Thử nghiệm lâm sàng nhãn mở đơn nhóm đánh giá tính an toàn và hiệu quả của liệu pháp ứng dụng tế bào gốc trung mô tự thân từ tủy xương trong điều trị đái tháo đường type 2 converted

ĐẠI HỌC QUỐC GIA HÀ NỘI TRƯỜNG ĐẠI HỌC KHOA HỌC TỰ NHIÊN Hoàng Thị Ái Xuân THỬ NGHIỆM LÂM SÀNG NHÃN MỞ, ĐƠN NHĨM, ĐÁNH GIÁ TÍNH AN TỒN VÀ HIỆU QUẢ CỦA LIỆU PHÁP ỨNG DỤNG TẾ BÀO GỐC TRUNG MÔ TỰ THÂN TỪ TỦY XƯƠNG TRONG ĐIỀU TRỊ ĐÁI THÁO ĐƯỜNG TÍP LUẬN VĂN THẠC SỸ KHOA HỌC Hà Nội -2019 ĐẠI HỌC QUỐC GIA HÀ NỘI TRƯỜNG ĐẠI HỌC KHOA HỌC TỰ NHIÊN Hoàng Thị Ái Xuân THỬ NGHIỆM LÂM SÀNG NHÃN MỞ, ĐƠN NHÓM, ĐÁNH GIÁ TÍNH AN TỒN VÀ HIỆU QUẢ CỦA LIỆU PHÁP ỨNG DỤNG TẾ BÀO GỐC TRUNG MÔ TỰ THÂN TỪ TỦY XƯƠNG TRONG ĐIỀU TRỊ ĐÁI THÁO ĐƯỜNG TÍP Chuyên ngành : Sinh học thực nghiệm Mã số : 8420101.14 LUẬN VĂN THẠC SỸ KHOA HỌC NGƯỜI HƯỚNG DẪN KHOA HỌC: GS.TS NGUYỄN THANH LIÊM PGS.TS HOÀNG THỊ MỸ NHUNG Hà Nội - 2019 LỜI CẢM ƠN Lời đầu tiên, xin bày tỏ biết ơn chân thành sâu sắc tới GS.TS.BS Nguyễn Thanh Liêm - Viện trưởng Viện nghiên cứu Tế bào gốc Công nghệ Gen Vinmec - Bệnh viện Đa khoa quốc tế Vinmec người định hướng nghiên cứu Thầy tận tình hướng dẫn, dạy bảo cho hiểu biết lĩnh vực nghiên cứu chuyên sâu thử nghiệm lâm sàng, ứng dụng tế bào gốc trị liệu tạo điều kiện thuận lợi để tơi hồn thành nghiên cứu cách tốt Tơi xin chân thành cảm ơn tới PGS.TS Hồng Thị Mỹ Nhung – Trưởng Bộ môn Sinh học tế bào, Trường Đại học Khoa học Tự nhiên – Đại học Quốc gia Hà Nội giảng viên đồng hướng dẫn Cô dạy dỗ, giúp đỡ, đưa lời khuyên góp ý quan trọng cho tơi suốt q trình học tập để tơi hồn thành luận văn Tôi xin chân thành cảm ơn đến TS Hoàng Minh Đức, người hướng dẫn ngày làm việc labo, dạy kiến thức Tế bào học phịng thí nghiệm Viện nghiên cứu Tế bào gốc Công nghệ Gen Vinmec, đồng hành tơi suốt q trình thực luận văn thạc sỹ Để hồn thành luận văn này, tơi xin gửi lời cảm ơn chân thành tới anh chị, bạn bè đồng nghiệp Viện nghiên cứu Tế bào gốc Công nghệ Gen Vinmec Khoa Sinh, Đại học khoa học tự nhiên giúp đỡ, dẫn, khuyên bảo tơi suốt q trình học tập nghiên cứu để tơi hồn thành luận văn cách thuận lợi Cuối muốn gửi lời biết ơn sâu sắc tới gia đình, anh chị, bạn bè sát cánh bên tôi, động viên tôi, tiếp thêm cho sức mạnh lúc tơi gặp khó khăn sống học tập để vững vàng bước đường chọn Hà Nội, ngày 06 tháng 11 năm 2019 Người viết lời cảm ơn Hoàng Thị Ái Xuân MỤC LỤC ĐẶT VẤN ĐỀ Chương 1:TỔNG QUAN 1.1 BỆNH ĐÁI THÁO ĐƯỜNG 1.1.1 Định nghĩa đái tháo đường 1.1.2 Phân loại đái tháo đường 1.1.3 Dịch tễ học đái tháo đường 1.1.4 Cơ chế bệnh sinh đái tháo đường típ 1.1.5 Biến chứng đái tháo đường típ 1.1.6 Điều trị đái tháo đường típ 1.2 TẾ BÀO GỐC 11 1.2.1 Định nghĩa tế bào gốc 11 1.2.2 Tế bào gốc trung mô 12 1.2.3 Tế bào gốc trung mô từ tủy xương 14 1.3 ỨNG DỤNG CỦA TẾ BÀO GỐC TRUNG MÔ TRONG ĐIỀU TRỊ BỆNH ĐÁI THÁO ĐƯỜNG TÍP 15 1.3.1 Cơ sở lý luận phương pháp ghép tế bào gốc bệnh nhân đái tháo đường típ 15 1.3.2 Đặc điểm tế bào gốc trung mô bệnh lý đái tháo đường típ 20 1.3 Ứng dụng tế bào gốc trung mô điều trị đái tháo đường típ 221 1.3.4 Phản ứng phụ, tác dụng bất lợi liệu pháp ghép tế bào gốc .25 Chương 2: ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU 27 2.1 ĐỐI TƯỢNG NGHIÊN CỨU 27 2.1.1 Cỡ mẫu 27 2.1.2 Tiêu chuẩn lựa chọn bệnh nhân 27 2.2 PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU 28 2.2.1 Thiết kế nghiên cứu 28 2.2.2 Địa điểm thời gian nghiên cứu 28 2.2.3 Quy trình nghiên cứu 28 2.2.4 Chỉ số nghiên cứu 32 2.2.5 Thiết bị, hóa chất, vật tư tiêu hao 34 2.2.6 Đạo đức nghiên cứu 36 2.2.7 Phân tích liệu 36 Chương 3: KẾT QUẢ - BÀN LUẬN 37 3.1 ĐẶC ĐIỂM CHUNG CỦA BÊNH NHÂN THAM GIA NGHIÊN CỨU 37 3.2 ĐẶC ĐIỂM TẾ BÀO GỐC TRUNG MÔ TỪ TỦY XƯƠNG CỦA BỆNH NHÂN ĐÁI THÁO ĐƯỜNG TÍP .40 3.2.1 Kết phân lập nuôi cấy tăng sinh tế bào gốc trung mô từ tủy xương bệnh nhân đái tháo đường típ 40 3.2.2 Đánh giá chất lượng tế bào gốc trung mô từ tủy xương bệnh nhân đái tháo đường típ 41 3.3 KẾT QUẢ GHÉP TẾ BÀO GỐC 50 3.3.1 Đánh giá tính an tồn việc áp dụng quy trình ghép tế bào gốc tủy xương tự thân điều trị đái tháo đường típ 50 3.3.2 Đánh giá hiệu sau ghép tế bào gốc 52 KẾT LUẬN 65 KHUYẾN NGHỊ 66 TÀI LIỆU THAM KHẢO PHỤ LỤC VIẾT TẮT Từ viết tắt Tiếng Anh 18F-FDG Fluorine 18-Fluorodeoxyglucose AD-MSC Adipose-Derived Mesenchymal Stem Cells BMI Body Mass Index BM-MSC Bone marrow –Derived Mesenchymal Stem Cells DKA Diabetic Ketoacidosis ĐTĐ ĐTĐ T1 ĐTĐ T2 EPC Endothelial Progenitor Cell FPG Fasting Plasma Glucose HbA1C Hemoglobin A1C HBO Hyperbaric Oxygen HHS Hyperosmolar Hyperglycemic Syndrome HIV/AIDS Human immunodeficiency virus HOT IDF IGF-1 IPTR ISCN ISCT miRNA, mRNA MSC P PET Pha M infection / acquired immunodeficiency syndrome Hyperbaric Oxygen therapy International Diabetes Federation (Insulin-like Growth Factor -1), Tiếng Việt Tế bào gốc trung mô từ mô mỡ Chỉ số khối thể Tế bào gốc trung mô từ tủy xương Hôn mê nhiễm toan ceton Bệnh Đái tháo đường Bệnh Đái tháo đường tuýp Bệnh Đái tháo đường tuýp Tế bào tiền thân nội mơ Đường huyết tĩnh mạch lúc đói Hơn mê tăng áp lực thẩm thấu Virut gây suy giảm miễn dịch người/ Hội chứng suy giảm miễn dịch mắc phải người Liệu pháp oxy liều cao Liên đoàn đái tháo đường giới Yếu tố tăng trưởng giống insulin International Pancreas Cơ quan đăng ký cấy ghép tụy Transplant Registry (IPTR) quốc tế International System for Human Hệ thống di truyền tế bào học Cytogenetic Nomenclature người International Society for Cellular Hiệp hội quốc tế liệu pháp tế Therapy bào Micro RNA Messenger RNA ARN thông tin Mesenchymal stem cells Tế bào gốc trung mô Passage Lần cấy chuyển Positron Emission Tomography Ghi hình cắt lớp Positron Mitotic phase Pha phân chia STEPwise VEGF β-FGF vascular endothelial growth factor β-Fibroblast Growth Factor Điều tra quốc gia yếu tố nguy bệnh không lây nhiễm Yếu tố tăng trưởng nội mạc mạch máu Yếu tố tăng trưởng nguyên bào sợi DANH MỤC BẢNG Bảng 1.1 Cơ chế phân tử kháng insulin Bảng 1.2 Một số thử nghiệm lâm sàng ứng dụng tế bào gốc trung mô điều trị đái tháo đường típ 23 Bảng 2.1 Hóa chất sử dụng nghiên cứu 34 Bảng 2.2 Thiết bị sử dụng nghiên cứu 35 Bảng 2.3 Vật tư tiêu hao sử dụng nghiên cứu 35 Bảng 3.1 Đặc điểm chung bệnh nhân tham gia nghiên cứu 37 Bảng 3.2 Kết tế bào thu q trình thu thập, phân lập ni cấy tăng sinh tế bào gốc trung mô từ tủy xương bệnh nhân đái tháo đường típ 40 Bảng 3.3 Kết theo dõi bệnh nhân 72 sau ghép hai nhóm bệnh nhân truyền động mạch tĩnh mạch 50 Bảng 3.4 Đánh giá số cận lâm sàng sau tháng 51 Bảng 3.5 Đánh giá số lượng bệnh nhân có đáp ứng điều trị theo mức giảm HbA1C theo hai đường truyền tĩnh mạch động mạch sau tháng57 Bảng 3.6 Các số theo dõi sau ghép bệnh nhân nam, 33 tuổi sau tháng ghép tế bào gốc trung mô tự thân từ tủy xương 58 Bảng 3.7 Các số theo dõi sau ghép bệnh nhân nam, 67 tuổi sau tháng ghép tế bào gốc trung mô tự thân từ tủy xương 60 Bảng 3.8 Các số theo dõi sau ghép bệnh nhân nam, 37 tuổi sau tháng ghép tế bào gốc trung mô tự thân từ tủy xương 61 Bảng 3.9 Các số theo dõi sau ghép bệnh nhân nam, 33 tuổi sau tháng ghép tế bào gốc trung mô tự thân từ tủy xương 62 KHUYẾN NGHỊ Xây dựng thí nghiệm đánh giá lại khả biệt hóa đa dịng bệnh nhân tham gia nghiên cứu Tìm hiểu đặc điểm khác tế bào gốc trung mô từ tủy xương vi môi trường tiểu đường Theo dõi đánh giá sau ghép lần để đánh giá hiệu theo số lần truyền theo đường truyền TÀI LIỆU THAM KHẢO TIẾNG VIỆT Bộ Y tế, Hướng dẫn chẩn đoán điều trị Đái tháo đường típ năm 2017, Số: 3319/QĐ-BYT, Phan K.N., Phạm, V.P, and Trương, D Công nghệ tế bào gốc, 2010: Nhà xuất giáo dục TIẾNG ANH American Diabetes Association, Standards of medical care in diabetes (2017) Alicka M., Major P., Wysocki M., et al (2019) Adipose-Derived Mesenchymal Stem Cells Isolated from Patients with Type Diabetes Show Reduced “Stemness” through an Altered Secretome Profile, Impaired Anti-Oxidative Protection, and Mitochondrial Dynamics Deterioration J Clin Med, 8(6) Alvarez C.V., Garcia-Lavandeira M., Garcia-Rendueles M.E.R., et al (2012) Defining stem cell types: understanding the therapeutic potential of ESCs, ASCs, and iPS cells Journal of Molecular Endocrinology, 49(2), R89–R111 Anil, Bhansali, Asokumar P., Walia R., et al (2014) Efficacy and safety of autologous bone marrow-derived stem cell transplantation in patients with type diabetes mellitus: a randomized placebo-controlled study Cell Transplant, 23(9), 1075–1085 Atkinson M.A (2012) The pathogenesis and natural history of type diabetes Cold Spring Harb Perspect Med, 2(11) Bachar-Wikstrom E., Wikstrom J.D., Ariav Y., et al (2013) Stimulation of autophagy improves endoplasmic Diabetes, 62(4), 1227–1237 reticulum stress-induced diabetes Banerjee M., Kumar A., and Bhonde R.R (2005) Reversal of experimental diabetes by multiple bone marrow transplantation Biochem Biophys Res Commun, 328(1), 318–325 10 Bellin M.D., Barton F.B., Heitman A., et al (2012) Potent induction immunotherapy promotes long-term insulin independence after islet transplantation in type diabetes Am J Transplant, 12(6), 1576–1583 11 Benoit S.R (2018) Trends in Diabetic Ketoacidosis Hospitalizations and In- Hospital Mortality — United States, 2000–2014 MMWR Morb Mortal Wkly Rep, 67 12 Bhansali A., Upreti V., Khandelwal N., et al (2009) Efficacy of autologous bone marrow-derived stem cell transplantation in patients with type diabetes mellitus Stem Cells Dev, 18(10), 1407–1416 13 Bhansali S., Dutta P., Kumar V., et al (2017) Efficacy of Autologous Bone Marrow-Derived Mesenchymal Stem Cell and Mononuclear Cell Transplantation in Type Diabetes Mellitus: A Randomized, PlaceboControlled Comparative Study Stem cells and development, 26(7), 471– 481 14 Bhansali S., Kumar V., Saikia U.N., et al (2015) Effect of mesenchymal stem cells transplantation on glycaemic profile & their localization in streptozotocin induced diabetic Wistar rats Indian J Med Res, 142(1), 63– 71 15 Boggi U., Vistoli F., Amorese G., et al (2011) Results of Pancreas Transplantation Alone with Special Attention to Native Kidney Function and Proteinuria in Type Diabetes Patients Rev Diabet Stud, 8(2), 259– 267 16 Bossolasco P., Cova L., Calzarossa C., et al (2005) Neuro-glial differentiation of human bone marrow stem cells in vitro Exp Neurol, 193(2), 312–325 17 Boxall S.A and Jones E (2012) Markers for Characterization of Bone Marrow Multipotential Stromal Cells Stem Cells Int, 2012 18 Butler A.E., Janson J., Bonner-Weir S., et al (2003) Beta-cell deficit and increased beta-cell apoptosis in humans with type diabetes Diabetes, 52(1), 102–110 19 Cai J., Wu Z., Xu X., et al (2016) Umbilical Cord Mesenchymal Stromal Cell With Autologous Bone Marrow Cell Transplantation in Established Type Diabetes: A Pilot Randomized Controlled Open-Label Clinical Study to Assess Safety and Impact on Insulin Secretion Diabetes Care, 39(1), 149–157 20 Casanova D (2017) Pancreas transplantation: 50 years of experience Cir Esp, 95(5), 254–260 21 Cersosimo E., Triplitt C., Solis-Herrera C., et al (2000) Pathogenesis of Type Diabetes Mellitus Endotext MDText.com, Inc., South Dartmouth (MA) 22 Chandravanshi B and Bhonde R.R (2017) Shielding Engineered Islets With Mesenchymal Stem Cells Enhance Survival Under Hypoxia J Cell Biochem, 118(9), 2672–2683 23 Chao K.C., Chao K.F., Fu Y.S., et al (2008) Islet-like clusters derived from mesenchymal stem cells in Wharton’s Jelly of the human umbilical cord for transplantation to control type diabetes PLoS ONE, 3(1), e1451 24 Chaurasia B and Summers S.A (2015) Ceramides - Lipotoxic Inducers of Metabolic Disorders Trends Endocrinol Metab, 26(10), 538–550 25 Choi J.B., Uchino H., Azuma K., et al (2003) Little evidence of transdifferentiation of bone marrow-derived cells into pancreatic beta cells Diabetologia, 46(10), 1366–1374 26 Czech M.P (2017) Insulin action and resistance in obesity and type diabetes Nature Medicine, 23(7), 804–814 27 De Miguel M.P., Fuentes-Julián S., Blázquez-Martínez A., et al (2012) Immunosuppressive properties of mesenchymal stem cells: advances and applications Curr Mol Med, 12(5), 574–591 28 Del Campo A., Bustos C., Mascayano C., et al (2018) Metabolic Syndrome and Antipsychotics: The Role of Mitochondrial Fission/Fusion Imbalance Front Endocrinol (Lausanne), 9, 144 29 Dominici M., Le Blanc K., Mueller I., et al (2006) Minimal criteria for defining multipotent mesenchymal stromal cells The International Society for Cellular Therapy position statement Cytotherapy, 8(4), 315–317 30 Drewa T., Joachimiak R., Kaznica A., et al (2008) Bone marrow progenitors from animals with chronic renal failure lack capacity of in vitro proliferation Transplant Proc, 40(5), 1668–1673 31 Ebato C., Uchida T., Arakawa M., et al (2008) Autophagy is important in islet homeostasis and compensatory increase of beta cell mass in response to high-fat diet Cell Metab, 8(4), 325–332 32 El-Badawy A and El-Badri N (2016) Clinical Efficacy of Stem Cell Therapy for Diabetes Mellitus: A Meta-Analysis PLoS ONE, 11(4), e0151938 33 Estrada E.J., Valacchi F., Nicora E., et al (2008) Combined treatment of intrapancreatic autologous bone marrow stem cells and hyperbaric oxygen in type diabetes mellitus Cell Transplant, 17(12), 1295–1304 34 Ferrero I., Mazzini L., Rustichelli D., et al (2008) Bone marrow mesenchymal stem cells from healthy donors and sporadic amyotrophic lateral sclerosis patients Cell Transplant, 17(3), 255–266 35 Folli F., Okada T., Perego C., et al (2011) Altered Insulin Receptor Signalling and β-Cell Cycle Dynamics in Type Diabetes Mellitus PLoS One, 6(11) 36 Friedenstein A.J., Gorskaja J.F., and Kulagina N.N (1976) Fibroblast precursors in normal and irradiated mouse hematopoietic organs Exp Hematol, 4(5), 267–274 37 Fujisaka S., Usui I., Bukhari A., et al (2009) Regulatory mechanisms for adipose tissue M1 and M2 macrophages in diet-induced obese mice Diabetes, 58(11), 2574–2582 38 Garayoa M., Garcia J.L., Santamaria C., et al (2009) Mesenchymal stem cells from multiple myeloma patients display distinct genomic profile as compared with those from normal donors Leukemia, 23(8), 1515–1527 39 Geng Y., Zhang L., Fu B., et al (2014) Mesenchymal stem cells ameliorate rhabdomyolysis-induced acute kidney injury via the activation of M2 macrophages Stem Cell Res Ther, 5(3), 80 40 Gnecchi M and Melo L.G (2009) Bone marrow-derived mesenchymal stem cells: isolation, expansion, characterization, viral transduction, and production of conditioned medium Methods Mol Biol, 482, 281–294 41 Gosmanov A.R., Gosmanova E.O., and Kitabchi A.E (2000) Hyperglycemic Crises: Diabetic Ketoacidosis (DKA), And Hyperglycemic Hyperosmolar State (HHS) Endotext MDText.com, Inc., South Dartmouth (MA) 42 Gray N., Picone G., Sloan F., et al (2015) The Relationship between BMI and Onset of Diabetes Mellitus and its Complications South Med J, 108(1), 29–36 43 Gronthos S., Zannettino A.C.W., Hay S.J., et al (2003) Molecular and cellular characterisation of highly purified stromal stem cells derived from human bone marrow Journal of Cell Science, 116(9), 1827–1835 44 Guney M.A and Gannon M (2009) Pancreas cell fate Birth Defects Res C Embryo Today, 87(3), 232–248 45 Hakim N.S (2002) Pancreatic transplantation for patients with Type I diabetes HPB (Oxford), 4(2), 59–61 46 Han Y.-F., Sun T.-J., Han Y.-Q., et al (2015) Clinical perspectives on mesenchymal stem cells promoting wound healing in diabetes mellitus patients by inducing autophagy Eur Rev Med Pharmacol Sci, 19(14), 2666–2670 47 Hao H., Liu J., Shen J., et al (2013) Multiple intravenous infusions of bone marrow mesenchymal stem cells reverse hyperglycemia in experimental type diabetes rats Biochem Biophys Res Commun, 436(3), 418–423 48 Hematti P., Kim J., Stein A.P., et al (2013) Potential role of mesenchymal stromal cells in pancreatic islet transplantation Transplant Rev (Orlando), 27(1), 21–29 49 Heo J.S., Choi Y., Kim H.-S., et al (2016) Comparison of molecular profiles of human mesenchymal stem cells derived from bone marrow, umbilical cord blood, placenta and adipose tissue Int J Mol Med, 37(1), 115–125 50 Heo J.S., Heo J.S., Choi Y., et al (2016) Comparison of molecular profiles of human mesenchymal stem cells derived from bone marrow, umbilical cord blood, placenta and adipose tissue International Journal of Molecular Medicine, 37(1), 115–125 51 Hess D., Li L., Martin M., et al (2003) Bone marrow-derived stem cells initiate pancreatic regeneration Nat Biotechnol, 21(7), 763–770 52 Hu J., Li C., Wang L., et al (2012) Long term effects of the implantation of autologous bone marrow mononuclear cells for type diabetes mellitus Endocr J, 59(11), 1031–1039 53 Hu M.S., Longaker M.T., and Lorenz H.P (2016) Discussion: Transplantation of an LGR6+ Epithelial Stem Cell-Enriched Scaffold for Repair of FullThickness Soft-Tissue Defects: The In Vitro Development of Polarized Hair- Bearing Skin Plast Reconstr Surg, 137(2), 508–509 54 Hughey C.C., Ma L., James F.D., et al (2013) Mesenchymal stem cell transplantation for the infarcted heart: therapeutic potential for insulin resistance beyond the heart Cardiovasc Diabetol, 12, 128 55 Ianus A., Holz G.G., Theise N.D., et al (2003) In vivo derivation of glucosecompetent pancreatic endocrine cells from bone marrow without evidence of cell fusion J Clin Invest, 111(6), 843–850 56 International Diabetes Federation (2015), IDF diabetes atlas 57 Jiang R., Han Z., Zhuo G., et al (2011) Transplantation of placenta-derived mesenchymal stem cells in type diabetes: a pilot study Front Med, 5(1), 94–100 58 Johnson D.D., Palumbo P.J., and Chu C.P (1980) Diabetic ketoacidosis in a community-based population Mayo Clin Proc, 55(2), 83–88 59 Jones E.A., Kinsey S.E., English A., et al (2002) Isolation and characterization of bone marrow multipotential mesenchymal progenitor cells Arthritis Rheum, 46(12), 3349–3360 60 Jung H.S., Chung K.W., Won Kim J., et al (2008) Loss of autophagy diminishes pancreatic beta cell mass and function with resultant hyperglycemia Cell Metab, 8(4), 318–324 61 Justino Ferreira R., Ferreira R.J., Irioda A.C., et al Controversies About the Chromosomal Stability of Cultivated Mesenchymal Stem Cells: Their Clinical Use is it Safe? Current Stem Cell Research & Therapy, 7(5), 356–363 62 Karina K., Rosliana I., Sobariah S., et al (2019) Diabetes mellitus type reduces the viability, proliferation, and angiogenic marker of adiposederived stem cells cultured in low-glucose anti-oxidant-serum supplemented medium Biomed Res Ther, 6(3), 3073–3082 63 Khue N.T (2015) Diabetes in Vietnam Annals of Global Health, 81(6), 870– 873 64 Kirana S., Stratmann B., Prante C., et al (2012) Autologous stem cell therapy in the treatment of limb ischaemia induced chronic tissue ulcers of diabetic foot patients International Journal of Clinical Practice, 66(4), 384–393 65 Kitabchi A.E., Umpierrez G.E., Murphy M.B., et al (2001) Management of hyperglycemic crises in patients with diabetes Diabetes Care, 24(1), 131–153 66 Klionsky D.J and Emr S.D (2000) Autophagy as a regulated pathway of cellular degradation Science, 290(5497), 1717–1721 67 Klyushnenkova E., Mosca J.D., Zernetkina V., et al (2005) T cell responses to allogeneic human mesenchymal stem cells: immunogenicity, tolerance, and suppression J Biomed Sci, 12(1), 47–57 68 Kobielak, K, E.Kandyba, and Y.Leung Chapter 22 - Skin and skin Appendage Regeneration Translational Regenerative Medicine 2015, Academic Press: Boston p 269-292 69 Kong D., Zhuang X., Wang D., et al (2014) Umbilical cord mesenchymal stem cell transfusion ameliorated hyperglycemia in patients with type diabetes mellitus Clin Lab, 60(12), 1969–1976 70 Le Blanc K., Tammik C., Rosendahl K., et al (2003) HLA expression and immunologic properties of differentiated and undifferentiated mesenchymal stem cells Exp Hematol, 31(10), 890–896 71 Le P.T.-B., Pham P.V., Vu N.B., et al (2016) Expanded autologous adipose derived stem cell transplantation for type diabetes mellitus Biomed Res Ther, 3(12), 1034–1044 72 Li L., Hui H., Jia X., et al (2016) Infusion with Human Bone Marrow-derived Mesenchymal Stem Cells Improves β-cell Function in Patients and Non-obese Mice with Severe Diabetes Sci Rep, 6, 37894 73 Lilly M.A., Davis M.F., Fabie J.E., et al (2016) Current stem cell based therapies in diabetes Am J Stem Cells, 5(3), 87–98 74 Lin Y.-C., Harn H.-J., Lin P.-C., et al (2017) Commercial Production of Autologous Stem Cells and Their Therapeutic Potential for Liver Cirrhosis Cell Transplant, 26(3), 449–460 75 Liu X., Zheng P., Wang X., et al (2014) A preliminary evaluation of efficacy and safety of Wharton’s jelly mesenchymal stem cell transplantation in patients with type diabetes mellitus Stem Cell Res Ther, 5(2), 57 76 Lopez-Villar O., Garcia J.L., Sanchez-Guijo F.M., et al (2009) Both expanded and uncultured mesenchymal stem cells from MDS patients are genomically abnormal, showing a specific genetic profile for the 5qsyndrome Leukemia, 23(4), 664–672 77 Lu G., Zhang S., Chen Q., et al (2011) [Isolation and multipotent differentiation of human decidua basalis-derived mesenchymal stem cells] Nan Fang Yi Ke Da Xue Xue Bao, 31(2), 262–265 78 Macrin D., Joseph J.P., Pillai A.A., et al (2017) Eminent Sources of Adult Mesenchymal Stem Cells and Their Therapeutic Imminence Stem Cell Rev and Rep, 13(6), 741–756 79 Marion N.W and Mao J.J (2006) Mesenchymal stem cells and tissue engineering Meth Enzymol, 420, 339–361 80 Matz R (1999) Management of the Hyperosmolar Hyperglycemic Syndrome AFP, 60(5), 1468–1476 81 Meirelles Júnior R.F., Salvalaggio P., and Pacheco-Silva A (2015) Pancreas transplantation: review Einstein (Sao Paulo), 13(2), 305–309 82 Moriscot C., de Fraipont F., Richard M.-J., et al (2005) Human bone marrow mesenchymal stem cells can express insulin and key transcription factors of the endocrine pancreas developmental pathway upon genetic and/or microenvironmental manipulation in vitro Stem Cells, 23(4), 594– 603 83 Moriscot C., de Fraipont F., Richard M.-J., et al (2005) Human bone marrow mesenchymal stem cells can express insulin and key transcription factors of the endocrine pancreas developmental pathway upon genetic and/or microenvironmental manipulation in vitro Stem Cells, 23(4), 594– 603 84 Morrison S.J and Scadden D.T (2014) The bone marrow niche for haematopoietic stem cells Nature, 505(7483), 327–334 85 Müller I., Lymperi S., and Dazzi F (2008) Mesenchymal stem cell therapy for degenerative inflammatory disorders Curr Opin Organ Transplant, 13(6), 639–644 86 National Diabetes Statistics Report, 2014 87 Neckař P and Syková E (2015) [Stem cells in orthopaedics] Cas Lek Cesk, 154(3), 107–109 88 Olefsky J.M and Glass C.K (2010) Macrophages, inflammation, and insulin resistance Annu Rev Physiol, 72, 219–246 89 Peloso A., Citro A., Zoro T., et al (2018) Regenerative Medicine and Diabetes: Targeting the Extracellular Matrix Beyond the Stem Cell Approach and Encapsulation Technology Front Endocrinol (Lausanne), 90 Phadnis S.M., Ghaskadbi S.M., Hardikar A.A., et al (2009) Mesenchymal stem cells derived from bone marrow of diabetic patients portrait unique markers influenced by the diabetic microenvironment Rev Diabet Stud, 6(4), 260–270 91 Piryaei A., Valojerdi M.R., Shahsavani M., et al (2011) Differentiation of bone marrow-derived mesenchymal stem cells into hepatocyte-like cells on nanofibers and their transplantation into a carbon tetrachloride-induced liver fibrosis model Stem Cell Rev Rep, 7(1), 103–118 92 Pittenger M.F., Mackay A.M., Beck S.C., et al (1999) Multilineage potential of adult human mesenchymal stem cells Science, 284(5411), 143–147 93 Pontikoglou C., Deschaseaux F., Sensebé L., et al (2011) Bone marrow mesenchymal stem cells: biological properties and their role in hematopoiesis and hematopoietic stem cell transplantation Stem Cell Rev Rep, 7(3), 569–589 94 Pox C., Ritzel R., Büsing M., et al (2002) Combined pancreas and kidney transplantation in a lean type diabetic patient Effects on insulin secretion and sensitivity Exp Clin Endocrinol Diabetes, 110(8), 420–424 95 Ramalho-Santos M and Willenbring H (2007) On the origin of the term “stem cell.” Cell Stem Cell, 1(1), 35–38 96 Reaven G.M (1988) Banting lecture 1988 Role of insulin resistance in human disease Diabetes, 37(12), 1595–1607 97 Révész D., Milaneschi Y., Verhoeven J.E., et al (2015) Longitudinal Associations Between Metabolic Syndrome Components and Telomere Shortening J Clin Endocrinol Metab, 100(8), 3050–3059 98 Rivera J.F., Costes S., Gurlo T., et al (2014) Autophagy defends pancreatic β cells from human islet amyloid polypeptide-induced toxicity J Clin Invest, 124(8), 3489–3500 99 Ruud J., Steculorum S.M., and Brüning J.C (2017) Neuronal control of peripheral insulin sensitivity and glucose metabolism Nature Communications, 8(1), 1–12 100 Ryan E.A., Paty B.W., Senior P.A., et al (2005) Five-year follow-up after clinical islet transplantation Diabetes, 54(7), 2060–2069 101 Sadan O., Melamed E., and Offen D (2009) Bone-marrow-derived mesenchymal stem cell therapy for neurodegenerative diseases Expert Opin Biol Ther, 9(12), 1487–1497 102 Samuel V.T and Shulman G.I (2012) Mechanisms for insulin resistance: common threads and missing links Cell, 148(5), 852–871 103 Shree N and Bhonde R.R (2017) Conditioned Media From Adipose Tissue Derived Mesenchymal Stem Cells Reverse Insulin Resistance in Cellular Models J Cell Biochem, 118(8), 2037–2043 104 Si Y., Zhao Y., Hao H., et al (2012) Infusion of mesenchymal stem cells ameliorates hyperglycemia in type diabetic rats: identification of a novel role in improving insulin sensitivity Diabetes, 61(6), 1616–1625 105 Skyler J.S., Fonseca V.A., Segal K.R., et al (2015) Allogeneic Mesenchymal Precursor Cells in Type Diabetes: A Randomized, Placebo-Controlled, Dose-Escalation Safety and Tolerability Pilot Study Diabetes Care, 38(9), 1742–1749 106 Sood V., Mittal B.R., Bhansali A., et al (2015) Biodistribution of 18F-FDGLabeled Autologous Bone Marrow-Derived Stem Cells in Patients With Type Diabetes Mellitus: Exploring Targeted and Intravenous Routes of Delivery Clin Nucl Med, 40(9), 697–700 107 Sordi V., Malosio M.L., Marchesi F., et al (2005) Bone marrow mesenchymal stem cells express a restricted set of functionally active chemokine receptors capable of promoting migration to pancreatic islets Blood, 106(2), 419– 427 108 Thom S.R., Bhopale V.M., Velazquez O.C., et al (2006) Stem cell mobilization by hyperbaric oxygen Am J Physiol Heart Circ Physiol, 290(4), H1378-1386 109 Wang L., Zhao S., Mao H., et al (2011) Autologous bone marrow stem cell transplantation for the treatment of type diabetes mellitus Chin Med J, 124(22), 3622–3628 110 Wang Y., Chen X., Cao W., et al (2014) Plasticity of mesenchymal stem cells in immunomodulation: pathological and therapeutic implications Nat Immunol, 15(11), 1009–1016 111 Weems P and Cooper M (2014) Pancreas transplantation in type II diabetes mellitus World J Transplant, 4(4), 216–221 112 WHO, (2015), STEPwise approach to chronic disease risk factor surveillance 113 Williams G and Pickup J.C (2004), The Handbook of Diabetes, WileyBlackwell, Malden, Mass 114 Wu X.-H., Liu C.-P., Xu K.-F., et al (2007) Reversal of hyperglycemia in diabetic rats by portal vein transplantation of islet-like cells generated from bone marrow mesenchymal stem cells World J Gastroenterol, 13(24), 3342–3349 115 Wu Z., Cai J., Chen J., et al (2014) Autologous bone marrow mononuclear cell infusion and hyperbaric oxygen therapy in type diabetes mellitus: an open-label, randomized controlled clinical trial Cytotherapy, 16(2), 258– 265 116 Xie Z., Hao H., Tong C., et al (2016) Human umbilical cord-derived mesenchymal stem cells elicit macrophages into an anti-inflammatory phenotype to alleviate insulin resistance in type diabetic rats Stem Cells, 34(3), 627–639 117 Yaribeygi H., Farrokhi F.R., Butler A.E., et al (2019) Insulin resistance: Review of the underlying molecular mechanisms Journal of Cellular Physiology, 234(6), 8152–8161 118 Zang L., Hao H., Liu J., et al (2017) Mesenchymal stem cell therapy in type diabetes mellitus Diabetol Metab Syndr, 119 Zhang Q.-Z., Su W.-R., Shi S.-H., et al (2010) Human gingiva-derived mesenchymal stem cells elicit polarization of m2 macrophages and enhance cutaneous wound healing Stem Cells, 28(10), 1856–1868 120 Zhang S., Zhao C., Liu S., et al (2018) Characteristics and multi-lineage differentiation of bone marrow mesenchymal stem cells derived from the Tibetan mastiff Mol Med Rep, 18(2), 2097–2109 121 Zhang Y., Shen W., Hua J., et al (2010) Pancreatic islet-like clusters from bone marrow mesenchymal stem cells of human first-trimester abortus can cure streptozocin-induced mouse diabetes Rejuvenation Res, 13(6), 695– 706 122 Zhang Z., Wang X., and Wang S (2008) Isolation and characterization of mesenchymal stem cells derived from bone marrow of patients with Parkinson’s disease In Vitro Cell Dev Biol Anim, 44(5–6), 169–177 123 Zhao K., Hao H., Liu J., et al (2015) Bone marrow-derived mesenchymal stem cells ameliorate chronic high glucose-induced β-cell injury through modulation of autophagy Cell Death Dis, 6, e1885 124 Zhao Y., Jiang Z., Zhao T., et al (2012) Reversal of type diabetes via islet β cell regeneration following immune modulation by cord blood-derived multipotent stem cells BMC Medicine, 10(1), 125 Zhao Y., Jiang Z., Zhao T., et al (2013) Targeting insulin resistance in type diabetes via immune modulation of cord blood-derived multipotent stem cells (CBSCs) in stem cell educator therapy: phase I/II clinical trial BMC Med, 11, 160 126 Zhao Z.-G., Liang Y., Li K., et al (2007) Phenotypic and functional comparison of mesenchymal stem cells derived from the bone marrow of normal adults and patients with hematologic malignant diseases Stem Cells Dev, 16(4), 637–648 DANH SÁCH BỆNH NHÂN THAM GIA NGHIÊN CỨU STT 10 11 12 Mã bệnh nhân Tuổi Giới VN01-MSCVINMEC03-002 VN01-MSCVINMEC03-001 VN01-MSCVINMEC03-003 VN01-MSCVINMEC03-004 VN01-MSCVINMEC03-005 VN01-MSCVINMEC03-006 VN01-MSCVINMEC03-007 VN01-MSCVINMEC03-009 VN01-MSCVINMEC03-010 VN01-MSCVINMEC03-012 VN01-MSCVINMEC03-013 VN01-MSCVINMEC03-014 Địa Ngày khám sàng lọc Ngày Ngày lấy truyền tế tủy bào gốc Tái khám sau tháng Tái khám sau tháng Tái khám sau tháng Chẩn đoán 33 Nam Hà Nội 02.11.17 09.03.18 29.03.18 26.04.18 28.06.18 01.10.18 ĐTĐ T2 61 Nam Hà Nội 09.03.18 09.03.18 26.04.18 26.04.18 06.03.19 09.10.18 ĐTĐ T2 63 Nam Hải Phòng 15.03.18 15.03.18 10.05.18 10.05.18 09.07.18 12.10.18 ĐTĐ T2 53 Nam Hà Nội 30.03.18 19.04.18 08.06.18 08.06.18 06.08.18 13.03.19 ĐTĐ T2 62 Nữ Hà Nội 09.03.18 19.04.18 11.06.18 11.06.18 10.08.18 26.11.18 ĐTĐ T2 66 Nữ Hà Nội 11.04.18 11.05.18 28.06.18 28.06.18 29.08.18 03.12.18 ĐTĐ T2 64 Nam Quảng Ninh 08.05.18 25.05.18 18.07.18 18.07.18 15.09.18 14.12.18 ĐTĐ T2 56 Nữ Hà Nội 26.05.18 12.07.18 05.09.18 05.09.18 08.11.18 28.01.19 ĐTĐ T2 56 Nữ Hà Nội 26.06.18 19.07.18 05.09.18 05.09.18 08.11.18 13.02.19 ĐTĐ T2 67 Nam Hà Nội 07.06.18 11.07.18 14.09.18 14.09.18 19.11.18 13.02.19 ĐTĐ T2 37 Nam Hà Nội 10.05.18 25.05.18 27.09.18 27.09.18 27.11.18 26.02.19 ĐTĐ T2 57 Nam Hà Nội 26.07.18 31.07.18 04.10.18 04.10.18 06.12.18 11.03.19 ĐTĐ T2 13 14 15 16 17 18 19 20 21 22 VN01-MSCVINMEC03-015 VN01-MSCVINMEC03-016 VN01-MSCVINMEC03-018 VN01-MSCVINMEC03-019 VN01-MSCVINMEC03-021 VN01-MSCVINMEC03-022 VN01-MSCVINMEC03-023 VN01-MSCVINMEC03-024 VN01-MSCVINMEC03-025 VN01-MSCVINMEC03-029 58 Nam Hà Nội 20.03.18 15.08.18 09.10.18 09.10.18 05.12.18 04.03.19 ĐTĐ T2 52 Nam Phú Thọ 31.07.18 08.08.18 22.10.18 22.10.18 19.12.18 30.03.19 ĐTĐ T2 57 Nam Bắc Ninh 11.06.18 09.05.18 29.10.18 29.10.18 29.12.18 30.03.19 ĐTĐ T2 68 Nữ Hà Nội 07.06.18 13.07.18 09.11.18 09.11.18 08.01.19 16.04.19 ĐTĐ T2 68 Nữ Hà Nội 12.07.18 26.09.18 27.11.18 27.11.18 15.02.19 18.04.19 ĐTĐ T2 36 Nam Hải Phòng 17.10.18 19.10.18 15.12.18 15.12.18 22.02.19 09.05.19 ĐTĐ T2 61 Nữ Hà Nội 23.10.18 23.10.18 16.11.18 18.12.18 15.02.19 29.05.19 ĐTĐ T2 67 Nam Hà Nội 18.10.18 09.11.18 27.12.18 27.12.18 28.02.19 06.06.19 ĐTĐ T2 55 Nam Hồ Chí Minh 23.10.18 26.10.18 16.11.18 23.10.18 18.12.18 15.02.19 ĐTĐ T2 62 Nam Hà Nội 16.11.18 17.12.18 18.01.19 18.02.19 25.04.19 25.07.19 ĐTĐ T2 ... Indonesia 2. 2.6 Đạo đức nghiên cứu Nghiên cứu: ? ?Thử nghiệm lâm sàng nhãn mở đơn nhóm đánh giá tính an tồn hiệu liệu pháp ứng dụng tế bào gốc trung mô tự thân từ tủy xương điều trị đái tháo đường típ 2? ??... 2? ?? với mục tiêu sau: Đánh giá số đặc điểm tế bào gốc trung mô tự thân từ tủy xương tự thân bệnh nhân mắc đái tháo đường típ 2 Đánh giá tính an tồn liệu pháp ghép tế bào gốc trung mô tự thân điều. .. ghép tế bào gốc bệnh nhân đái tháo đường típ 15 1.3 .2 Đặc điểm tế bào gốc trung mơ bệnh lý đái tháo đường típ 20 1.3 Ứng dụng tế bào gốc trung mơ điều trị đái tháo đường típ 22 1 1.3.4