không mong muốn trên thần kinh trung ƣơng là gây co giật, lú lẫn và co cơ đã đƣợc ghi nhận trên lâm sàng, imipenem không đƣợc khuyến cáo sử dụng trong trƣờng hợp bệnh nhân có viêm màng não [14].
Penicilin là lựa chọn đầu tay trong các hƣớng dẫn điều trị nhƣng lại chỉ xuất hiện với tần suất nhỏ trong nghiên cứu của chúng tôi (8,5%). Trong nghiên cứu của Lƣu Phƣơng Anh, penicilin đƣợc sử dụng cũng với tần suất rất nhỏ, chỉ khoảng 1% [1].
Một số lƣợng nhỏ bệnh nhân sử dụng azithromycin uống và pefloxacin là 2 kháng sinh chƣa đƣợc khuyến cáo trên lứa tuổi sơ sinh. Pefloxacin đƣợc sử dụng trên 2 bệnh nhân sau khi đã thay thế phác đồ rất nhiều lần. Có thể việc sử dụng pefloxacin là do bệnh nhân không đáp ứng với các kháng sinh khác. Tuy nhiên, fluoroquinolon đƣợc khuyến cáo trong các trƣờng hợp kháng các kháng sinh khác thƣờng là ciprofloxacin do khả năng thâm nhập thần kinh trung ƣơng tốt và có một vài kinh nghiệm lâm sàng, bằng chứng về sự an toàn mặc dù những bằng chứng này chủ yếu dựa trên các báo cáo trƣờng hợp thay vì nghiên cứu hệ thống [33].
4.2.2. Lựa chọn đƣờng dùng và dung môi pha loãng của kháng sinh
Hầu hết các kháng sinh đƣợc sử dụng theo đƣờng tiêm (95,7%) trong đó tiêm tĩnh mạch chiếm tỷ lệ lớn nhất (57,0%), sau đó là truyền tĩnh mạch (30,0%), đƣờng tiêm cũng là đƣờng dùng ƣu tiên sử dụng với trẻ sơ sinh [38]. Có 22 trƣờng hợp sử dụng azithromycin đƣờng uống trong đó có 16 trƣờng hợp đƣợc bắt đầu khi bệnh nhân < 28 ngày. Đây là kháng sinh chƣa có thông tin khuyến cáo sử dụng cho trẻ sơ sinh. Hai trƣờng hợp bệnh nhân sử dụng amoxicilin + acid clavulanic đƣờng uống, đây không phải là đƣờng dùng ƣu tiên do sự không thuận tiện khi sử dụng ở trẻ sơ sinh.
Tất cả các trƣờng hợp sử dụng kháng sinh truyền tĩnh mạch đều không ghi rõ dung môi truyền do vậy chúng tôi không khảo sát đƣợc chỉ tiêu này. Cần có biện pháp để khuyến cáo cho bác sĩ về việc kê đơn này, vì nếu không rõ dung môi truyền
thì có thể dẫn đến sai sót khi thực hiện thuốc, do nguy cơ thuốc có thể tƣơng kị với dung môi pha loãng.
4.2.3. Số lƣợng kháng sinh trong bệnh án
Số kháng sinh sử dụng trên bệnh nhân có trung vị là 2. Có 2 bệnh nhân sử dụng nhiều nhất đến 10 kháng sinh, đây là các bệnh nhân có thời gian sử dụng kháng sinh rất dài (64 ngày và 42 ngày), một bệnh nhân rất non (28 tuần) và cân nặng chỉ 900 gam, một bệnh nhân có chẩn đoán nhiễm khuẩn huyết với kết quả cấy máu dƣơng tính, đây đều là 2 bệnh nhân có tình trạng rất nguy hiểm.
4.2.4. Các phác đồ đƣợc sử dụng.
Có tất cả 473 phác đồ đƣợc sử dụng, trong đó nhiều nhất là ceftriaxon phối hợp với amikacin. Đây là phác đồ đƣợc khuyến cáo trong trƣờng hợp nhiễm vi khuẩn Gram (-) [37]. Các phác đồ khác cũng đƣợc sử dụng với tỷ lệ lớn là cephalosporin thế hệ 3 đơn độc (12,9%), ceftriaxon + amikacin + imipenem + cilastatin (12,3%), carbapenem + cephalosporin thế hệ 3 (8,5%). Trong nghiên cứu của Lƣu Phƣơng Anh, phác đồ phổ biến nhất là ampicilin đơn độc, phác đồ 2 thuốc phổ biến nhất là ampicilin + tobramycin [1].
Cephalosporin thế hệ 3 đƣợc sử dụng khi nghi ngờ nhiễm khuẩn Gram (-) [37]. Việc phối hợp một cephalosporin thế hệ 3 với carbapenem mặc dù đƣợc khuyến cáo trong bản dự thảo hƣớng dẫn điều trị của bệnh viện Phụ Sản Trung Ƣơng, tuy nhiên chƣa có các bằng chứng lâm sàng chứng minh lợi ích của việc phối hợp này. Xét về phổ tác dụng, đây là hai nhóm kháng sinh có phổ tác dụng khá tƣơng đồng, do vậy cặp phối hợp này nên đƣợc cân nhắc trong sử dụng.
4.2.5. Thời gian sử dụng kháng sinh và thời gian điều trị
Thời gian sử dụng kháng sinh có trung vị là 7 ngày, chiếm khoảng 2/3 thời gian điều trị, tuy nhiên khoảng thời gian này cũng dao động rất lớn ở các bệnh nhân (2 đến 64 ngày). Thời gian điều trị 7 ngày cũng phù hợp với hƣớng dẫn cuả NICE trong điều trị nhiễm khuẩn sơ sinh sớm, trƣờng hợp trẻ chƣa hoàn toàn hồi phục thì
thời gian điều trị có thể phải kéo dài hơn [39]. Thời gian điều trị của amikacin có trung vị là 7 ngày, tuy nhiên có 11 bệnh nhân đƣợc sử dụng amikacin trong 8 ngày. Đây là kháng sinh cần lƣu tâm về thời gian điều trị do việc phát triển độc tính của thuốc trên tai và thận có liên quan đến liều lƣợng, thời gian sử dụng đƣợc khuyến cáo là không quá 7 ngày [29].
4.2.6. Đặc điểm xét nghiệm vi khuẩn trong mẫu nghiên cứu
Kết quả xét nghiệm vi khuẩn có ý nghĩa rất quan trọng trong việc xác định nguyên nhân và lựa chọn kháng sinh. Trong mẫu nghiên cứu, ½ số bệnh nhân đƣợc làm xét nghiệm vi khuẩn với bệnh phẩm là máu, tuy nhiên số bệnh phẩm tuy nhiên số bệnh nhân có kết quả dƣơng tính rất thấp chỉ 3 bệnh nhân do vậy kết quả này không thể đại diện cho mẫu nghiên cứu.
4.3. Tình hình sử dụng kháng sinh trong phác đồ ban đầu 4.3.1. Lý do chỉ định kháng sinh 4.3.1. Lý do chỉ định kháng sinh
Khi khảo sát lý do chỉ định kháng sinh trong phác đồ kháng sinh đầu tiên, 11,1% bệnh nhân đƣợc sử dụng kháng sinh khi có chẩn đoán nhiễm khuẩn sơ sinh đƣợc ghi trong bệnh án, 77,4% bệnh nhân sử dụng kháng sinh đƣợc ghi nhận là có sử dụng thủ thuật, 3,0% bệnh nhân có các yếu tố nguy cơ hoặc dấu hiệu của nhiễm khuẩn sơ sinh và đƣợc chẩn đoán theo dõi nhiễm khuẩn sơ sinh. 8,5% bệnh nhân còn lại mặc dù không đƣợc ghi rõ tên chẩn đoán hay sử dụng thủ thuật tuy nhiên hầu hết bệnh nhân có các yếu tố nguy cơ hoặc dấu hiệu lâm sàng của nhiễm khuẩn sơ sinh bao gồm số lƣợng bạch cầu tăng hoặc hạ thấp, tím tái, phản xạ chậm, sốt, CRP tăng cao, non tháng, suy dinh dƣỡng, thở oxy, mẹ bị nhiễm khuẩn âm đạo, mẹ sốt, mẹ bạch cầu tăng.
Sử dụng thủ thuật là một trong những nguy cơ của nhiễm khuẩn sơ snh, số lƣợng bệnh nhân sử dụng thủ thuật tại phác đồ đầu tiên khá lớn (77,4%), trong số các bệnh nhân sử dụng thủ thuật có đến 84,0% bệnh nhân có đặt sonde dạ dày, 76,0% bệnh nhân phải thở máy, hơn ½ số bệnh nhân trong mẫu nghiên cứu sử dụng từ 2 thủ thuật trở lên.
4.3.2. Các phác đồ kháng sinh ban đầu
Ceftriaxon và amikacin là các kháng sinh có tỷ lệ sử dụng lớn nhất trong phác đồ kháng sinh chung (28,5%), cũng nhƣ trong các kháng sinh của phác đồ ban đầu (84,9 và 83,9%). Đây cũng là phác đồ ban đầu phổ biến nhất cả trong trƣờng hợp bệnh nhân có chẩn đoán nhiễm khuẩn và trƣờng hợp bệnh nhân dự phòng nhiễm khuẩn do thủ thuật, tỷ lệ tƣơng ứng 86,5% và 64,3%.
4.4. Đánh giá sử dụng kháng sinh
4.4.1. Đánh giá về chống chỉ định kháng sinh
Có 31,8% số lƣợt sử dụng kháng sinh trong mẫu nghiên cứu là không phù hợp, tất cả đều liên quan đến chống chỉ định của ceftriaxon. 84,4% bệnh nhân trong toàn mẫu nghiên cứu gặp phải ít nhất 1 chống chỉ định (chiếm 98,2 tổng số lƣợt sử dụng ceftriaxon), 57,3% có 2 chống chỉ định và 2,3% bệnh nhân có 3 chống chỉ định. Đây là một kết quả cần cảnh báo vì nguy cơ nhiễm độc thần kinh ceftriaxon có thể gây ra cho trẻ sơ sinh [40], đặc biệt khi trẻ sinh non, có giảm albumin máu, vàng da