Nghiên cứu quan hệ cấu trúc hóa học và hoạt tính QSAR estrogen của bisphenol a và các dẫn xuất

ĐẠI HỌC QUỐC GIA HÀ NỘI TRƯỜNG ĐẠI HỌC KHOA HỌC TỰ NHIÊN - Vũ Văn Đạt NGHIÊN CỨU QUAN HỆ CẤU TRÚC HOÁ HỌC VÀ HOẠT TÍNH (QSAR) ESTROGEN CỦA BISPHENOL - A VÀ CÁC DẪN XUẤT LUẬN ÁN TIẾN SĨ HÓA HỌC Hà Nội - 2019 ĐẠI HỌC QUỐC GIA HÀ NỘI TRƯỜNG ĐẠI HỌC KHOA HỌC TỰ NHIÊN - Vũ Văn Đạt NGHIÊN CỨU QUAN HỆ CẤU TRÚC HỐ HỌC VÀ HOẠT TÍNH (QSAR) ESTROGEN CỦA BISPHENOL - A VÀ CÁC DẪN XUẤT Chun ngành: Hóa lí thuyết Hóa lí Mã số: 62 44 01 19 (Mã số mới: 9440112.04) LUẬN ÁN TIẾN SĨ HÓA HỌC NGƯỜI HƯỚNG DẪN KHOA HỌC: PGS.TS LÊ KIM LONG GS.TS LÂM NGỌC THIỀM XÁC NHẬN NCS ĐÃ CHỈNH SỬA THEO QUYẾT NGHỊ CỦA HỘI ĐỒNG ĐÁNH GIÁ LUẬN ÁN Người hướng dẫn khoa học Chủ tịch hội đồng đánh giá Luận án Tiến sĩ GS.TS Lâm Ngọc Thiềm GS.TSKH Đặng Vũ Minh LỜI CAM ĐOAN Tôi xin cam đoan cơng trình nghiên cứu riêng tơi Các số liệu, kết luận án trung thực chƣa đƣợc công bố cơng trình khác Tác giả Vũ Văn Đạt LỜI CẢM ƠN Với lịng kính trọng biết ơn sâu sắc em xin chân thành cảm ơn thầy giáo hướng dẫn PGS.TS Lê Kim Long GS.TS Lâm Ngọc Thiềm tận tình hướng dẫn, động viên giúp đỡ em suốt thời gian làm luận án Em xin chân thành cảm ơn thầy cô Trung tâm Ứng dụng Tin học Hóa học; Bộ mơn Hóa lý; Khoa Hóa học, Trường Đại học Khoa học Tự nhiên, Đại học Quốc gia Hà Nội tạo điều kiện thuận lợi, hướng dẫn, giúp đỡ em để hồn thành luận án Tơi chân thành cảm ơn số nhà khoa học đơn vị: Trường Đại học Giáo dục, Đại học Quốc gia Hà Nội; Viện Kỹ thật Nhiệt đới, Viện Hàn Lâm KH&CN Việt Nam; Viện Hóa học - Vật liệu, Viện Khoa học Công nghệ Quân sự; Khoa Hóa học, Trường Đại học Sư phạm Hà Nội có trao đổi học thuật để có kết tốt luận án này, bên cạnh không kể đến động viên giúp sức hỗ trợ tuyệt vời gia đình, bạn bè, bạn đồng nghiệp thời gian qua Trân trọng./ Hà Nội, ngày tháng năm 2019 Tác giả Vũ Văn Đạt MỤC LỤC LỜI CAM ĐOAN LỜI CẢM ƠN DANH MỤC CÁC BẢNG DANH MỤC CÁC HÌNH CÁC KÝ HIỆU VIẾT TẮT TRONG LUẬN ÁN MỞ ĐẦU 1 Lý chọn đề tài Mục đích Đối tƣợng phạm vi nghiên cứu Ý nghĩa khoa học thực tiễn đề tài Những điểm luận án Bố cục luận án CHƢƠNG I TỔNG QUAN 1.1 Tổng quan Bisphenol - A 1.1.1 Ứng dụng Bisphenol - A công nghiệp .6 1.1.2 Cơ chế gây độc BPA người sinh vật 1.2 Tổng quan nghiên cứu QSAR 11 1.2.1 Nghiên cứu QSAR khoa học thực tiễn .11 1.2.2 Quy trình nghiên cứu nguyên tắc xây dựng mô hình QSAR 13 1.2.2.1 Quy trình nghiên cứu QSAR 13 1.2.2.2 Các nguyên tắc OECD 14 1.3 Tổng quan sở lý thuyết phƣơng pháp tính lƣợng tử 16 1.3.1 Lý thuyết phiếm hàm mật độ (DFT-Density Functional Theory) [34] 18 1.3.1.1 Mật độ trạng thái electron .18 1.3.1.2 Mơ hình Thomas - Fermi 18 1.3.2 Các định lý Hohenberg - Kohn [34] 19 1.3.3 Phương trình Kohn - Sham [34] 20 1.3.4 Phiếm hàm mật độ phụ thuộc vào thời gian 24 1.3.5 Bộ hàm sở 25 1.3.5.1 Bộ sở kiểu Pople 27 1.3.5.2 Bộ sở kiểu Dunning hay gọi sở phù hợp tương quan (Correlation Consistent basis set) 27 1.4 Các phƣơng pháp toán học nghiên cứu QSAR 28 1.4.1 Phương pháp hồi quy 28 1.4.2 Phương pháp mạng neural nhân tạo 29 1.5 Tổng quan sinh học thực nghiệm nghiên cứu QSAR 33 1.5.1 Các phương pháp phân tích thực nghiệm .33 1.5.2 Hiệu ứng sinh học dạng hoạt tính nghiên cứu QSAR 34 1.5.3 Hệ thống liệu sinh học quốc tế khoa học nghiên cứu QSAR 34 1.5.4 Tình hình nghiên cứu QSAR BPA dẫn xuất nước .35 CHƢƠNG II ĐỐI TƢỢNG VÀ PHƢƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU 41 2.1 Đối tƣợng nghiên cứu phân tích sinh học 41 2.2 Tính tốn thơng số hóa lƣợng tử Chƣơng trình Gaussian 44 2.2.1 Bộ thơng số hóa lượng tử 44 2.2.2 Phương pháp tính B3LYP Chương trình Gaussian 46 2.3 Phƣơng pháp xây dựng đánh giá mơ hình 47 2.3.1 Lựa chọn thông số cấu trúc 47 2.3.2 Phương pháp hồi quy đa biến tuyến tính Chương trình STATGRAPHICS Centurion 15 49 2.3.3 Phương pháp mạng neural nhân tạo (ANN) Các chương trình xây dựng mạng ANN .50 2.3.4 Kiểm tra đánh giá mơ hình QSAR 52 CHƢƠNG III KẾT QUẢ VÀ THẢO LUẬN 55 3.1 Tính tốn thông số cấu trúc phân tử BPA dẫn xuất .55 3.1.1 Lựa chọn hàm sở tính tốn cấu trúc phân tử BPA dẫn xuất .55 3.1.2 Tính tốn thơng số đặc trưng phân tử BPA dẫn xuất phần mềm GAUSSIAN 61 3.1.3 Nhận xét thay đổi thông số cấu trúc lượng phân tử chất khảo sát 67 3.2 Xây dựng mô hình QSAR phân tích quan hệ cấu trúc - hoạt tính estrogen BPA dẫn xuất 80 3.2.1 Xây dựng mô hình QSAR phương pháp hồi qua đa biến tuyến tính 80 3.2.2 Mơ hình QSAR sử dụng phương pháp mạng neural nhân tạo 89 3.3 Luận giải chế biểu hoạt tính estrogen Thiết kế phân tử 97 3.3.1 Luận giải chế biểu hoạt tính estrogen 97 3.3.2 Thiết kế phân tử 102 3.3.3 Kiểm tra hoạt tính estrogen phân tử phần mềm tính tốn mơ hình QSAR 104 KẾT LUẬN 106 KIẾN NGHỊ 108 DANH MỤC CÁC CƠNG TRÌNH KHOA HỌC CỦA TÁC GIẢ LIÊN QUAN ĐẾN LUẬN ÁN 109 TÀI LIỆU THAM KHẢO 110 PHỤ LỤC 123 DANH MỤC CÁC BẢNG Bảng 1.1 Một số đặc điểm tính chất hóa lý BPA Bảng 1.2 Tổng quan liệu độc tính BPA môi trường nước [44] .10 Bảng 1.3 Tổng quan liệu độc tính BPA môi trường nước mặn [44] .11 Bảng 1.4 Sơ lược phương pháp nghiên cứu sinh học thực nghiệm 33 Bảng 1.5 Một số dạng thông số hoạt tính thường sử dụng nghiên cứu QSAR 34 Bảng 2.1 Cấu tạo phân tử chất nghiên cứu [60] 41 Bảng 2.2 Dữ liệu thực nghiệm hoạt tính sinh học chất nghiên cứu [60] .44 Bảng 2.3 Các thông số lượng tử khảo sát để xây dựng mơ hình 45 Bảng 3.1 Các thơng số cấu trúc hình học phân tử BPA 57 Bảng 3.2 Các thông số lượng phân tử BPA 57 Bảng 3.3 Điện tích ngun tử carbon vịng thơm BPA (Vị trí đánh số nguyên tử carbon vịng thơm xem Hình 2.1) .57 Bảng 3.4 So sánh phổ IR BPA theo tính tốn lý thuyết thực nghiệm 60 Bảng 3.5 Một vài thông số cấu trúc hình học phân tử 63 Bảng 3.6 Các thông số lượng chất khảo sát 64 Bảng 3.7 Mật độ electron tính tốn theo phương pháp B3LYP với hàm 6-31+G* 65 Bảng 3.8 Phần trăm đóng góp thành phần vào mức lượng HOMO, LUMO 66 Bảng 3.9 Hệ số tương quan Pearson biến .82 Bảng 3.10 Các thông số cấu trúc chọn để xây dựng mơ hình QSAR 83 Bảng 3.11 Các thông số thống kê số mơ hình có hệ sốRa2 cao 84 Bảng 3.12 Kết phân tích hồi quy mơ hình QSAR xây dựng từ 11 biến độc lập .85 Bảng 3.13 Giá trị hoạt tính dự đốn sử dụng mơ hình MLR .87 Bảng 3.14 Các thơng số cấu trúc chọn để xây dựng mơ hình 92 Bảng 3.15 Giá trị MSE mơ hình ANN với số neural lớp ẩn 93 Bảng 3.16 Giá trị hoạt tính estrogen dự đốn .95 Bảng 3.17 Các thông số cấu trúc, lượng đặc trưngcủa 06 phân tử thiết kế 104 Bảng 3.18 Giá trị hoạt tính estrogen dự đoán phân tử 105 The Leadscope Toxicity Database contains information of over 400,000 toxicity study results for Leadscope 180,000 chemical compounds Toxicological data can http://www.leadscope.com/toxic be accessed by chemical structure (including exact ity_database/ match, substructure, and similarity), by type of study, toxic effect, species, sex, dosage, duration, or route of exposure Is a nonprofit organization that specializes in the development of expert computer systems for toxicity Lhasa Limited https://www.lhasalimited.org/ and metabolism prediction Facilitates collaborative data sharing projects in the pharmaceutical, cosmetics, and chemistry-related industries (LNHPD) The Licensed Natural Product Database contains Licensed Natural Health Products information on natural health products that Health Database Canada has issued a product license Licensed https://www.canada.ca/en/healt products have been evaluated by Health Canada and h-canada/services/drugs-health- found to be safe, effective, and of high quality under products.html the recommended conditions of use THƯ VIỆN Y HỌC MỸ Hệ thống tìm kiếm thơng tin vầ cấu trúc hóa học, http://chem.sis.nlm.nih.gov/che dạng độc tính khác 370000 hợp chất midplus/ hóa học СHEMINFO Nguồn liệuvề độc tính an toàn sinh thái http://www.ccohs.ca/products/d hợp chất hóa học thuộc trung tâm bảo vệ sức atabases/cheminfo.html khỏe an toàn nghề nghiệp (Canada) АРИПС ''Опасные вещества'' http://www.rpohv.ru/online/ Nguồndữliệu điệntửcủaLiênBangNga, chứathơngtinvề độctínhcủatrên 3800 hợpchấthóahọc Phụ lục Hình ảnh Orbital HOMO, LUMO 23 phân tử khảo sát STT HOMO LUMO 10 11 12 13 14 15 16 17 18 19 20 21 22 23 Phụ lục Kết xây dựng mơ hình QSAR sử dụng phép hồi quy đa biến tuyến tính sử dụng 11 biến độc lập: C1, C11, C12, C13, C2, C6, C7, ΔE, EHOMO, µ, ω Multiple Regression - DataFull.LgEC50 Dependent variable: DataFull.LgEC50 Independent variables: DataFull.C1 DataFull.C11 DataFull.C12 DataFull.C13 DataFull.C2 DataFull.C6 DataFull.C7 DataFull.DeltaE DataFull.EHOMO DataFull.Miu DataFull.Omega Standard T Parameter Estimate Error Statistic P-Value CONSTANT 24,2544 9,07595 2,67238 0,0217 DataFull.C1 283,77 47,4379 5,98192 0,0001 DataFull.C11 141,207 27,0734 5,2157 0,0003 DataFull.C12 -9,9028 1,92129 -5,15424 0,0003 DataFull.C13 130,615 25,603 5,10154 0,0003 DataFull.C2 -16,8382 2,80423 -6,00458 0,0001 DataFull.C6 146,406 40,1944 3,64246 0,0039 DataFull.C7 4,54629 2,54031 1,78966 0,1010 DataFull.DeltaE -8,76526 1,75027 -5,00796 0,0004 DataFull.EHOMO -3,82339 1,0806 -3,53821 0,0046 DataFull.Miu 5,01066 0,787842 6,35998 0,0001 DataFull.Omega -5,74805 1,19523 -4,80917 0,0005 Analysis of Variance Source Sum of Squares Df Mean Square F-Ratio P-Value Model 25,9266 11 2,35697 9,79 0,0003 Residual 2,64946 11 0,24086 Total (Corr.) 28,5761 22 R-squared = 90,7284 percent R-squared (adjusted for d.f.) = 81,4568 percent Standard Error of Est = 0,490775 Mean absolute error = 0,276563 Durbin-Watson statistic = 2,25488 (P=0,5752) Lag residual autocorrelation = -0,177272 The StatAdvisor The output shows the results of fitting a multiple linear regression model to describe the relationship between DataFull.LgEC50 and 11 independent variables The equation of the fitted model is DataFull.LgEC50 = 24,2544 + 283,77*DataFull.C1 + 141,207*DataFull.C11 - 9,9028*DataFull.C12 + 130,615*DataFull.C13 - 16,8382*DataFull.C2 + 146,406*DataFull.C6 + 4,54629*DataFull.C7 - 8,76526*DataFull.DeltaE 3,82339*DataFull.EHOMO + 5,01066*DataFull.Miu - 5,74805*DataFull.Omega Since the P-value in the ANOVA table is less than 0,05, there is a statistically significant relationship between the variables at the 95,0% confidence level The R-Squared statistic indicates that the model as fitted explains 90,7284% of the variability in DataFull.LgEC50 The adjusted R-squared statistic, which is more suitable for comparing models with different numbers of independent variables, is 81,4568% The standard error of the estimate shows the standard deviation of the residuals to be 0,490775 This value can be used to construct prediction limits for new observations by selecting the Reports option from the text menu The mean absolute error (MAE) of 0,276563 is the average value of the residuals The DurbinWatson (DW) statistic tests the residuals to determine if there is any significant correlation based on the order in which they occur in your data file Since the P-value is greater than 0,05, there is no indication of serial autocorrelation in the residuals at the 95,0% confidence level In determining whether the model can be simplified, notice that the highest P-value on the independent variables is 0,1010, belonging to DataFull.C7 Since the P-value is greater or equal to 0,05, that term is not statistically significant at the 95,0% or higher confidence level Consequently, you should consider removing DataFull.C7 from the model Phụ lục Kết xây dựng mơ hình QSAR sử dụng phép hồi quy đa biến tuyến tính sử dụng 10 biến độc lập: C1, C11, C12, C13, C2, C6, ΔE, EHOMO, µ, ω Multiple Regression - DataFull.LgEC50 Dependent variable: DataFull.LgEC50 Independent variables: DataFull.C1 DataFull.C11 DataFull.C12 DataFull.C13 DataFull.C2 DataFull.C6 DataFull.DeltaE DataFull.EHOMO DataFull.Miu DataFull.Omega Standard T Parameter Estimate Error Statistic P-Value CONSTANT 31,6935 8,77747 3,61078 0,0036 DataFull.C1 292,701 51,3223 5,70319 0,0001 DataFull.C11 158,384 27,5407 5,75092 0,0001 DataFull.C12 -10,4344 2,06508 -5,05281 0,0003 DataFull.C13 131,757 27,8454 4,73172 0,0005 DataFull.C2 -15,1931 2,88221 -5,27133 0,0002 DataFull.C6 182,188 37,9349 4,80264 0,0004 DataFull.DeltaE -9,28815 1,87743 -4,94726 0,0003 DataFull.EHOMO -3,78452 1,17537 -3,21986 0,0074 DataFull.Miu 4,50892 0,801006 5,62907 0,0001 DataFull.Omega -4,86291 1,18376 -4,10801 0,0015 Analysis of Variance Source Sum of Squares Df Mean Square F-Ratio P-Value Model 25,1552 10 2,51552 8,82 0,0004 Residual 3,4209 12 0,285075 Total (Corr.) 28,5761 22 R-squared = 88,0288 percent R-squared (adjusted for d.f.) = 78,0528 percent Standard Error of Est = 0,533924 Mean absolute error = 0,325089 Durbin-Watson statistic = 2,21104 (P=0,5331) Lag residual autocorrelation = -0,179868 The StatAdvisor The output shows the results of fitting a multiple linear regression model to describe the relationship between DataFull.LgEC50 and 10 independent variables The equation of the fitted model is DataFull.LgEC50 = 31,6935 + 292,701*DataFull.C1 + 158,384*DataFull.C11 - 10,4344*DataFull.C12 + 131,757*DataFull.C13 - 15,1931*DataFull.C2 + 182,188*DataFull.C6 - 9,28815*DataFull.DeltaE 3,78452*DataFull.EHOMO + 4,50892*DataFull.Miu - 4,86291*DataFull.Omega Since the P-value in the ANOVA table is less than 0,05, there is a statistically significant relationship between the variables at the 95,0% confidence level The R-Squared statistic indicates that the model as fitted explains 88,0288% of the variability in DataFull.LgEC50 The adjusted R-squared statistic, which is more suitable for comparing models with different numbers of independent variables, is 78,0528% The standard error of the estimate shows the standard deviation of the residuals to be 0,533924 This value can be used to construct prediction limits for new observations by selecting the Reports option from the text menu The mean absolute error (MAE) of 0,325089 is the average value of the residuals The DurbinWatson (DW) statistic tests the residuals to determine if there is any significant correlation based on the order in which they occur in your data file Since the P-value is greater than 0,05, there is no indication of serial autocorrelation in the residuals at the 95,0% confidence level In determining whether the model can be simplified, notice that the highest P-value on the independent variables is 0,0074, belonging to DataFull.EHOMO Since the P-value is less than 0,05, that term is statistically significant at the 95,0% confidence level Consequently, you probably don't want to remove any variables from the model Phụ lục Bảng code xây dựng mạng neural nhân tạo với nơ ron lớp ẩn function [Y,Xf,Af] = ANN9_2(X,~,~) %MYNEURALNETWORKFUNCTION neural network simulation function % % Generated by Neural Network Toolbox function genFunction, 16-Aug-2018 10:14:22 % % [Y] = myNeuralNetworkFunction(X,~,~) takes these arguments: % % X = 1xTS cell, inputs over TS timesteps % Each X{1,ts} = Qx10 matrix, input #1 at timestep ts % % and returns: % Y = 1xTS cell of outputs over TS timesteps % Each Y{1,ts} = Qx1 matrix, output #1 at timestep ts % % where Q is number of samples (or series) and TS is the number of timesteps %#ok % ===== NEURAL NETWORK CONSTANTS ===== % Input x1_step1.xoffset = [-6.557851;0.632798;-11016.217005;0.357836843360894;0.244;-0.248;-0.229;-0.224;-0.095;-0.479]; x1_step1.gain = [2.25113897783545;0.677506316052631;0.000191600940862666;30.297363655955; 38.4615384615385;3.3500837520938;3.6563071297989;74.0740740740741;30.3030 303030303;4.47427293064877]; x1_step1.ymin = -1; % Layer b1 = [1.7142383007523105;1.2205766980576827;-0.59824707495594609;0.52470455867849919;-0.21765534482401669;-0.097030541116999575;1.0126574278902898;-0.92146104071096968;-1.896620245960535]; IW1_1 = [-1.0143192549311815 -0.071658146045728927 -0.92939490615607556 0.48740205272354409 -0.096188537157307505 0.081848904729943953 0.86049124195448712 -0.35861725213630347 -0.60824179299133541 0.045332872678160344;0.30068438278888182 0.056285100149345152 0.2090929586793227 0.77514736526279004 1.2997383181343267 0.056180201010967733 0.88385257704610509 0.64040641417590383 0.23465043406343303 0.70950853009984616;0.032156150422349025 0.25181503924124243 0.30252030380424494 0.44874059959316936 1.3037643158451557 0.59049127152908132 -0.1394838769081731 0.19880077877146549 -0.1836099271038254 0.81637062050647691;1.0477531965305222 0.2231061909224282 0.41223602340184379 -0.3410631229129415 0.65890696924744663 1.2150985056972179 -0.010831036133775306 -0.75381324951585926 0.79760976414883056 -0.2084178511531109;0.45173278750621654 0.60295980352571321 -0.67933968068270389 -0.67205892828132985 0.54197084793373318 -0.84785016590901996 -0.074120719279807012 0.68001993799036908 0.65861414535819285 -0.71181544770366256;2.4496831662562588 0.76525859352514791 -0.43969521367318171 1.3335227073135383 -0.56301942812322325 0.37616295562183732 0.28028466388448514 0.084096647075761866 2.3422652512386777 0.61768533400211767;-0.044852327348129085 -1.0461195157908654 0.45653898125617653 0.62744889841434226 -0.3282017201363151 0.006700455171954051 0.3593601110883784 -0.55869790082650161 1.4073592718925134 0.7815779962064302;-0.56801761222986025 0.54789816452255502 0.92193272434467177 -1.2026167834393413 0.68610624783215712 0.29610502036493797 -0.86274859574545448 0.53747525783380956 -0.07318951980594629 0.69243281816726421;0.1132713644010053 -0.35492893430329198 0.083640705518877409 0.065800918120958479 -0.058796123671821035 0.91699903896160695 0.5000574156820714 1.0929871644695188 1.2186720905690434 0.47615172763883906]; % Layer b2 = 0.61817412136196892; LW2_1 = [-0.69962521486545914 1.1583894894930369 0.88339070867298619 0.14541160573806972 0.31195376488861859 1.6543680235602147 0.30882917741116489 -0.2058499462355563 0.53740962897059075]; % Output y1_step1.ymin = -1; y1_step1.gain = 0.493827160493827; y1_step1.xoffset = -6.04; % ===== SIMULATION ======== % Format Input Arguments isCellX = iscell(X); if ~isCellX, X = {X}; end; % Dimensions TS = size(X,2); % timesteps if ~isempty(X) Q = size(X{1},1); % samples/series else Q = 0; end % Allocate Outputs Y = cell(1,TS); % Time loop for ts=1:TS % Input X{1,ts} = X{1,ts}'; Xp1 = mapminmax_apply(X{1,ts},x1_step1); % Layer a1 = tansig_apply(repmat(b1,1,Q) + IW1_1*Xp1); % Layer a2 = repmat(b2,1,Q) + LW2_1*a1; % Output Y{1,ts} = mapminmax_reverse(a2,y1_step1); Y{1,ts} = Y{1,ts}'; end % Final Delay States Xf = cell(1,0); Af = cell(2,0); % Format Output Arguments if ~isCellX, Y = cell2mat(Y); end end % ===== MODULE FUNCTIONS ======== % Map Minimum and Maximum Input Processing Function function y = mapminmax_apply(x,settings) y = bsxfun(@minus,x,settings.xoffset); y = bsxfun(@times,y,settings.gain); y = bsxfun(@plus,y,settings.ymin); end % Sigmoid Symmetric Transfer Function function a = tansig_apply(n,~) a = / (1 + exp(-2*n)) - 1; end % Map Minimum and Maximum Output Reverse-Processing Function function x = mapminmax_reverse(y,settings) x = bsxfun(@minus,y,settings.ymin); x = bsxfun(@rdivide,x,settings.gain); x = bsxfun(@plus,x,settings.xoffset); end ...ĐẠI HỌC QUỐC GIA HÀ NỘI TRƯỜNG ĐẠI HỌC KHOA HỌC TỰ NHIÊN - Vũ Văn Đạt NGHIÊN CỨU QUAN HỆ CẤU TRÚC HOÁ HỌC VÀ HOẠT TÍNH (QSAR) ESTROGEN C? ?A BISPHENOL - A VÀ CÁC DẪN XUẤT Chun... tử BPA nhóm dẫn xuất, tơi chọn đề tài:? ?Nghiên cứu quan hệ cấu trúc h? ?a học hoạt tính (QSAR) estrogen Bisphenol - A dẫn xuất? ?? Mục đích - Khai thác liệu sẵn có gồm BPA 22 hợp chất dẫn xuất BPA đƣợc... phân tử Nghiên cứu sinh h? ?a thực nghiệm Thơng số cấu trúc Hoạt tính sinh h? ?a Mơ hình h? ?a QSAR Hình 1.3 Sơ đồ tổng qt nghiên cứu QSAR Các mơ hình QSAR đƣợc xây dựng sở nghiên cứu h? ?a học phân tử