Tổng số 154 phác đồ kháng sinh ban đầu dự phòng nhiễm khuẩn sau thủ thuật đƣợc mô tả ở ở hình 3.5.
64,3% 11,7% 5,8% 6,5% 3,9% 7,8% Ceftriaxon + amikacin Ceftriaxon + amikacin + imipenem + cilastatin
Amoxicilin + acid clavulanic + amikacin
Ceftriaxon
Penicilin G + imipenem + cilastatin + amikacin Khác
Hình 3.5. Các phác đồ ban đầu sử dụng dự phòng nhiễm khuẩn sau thủ thuật
Các phác đồ ban đầu khác bao gồm: Imipenem + cilastatin + amikacin, imipenem + cilastatin, amoxicilin + acid clavulanic tiêm, amoxicilin + acid clavulanic uống, azithromycin, colistimethat + imipenem + cilastatin + amikacin, penicillin G + amikacin + ceftriaxon + imipenem + cilastatin.
Nhận xét: Phác đồ phối hợp ceftriaxon và amikacin là phác đồ ban đầu phổ biến nhất trong dự phòng nhiễm khuẩn sau thủ thuật (64,1%). Tiếp đó là phác đồ 3 kháng sinh ceftriaxon, amikacin, imipenem + cilastatin (11,5%). 1 trƣờng hợp sử dụng phác đồ 4 thuốc là penicilin G + amikacin + ceftriaxon + imipenem + cilastatin.
3.4. Đánh giá sử dụng kháng sinh tại Trung Tâm Chăm Sóc và Điều Trị Sơ Sinh.
Trong tổng số 13 kháng sinh đƣợc sử dụng trong mẫu nghiên cứu chúng tôi không xây dựng tiêu chí đánh giá 3 kháng sinh cefepim, azithromycin hỗn dịch uống, pefloxacin do hầu hết các tài liệu không có thông tin về sử dụng 3 kháng sinh này cho trẻ sơ sinh. Trong các tài liệu chúng tôi sử dụng để xây dựng tiêu chí đánh giá, colistimethat đƣợc khuyến cáo liều dùng theo nồng độ thuốc trong máu, tuy
nhiên liều dùng colistimethat đƣợc sử dụng ở bệnh viện không đƣợc hiệu chỉnh theo nồng độ thuốc trong máu do vậy chúng tôi không đánh giá liều của kháng sinh này. Có 2 trƣờng hợp bắt đầu sử dụng amoxicilin + acid clavulanic khi bệnh nhân > 28 ngày tuổi cũng không đƣợc đánh giá. Số lƣợng bệnh nhân đƣợc đánh giá sử dụng kháng sinh theo từng nội dung đƣợc trình bày ở bảng 3.14.
Bảng 3.14. Số lƣợt kháng sinh đƣợc đánh giá sử dụng theo từng nội dung Tên kháng sinh Số lƣợt sử dụng Số lƣợt đƣợc đánh giá Chỉ định Đƣờng dùng Liều dùng Penicilin G 17 17 17 17
Amoxicilin + acid clavulanic tiêm 31 29 29 29 Amoxicilin + acid clavulanic uống 2 2 2 2
Ceftriaxon 171 171 171 171 Cefoperazon + sulbactam 9 9 9 9 Cefepim 5 0 0 0 Amikacin 176 176 176 176 Imipenem + cilastatin 81 81 81 81 Vancomycin 7 7 7 7 Colistimethat 19 19 19 0 Metronidazol 18 18 18 18 Azithromycin 22 0 0 0 Pefloxacin 2 0 0 0 Tổng số 560 528 528 509
3.4.1. Đánh giá chống chỉ định kháng sinh
Kết quả đánh giá chống chỉ định kháng sinh đƣợc trình bày ở bảng 3.15.
Bảng 3.15. Kết quả đánh giá chống chỉ định kháng sinh
Nhận xét: Khoảng 1/3 số lƣợt kháng sinh đƣợc chỉ định không phù hợp với khuyến cáo. Tất cả trƣờng hợp chỉ định không phù hợp đều liên quan đến ceftriaxon (31,8%).
Các trƣờng hợp chỉ định ceftriaxon đƣợc mô tả trong bảng 3.16.
Bảng 3.16. Các trƣờng hợp chỉ định ceftriaxon Trƣờng hợp chỉ định ceftriaxon Số lƣợng (N=171) Tỷ lệ (%) Phù hợp 3 1,8 Không phù hợp 168 98,2
Tuổi thai < 41 tuần, không vàng da, không giảm albumin 66 38,6 Tuổi thai < 41 tuần, có vàng da, không giảm albumin 5 2,9
Tuổi thai < 41 tuần, có giảm albumin, không vàng da 93 54,4 Tuổi thai < 41 tuần, có vàng da, có giảm albumin 4 2,3
Đánh giá Số lƣợt kháng sinh Tỷ lệ (%)
Phù hợp 360 68,2
Không phù hợp 168 31,8
- Ceftriaxon 168 31,8
Nhận xét: Hầu hết ceftriaxon đều đƣợc dùng trong các trƣờng hợp có chống chỉ định ( 98,2%) trong đó có đến 57,3% có 2 chống chỉ định và 2,3% trên bệnh nhân có 3 chống chỉ định.
3.4.2. Đánh giá đƣờng dùng của kháng sinh
Kết quả đánh giá đƣờng dùng của các kháng sinh đƣợc trình bày ở bảng 3.17 và hình 3.6.
Bảng 3.17. Kết quả đánh giá đƣờng dùng của kháng sinh
Đánh giá Số lƣợt kháng sinh Tỷ lệ (%) Phù hợp 509 96,4 Không phù hợp 19 3,6 - Imipenem + cilastatin 17 3,2 - Metronidazol 2 0,4 Tổng số 528 100,0 79,0% 88,9% 100,0% 100,0% 100,0% 100,0% 100,0% 100,0% 100,0% 100,0% 21,0% 11,1% 0,0% 0,0% 0,0% 0,0% 0,0% 0,0% 0,0% 0,0% 0% 50% 100% Imipenem + cilastatin Metronidazol Cefoperazon + sulbactam Amoxicilin + acid clavulanic tiêm Amikacin Penicilin G Ceftriaxon Vancomycin Colistimethat Amoxicilin + acid clavulanic uống
Phù hợp
Không phù hợp
Nhận xét: Trong tổng số 528 lƣợt kháng sinh đƣợc đánh giá đƣờng dùng, hầu hết có đƣờng dùng phù hợp (96,4%). Có 19 lƣợt (3,6%) sử dụng đƣờng dùng không phù hợp bao gồm 17 lƣợt sử dụng imipenem + cilastatin và 2 lƣợt dùng metronidazol tiêm tĩnh mạch đây là đƣờng dùng không đƣợc khuyến cáo.
3.4.3. Đánh giá liều dùng của kháng sinh
Vì hầu hết bệnh nhân không đƣợc đo nồng độ creatinin trong máu trong ngày đầu tiên sử dụng kháng sinh (98,8%) nên chúng tôi không đánh giá đƣợc chức năng thận của bệnh nhân. Liều dùng của bệnh nhân đƣợc đánh giá theo liều khuyến cáo trên bệnh nhân có chức năng thận bình thƣờng. Kết quả đánh giá liều dùng đƣợc trình bày ở bảng 3.18 và 3.19.
Bảng 3.18. Kết quả đánh giá liều dùng của các kháng sinh Tổng liều hàng ngày Liều một lần Số lần trong ngày Đánh giá Số lƣợt TL (%) Số lƣợt TL (%) Số lƣợt TL (%) Phù hợp 258 51,7 254 49,9 503 98,8 Không phù hợp 251 49,3 255 50,1 6 1,2 - Ceftriaxon 171 33,6 171 33,6 0 0,0 - Imipenem + cilastatin 77 15,1 77 15,1 0 0,0 - Amoxicilin + acid clavulanic tiêm 1 0,2 1 0,2 0 0,0 - Amoxicilin + acid clavulanic uống 2 0,4 2 0,4 2 0,4 - Vancomycin 0 0,0 4 0,8 4 0,8 Tổng số 509 100,0 509 100,0 509 100,0
Bảng 3.19. Kết quả đánh giá liều dùng của từng kháng sinh Kháng sinh Tổng liều hàng ngày Liều một lần Số lần trong ngày Phù hợp (%) Không phù hợp (%) Phù hợp (%) Không phù hợp (%) Phù hợp (%) Không phù hợp (%) Penicilin G (n = 17) 100,0 0,0 100,0 0,0 100,0 0,0 Amoxicilin + acid clavulanic tiêm (n = 29) 96,6 3,4 96,6 3,4 100,0 0,0 Amoxicilin + acid clavulanic uống (n=2) 0,0 100,0 0,0 100,0 0,0 100,0 Ceftriaxon (n = 171) 0,0 100,0 0,0 100,0 100,0 0,0 Cefoperazon + sulbactam (n = 9) 100,0 0,0 100,0 0,0 100,0 0,0 Amikacin (n = 176) 100,0 0,0 100,0 0,0 100,0 0,0 Imipenem + cilastatin (n = 81) 4,9 95,1 4,9 95,1 100,0 0,0 Vancomycin (n = 7) 100,0 0,0 42,9 57,1 42,9 57,1
Nhận xét: Về tổng liều sử dụng hàng ngày và liều sử dụng một lần, gần ½ số lƣợt sử dụng không phù hợp với liều chuẩn phần lớn tập trung vào 2 kháng sinh ceftriaxon (chiếm 33,6% tổng lƣợt sử dụng và 100% các trƣờng hợp sử dụng ceftriaxon) và imipenem + cilastatin (15,1% tổng lƣợt sử dụng và 95,1% các trƣờng hợp sử dụng imipenem + cilastatin). Bên cạnh đó amoxicilin + acid clavulanic cũng có 1 lƣợt sử dụng không hợp lý về tổng liều hàng ngày và liều dùng một lần, vancomycin có 4 lƣợt sử dụng không hợp lý về liều dùng 1 lần.
Về số lần dùng trong ngày, phần lớn các bệnh nhân đƣợc sử dụng phù hợp (99,2%), một số lƣợng nhỏ các trƣờng hợp sử dụng không phù hợp về số lần trong ngày là các trƣờng hợp sử dụng vancomycin.
Tất cả các kháng sinh đƣợc sử dụng đều không hiệu chỉnh liều theo sự thay đổi cân nặng hoặc theo ngày tuổi.
CHƢƠNG 4. BÀN LUẬN 4.1. Đặc điểm bệnh nhân trong mẫu nghiên cứu
Trong mẫu nghiên cứu phần lớn bệnh nhân là trẻ sơ sinh non tháng (74,9%) và nhẹ cân (75,9%). Đây là nhóm đối tƣợng tiềm ẩn nguy cơ nhiễm khuẩn sơ sinh rất lớn do hệ miễn dịch còn non kém, chức năng của các cơ quan chƣa hoàn thiện đòi hỏi chăm sóc và các phƣơng tiện hỗ trợ nhiều hơn, chịu nhiều thủ thuật và thời gian nằm viện kéo dài càng làm tăng nguy cơ nhiễm khuẩn sơ sinh. Tỷ lệ trẻ sơ sinh non tháng và nhẹ cân trong nghiên cứu của chúng tôi cao hơn so với nghiên cứu của tác giả Lƣu Phƣơng Anh. Trong nghiên cứu này 18,7% bệnh nhân là trẻ sơ sinh thiếu tháng, 25,4% bệnh nhân không có ghi nhận về tuổi thai và tỷ lệ trẻ nhẹ cân là 20,1%.
Đối với trẻ sơ sinh việc sử dụng một số kháng sinh nhƣ ceftriaxon cần lƣu ý do khả năng đẩy bilirubin ra khỏi liên kết với albumin làm tăng nồng độ bilirubin tự do gây nhiễm độc thần kinh, đặc biệt trên đối tƣợng sinh non, tế bào hồng cầu dễ vỡ, lƣợng albumin trong huyết tƣơng còn thiếu, chức năng chuyển hóa bilirubin kém, đào thải bilirubin qua phân và nƣớc tiểu kém và ngƣỡng hàng rào máu não thấp càng làm tăng nguy cơ vàng da, vàng da nhân não với hiện tƣợng nhiễm độc thần kinh [4].
Ở trẻ sinh non, tỷ lệ nƣớc trong cơ thể, nƣớc trong gian bào cao hơn trẻ đủ tháng và chức năng thải trừ kém [37]. Điều này đặc biệt quan trong trong việc sử dụng các thuốc tan trong nƣớc nhƣ aminoglycosid. Việc thay đổi nồng độ thuốc trong máu do thể tích phân bố tăng lên sẽ ảnh hƣởng đến hiệu quả và độc tính, gia tăng tính kháng của aminoglycosid do vậy các aminoglycosid nên đƣợc theo dõi nồng độ thuốc trong thời gian điều trị [38].
Hầu nhƣ các bệnh nhân trong mẫu nghiên cứu đều không đƣợc làm xét nghiệm creatinin để xác định chức năng thận trƣớc khi dùng kháng sinh, một số kháng sinh đƣợc sử dụng trong mẫu nghiên cứu cần hiệu chỉnh liều theo chức năng
thận gồm benzylpenicilin, amoxicilin + acid clavulanic, vancomycin. Chức năng thận đƣợc đánh giá qua độ thanh thải Creatinin theo công thức Schwartz [41].
Với trẻ sơ sinh thấp cân, k = 30
Với trẻ bình thường từ 0 đến 18 tháng, k = 40
4.2. Tình hình sử dụng kháng sinh chung
4.2.1. Lựa chọn kháng sinh
Trong tổng số 466 bệnh nhân chúng tôi rà soát, tỷ lệ bệnh nhân có sử dụng kháng sinh đƣờng toàn thân là 44,2%, với 9 nhóm kháng sinh và 13 kháng sinh đã đƣợc sử dụng. Hai nhóm kháng sinh đƣợc sử dụng nhiều nhất là cephalosporin thế hệ 3 (33,0% tổng lƣợt sử dụng kháng sinh ở 85,9% bệnh nhân trong mẫu nghiên cứu) và aminoglycosid (với các tỷ lệ tƣơng ứng 31,4% và 85,9%).
So với nghiên cứu của tác giả Lƣu Phƣơng Anh (2012) tại bệnh viện Phụ Sản Hà Nội, việc lựa chọn kháng sinh trong điều trị nhiễm khuẩn sơ sinh có sự khác biệt rõ rệt. Các kháng sinh đƣợc sử dụng nhiều nhất tại bệnh viện Phụ Sản Hà Nội là amipicilin, ampicilin + sulbactam, tobramycin và cefotaxim, chiếm 70% số lần sử dụng. Penicilin, amipicilin, gentamicin và cefotaxim là các kháng sinh thƣờng đƣợc ƣu tiên lựa chọn trong các hƣớng dẫn điều trị [21],[39].
Trong nghiên cứu của Lƣu Phƣơng Anh, tỷ lệ amikacin chỉ chiếm < 5%, aminoglycosid đƣợc sử dụng nhiều nhất là tobramycin, chiếm đến > 25%. Theo một số hƣớng dẫn điều trị thì amikacin là kháng sinh đƣợc lựa chọn trong trƣờng hợp kháng gentamicin và tobramycin. Tuy nhiên theo hƣớng dẫn của bệnh viện Phụ sản Trung Ƣơng, phác đồ đƣợc sử dụng khi chƣa có kháng sinh đồ có thể là penicilin hoặc ampicilin phối hợp với gentamicin hoặc amikacin [4]. Theo báo cáo về tỷ lệ vi khuẩn Gram (-) kháng thuốc tại bệnh viện Nhi Đồng 2, tỷ lệ kháng thuốc của các loài Pseudomonas aeruginosa với amikacin là 7,7% so với gentamicin là 62,5%, tỷ
lệ kháng của K. pneumoniae với amikacin là 6,8% và với gentamicin là 58,6%. Có thể việc ra tăng tính kháng khiến việc lựa chọn kháng sinh đƣợc ƣu tiên hơn trên amikacin.
Cephalosporin thế hệ 3 là kháng sinh đƣợc khuyến cáo trong trƣờng hợp nghi ngờ vi khuẩn Gram (-) hoặc nghi ngờ viêm màng não [39]. Trong trƣờng hợp viêm màng não các kháng sinh cephalosporin thế hệ 3 đều vào đƣợc dịch não tủy tuy nhiên cefotaxim có khả năng vào dịch não tủy lớn, nồng độ thuốc trong dịch não tủy khi sử dụng với liều 50 mg/kg gần bằng 50% so với nồng độ thuốc trong huyết thanh, trong khi nồng độ của ceftriaxon sử dụng với liều 75 mg/kg chỉ bằng 2,2% so với nồng độ trong huyết thanh [31]. So với kết quả của tác giả Lƣu Phƣơng Anh cephalosporin thế hệ 3 đƣợc sử dụng nhiều nhất tại bệnh viện Phụ Sản Hà Nội là cefotaxim > 25%, ceftriaxon chiếm < 10%. Theo một số hƣớng dẫn điều trị cefotaxim cũng là kháng sinh thƣờng đƣợc khuyến cáo trƣớc tiên trong nhóm, ceftriaxon có thể đƣợc sử dụng tuy nhiên ceftriaxon là kháng sinh có chống chỉ định trong trƣờng hợp trẻ có tuổi thai < 41 tuần, vàng da, giảm albumin máu, hoặc sử dụng calci đƣờng tĩnh mạch nên thƣờng ít đƣợc sử dụng hơn so với cefotaxim [2],[6],[29]. Các cephalosporin thế hệ 3 khác nhƣ cefoperazon + sulbactam cũng đƣợc chỉ định cho trẻ sơ sinh và tất cả các trƣờng hợp sử dụng cefoperazon + sulbactam, cefepim đều trong phác đồ thay thế. Tuy nhiên việc sử dụng cefepim trên đối tƣợng sơ sinh là chƣa đƣợc khuyến cáo do tác dụng và tính an toàn của thuốc trên đối tƣợng sơ sinh và trẻ nhỏ chƣa đƣợc đánh giá đầy đủ [11] .
Sau amikacin và ceftriaxon, carbapenem là kháng sinh có tỷ lệ sử dụng cao thứ 3, chiếm 14,5% lƣợt sử dụng. Thuốc duy nhất sử dụng trong nhóm này là imipenem + cilastatin, đƣợc sử dụng trên 40,2% số bệnh nhân trong nghiên cứu. Carbapenem là nhóm kháng sinh có phổ tác dụng rộng nhất đến thời điểm hiện tại và đƣợc khuyến cáo khi bệnh nhân kháng với aminoglycosid [37] hoặc trong trƣờng hợp nhiễm trực khuẩn mủ xanh [30]. Trong nghiên cứu của Lƣu Phƣơng Anh tỷ lệ sử dụng imipenem rất thấp, khoảng 2 %, ít hơn rất nhiều so với nghiên cứu của chúng tôi. Cũng cần lƣu ý rằng, trong nhóm carbapenem, meropenem thƣờng đƣợc
sử dụng rộng rãi hơn do có các bằng chứng rõ ràng trên lâm sàng, imipenem có nhƣợc điểm với tác dụng không mong muốn trên thần kinh trung ƣơng là gây co giật, lú lẫn và co cơ đã đƣợc ghi nhận trên lâm sàng, imipenem không đƣợc khuyến cáo sử dụng trong trƣờng hợp bệnh nhân có viêm màng não [14].
Penicilin là lựa chọn đầu tay trong các hƣớng dẫn điều trị nhƣng lại chỉ xuất hiện với tần suất nhỏ trong nghiên cứu của chúng tôi (8,5%). Trong nghiên cứu của Lƣu Phƣơng Anh, penicilin đƣợc sử dụng cũng với tần suất rất nhỏ, chỉ khoảng 1% [1].
Một số lƣợng nhỏ bệnh nhân sử dụng azithromycin uống và pefloxacin là 2 kháng sinh chƣa đƣợc khuyến cáo trên lứa tuổi sơ sinh. Pefloxacin đƣợc sử dụng trên 2 bệnh nhân sau khi đã thay thế phác đồ rất nhiều lần. Có thể việc sử dụng pefloxacin là do bệnh nhân không đáp ứng với các kháng sinh khác. Tuy nhiên, fluoroquinolon đƣợc khuyến cáo trong các trƣờng hợp kháng các kháng sinh khác thƣờng là ciprofloxacin do khả năng thâm nhập thần kinh trung ƣơng tốt và có một vài kinh nghiệm lâm sàng, bằng chứng về sự an toàn mặc dù những bằng chứng này chủ yếu dựa trên các báo cáo trƣờng hợp thay vì nghiên cứu hệ thống [33].
4.2.2. Lựa chọn đƣờng dùng và dung môi pha loãng của kháng sinh
Hầu hết các kháng sinh đƣợc sử dụng theo đƣờng tiêm (95,7%) trong đó tiêm tĩnh mạch chiếm tỷ lệ lớn nhất (57,0%), sau đó là truyền tĩnh mạch (30,0%), đƣờng tiêm cũng là đƣờng dùng ƣu tiên sử dụng với trẻ sơ sinh [38]. Có 22 trƣờng hợp sử dụng azithromycin đƣờng uống trong đó có 16 trƣờng hợp đƣợc bắt đầu khi bệnh nhân < 28 ngày. Đây là kháng sinh chƣa có thông tin khuyến cáo sử dụng cho trẻ sơ sinh. Hai trƣờng hợp bệnh nhân sử dụng amoxicilin + acid clavulanic đƣờng uống, đây không phải là đƣờng dùng ƣu tiên do sự không thuận tiện khi sử dụng ở trẻ sơ sinh.
Tất cả các trƣờng hợp sử dụng kháng sinh truyền tĩnh mạch đều không ghi rõ dung môi truyền do vậy chúng tôi không khảo sát đƣợc chỉ tiêu này. Cần có biện pháp để khuyến cáo cho bác sĩ về việc kê đơn này, vì nếu không rõ dung môi truyền
thì có thể dẫn đến sai sót khi thực hiện thuốc, do nguy cơ thuốc có thể tƣơng kị với dung môi pha loãng.
4.2.3. Số lƣợng kháng sinh trong bệnh án
Số kháng sinh sử dụng trên bệnh nhân có trung vị là 2. Có 2 bệnh nhân sử dụng nhiều nhất đến 10 kháng sinh, đây là các bệnh nhân có thời gian sử dụng kháng sinh rất dài (64 ngày và 42 ngày), một bệnh nhân rất non (28 tuần) và cân nặng chỉ 900 gam, một bệnh nhân có chẩn đoán nhiễm khuẩn huyết với kết quả cấy máu dƣơng tính, đây đều là 2 bệnh nhân có tình trạng rất nguy hiểm.
4.2.4. Các phác đồ đƣợc sử dụng.
Có tất cả 473 phác đồ đƣợc sử dụng, trong đó nhiều nhất là ceftriaxon phối hợp với amikacin. Đây là phác đồ đƣợc khuyến cáo trong trƣờng hợp nhiễm vi