Tổng hợp và hoạt tính gây độc tế bào của các dẫn xuất dị vòng dibenzo 1 7 dioxa 4 11 diazacyclotetradecine

ĐẠI HỌC QUỐC GIA HÀ NỘI TRƯỜNG ĐẠI HỌC KHOA HỌC TỰ NHIÊN - Nguyễn Tiến Đạt TỔNG HỢP VÀ HOẠT TÍNH GÂY ĐỘC TẾ BÀO CỦA CÁC DẪN XUẤT DỊ VÒNG DIBENZO-1,7-DIOXA4,11-DIAZACYCLOTETRADECINE LUẬN VĂN THẠC SĨ KHOA HỌC Hà Nội – Năm 2020 ĐẠI HỌC QUỐC GIA HÀ NỘI TRƯỜNG ĐẠI HỌC KHOA HỌC TỰ NHIÊN - Nguyễn Tiến Đạt TỔNG HỢP VÀ HOẠT TÍNH GÂY ĐỘC TẾ BÀO CỦA CÁC DẪN XUẤT DỊ VỊNG DIBENZO-1,7-DIOXA4,11-DIAZACYCLOTETRADECINE Chun ngành: Hóa Hữu Mã số: 8440112.02 LUẬN VĂN THẠC SĨ KHOA HỌC NGƯỜI HƯỚNG DẪN KHOA HỌC: PGS.TS Lê Tuấn Anh Hà Nội – Năm 2020 LỜI CẢM ƠN Luận văn thạc sĩ thực phịng thí nghiệm Hóa học Hữu – Khoa Hóa học – Trường Đại học Khoa học Tự nhiên – Đại học Quốc gia Hà Nội Để có kết này, tơi xin bày tỏ lịng biết ơn sâu sắc tới PGS TS Lê Tuấn Anh PGS.TS Trần Thị Thanh Vân, người giao đề tài, tận tình hướng dẫn, bảo tạo điều kiện thuận lợi giúp tơi hồn thành báo cáo Nghiên cứu khoa học Tơi xin gửi lời cảm ơn thầy giáo mơn Hóa Hữu khoa Hóa học - trường Đại học Khoa học Tự Nhiên truyền đạt trang bị kiến thức cho tơi suốt q trình học tập nghiên cứu Cuối muốn gửi lời cảm ơn tới bạn nhóm phịng Hóa Hữu Cơ 2, người ln nhiệt tình giúp đỡ em q trình thực nghiệm Em xin chân thành cảm ơn! Hà Nội, ngày tháng năm 2020 Học viên Nguyễn Tiến Đạt MỤC LỤC MỞ ĐẦU CHƯƠNG I TỔNG QUAN 1.1Khái niệm chung 1.1.1 Crown ethers 1.1.2 Một số phương pháp tổng hợp crown ethers 1.1.3 Azacrown ether 1.1.4 Crownophane 1.1.5 Podand 1.1.6 Thiapodands 10 1.2Phản ứng ngưng tụ đa tác nhân 11 1.2.1 Khái niệm chung 11 1.2.2 Các phản ứng ngưng tụ đa tác nhân 13 1.3Sơ lược hóa học piperidone số dẫn xuất 16 1.3.1 Piperidone 16 1.3.2 Một số dẫn xuất piperidone 16 1.4Hoạt tính sinh học số dẫn xuất diazacrown ether 20 CHƯƠNG II THỰC NGHIỆM 23 2.1 Tổng hợp dẫn xuất 1,5-dioxa-3-azapentane (3) 25 2.2 Tổng hợp podand 1,5-bis(1-phenoxy)-3-azapentane (5) 25 2.3 Tổng hợp podand 1,5-bis(1-naphthaloxy)-3-azapentane (7) 26 2.4 Tổng hợp 1,5- bis(2-formylphenthio)-3-oxapentane (10) 27 2.5 Tổng hợp 11-tosyl-22,24-diphenyl-8,14-dioxa-11,25-diaza-tetracyclo [19.3.1.02,7.015,20]pentacosa-2,4,6,15(20),16,18-hexaen-23-one (12a) .28 2.6 Tổng hợp ethyl-23-oxo-11-tosyl-8,14-dioxa-11,25-diaza-tetracyclo [19.3.1.02,7.015,20 ] pentacosa-2,4,6,15(20),16,18-hexaen-22-carboxylate (12b) 29 2.7 Tổng hợp 11-tosyl-22-methyl-8,14-dioxa-11,25-diaza-tetracyclo [19.3.1.02,7.015,20] pentacosa-2,4,6,15(20),16,18-hexaen-23-one (12c) .30 2.8 Tổng hợp 11-tosyl-22-phenyl-8,14-dioxa-11,25-diaza-tetracyclo [19.3.1.02,7.015,20] pentacosa-2,4,6,15(20),16,18-hexaen-23-one (12d) 31 2.9 Tổng hợp 15-tosyl-30,32-diphenyl-12,18-dioxa-15,33-diazahexacylo[27.3.1.02,11.03,8.022,27]-tritriaconta-2,4,6,8,10,19(20),21,23,25,27-31one (13a) 32 2.10 Tổng hợp ethyl 31-oxo-15-tosyl -12,18-dioxa-15,33-diazahexacylo[27.3.1.02,11.03,8.022,27]-tritriaconta-2,4,6,8,10,19(20),21,23,25,27decaen- 30- carboxylate (13b) 33 2.11 Tổng hợp 23,25-diphenyl-7-oxa-4,10-dithia-2(2,6)-piperidina-1,3(1,2)dibenzenacyclodecaphan-24-one (14a) 34 2.12 Tổng hợp 23-methyl-7-oxa-4,10-dithia-2(2,6)-piperidina-1,3(1,2)dibenzenacyclodecaphan-24-one (14b) 35 2.13 Tổng hợp 23-phenyl-7-oxa-4,10-dithia-2(2,6)-piperidina-1,3(1,2)dibenzenacyclodecaphan-24-one (14c) 36 2.14 Tổng hợp 23-isopropyl-7-oxa-4,10-dithia-2(2,6)-piperidina-1,3(1,2)dibenzenacyclodecaphan-24-one (14d2.) 37 2.2 Khảo sát hoạt tính gây độc tế bào số dòng tế bào ung thư 38 CHƯƠNG III THẢO LUẬN KẾT QUẢ 40 3.1 Tổng hợp dẫn xuất podand – tiền chất quan trọng tổng hợp crown ether 42 3.2 Tổng hợp dẫn xuất diazacrown ether điều kiện phản ứng đa tác nhân Soldatenkov 48 TÀI LIỆU THAM KHẢO 64 DANH MỤC PHỔ 68 DANH MỤC SƠ ĐỒ Sơ đồ 1.1 Các phương pháp tổng hợp crown ether Sơ đồ 1.2 Một số đường tổng hợp azacrown ether Sơ đồ 1.3 Quy trình điều chế Fe3O4 SiO2 / aza-Crown ete-Cu (ІІ) Sơ đồ 1.4 Phản ứng nucleophile, tổng hợp crownophane Sơ đồ 1.5 Phản ứng rearrangement, tổng hợp crownophane Sơ đồ 1.6 Phản ứng ghép cặp, tổng hợp crownophane Sơ đồ 1.7 Sơ đồ tổng quát phản ứng Hantzsch 13 Sơ đồ 1.8 Tổng hợp quang hóa Hantzsch 1,4-dihydropyridines .13 Sơ đồ 1.9 Phản ứng Petrenko-Kritschenko 14 Sơ đồ 1.10 Phản ứng Passerini 14 Sơ đồ 1.11 Tổng hợp dẫn xuất norstatine 15 Sơ đồ 1.12 Phản ứng Ugi .15 Sơ đồ 1.13 Phản ứng Ugi trình tổng hợp Ecteinascidin 743 16 Sơ đồ 1.14 Con đường tổng hợp Fetanyl .17 Sơ đồ 1.15 Sự chuyển hóa 1,3- Dimethi- 4- piperidone tạo thành prodin .18 Sơ đồ 1.16 Phản ứng tổng hợp promedol từ 1,2,3- Trimethyl- 4-piperidone 19 Sơ đồ 1.17 Phản ứng tổng hợp 2-(4-methylphenyl)-3-methyl-6-(4-chlorophenyl)piperidin-4-one 20 Sơ đồ 1.18 Phản ứng ngưng tụ đa tác nhân tổng hợp dẫn xuất crown ether 20 Sơ đồ 2.1 Tổng hợp dẫn xuất 1,5-dioxa-3-azapentane (3) 25 Sơ đồ 2.2 Tổng hợp podand 1,5-bis(1-phenoxy)-3-azapentane (5) 25 Sơ đồ 2.3 Tổng hợp podand 1,5-bis(1-naphthaloxy)-3-azapentane (7) 26 Sơ đồ 2.4 Tổng hợp 1,5- bis(2-formylphenthio)-3-oxapentane (10) .27 Sơ đồ 2.5 Tổng hợp dibenzodiazacrown ether (12a) 28 Sơ đồ 2.6 Tổng hợp diazacrown ether (12b) 29 Sơ đồ 2.7 Tổng hợp diaza crown ether (12c) 30 Sơ đồ 2.8 Tổng hợp diazacrown ether (12d) 31 Sơ đồ 2.9 Tổng hợp diazacrown ether (13a) 32 Sơ đồ 2.10 Tổng hợp diazacrown ether (13b) 33 Sơ đồ 2.11 Tổng hợp diazarown ether (14a) 34 Sơ đồ 2.12 Tổng hợp diazacrown (14b) 35 Sơ đồ 2.13 Tổng hợp diazacrown ether (14c) 35 Sơ đồ 2.14 Tổng hợp diazacrown ether (14d) 36 Sơ đồ 3.1 Con đường tổng hợp tiền chất podand (5) (7) 42 Sơ đồ 3.2 Cơ chế tạo thành hợp chất trung gian 1,5-dioxa-3-azapentane 43 Sơ đồ 3.3 Cơ chế tạo thành tiền chất podand (5) (7) 44 Sơ đồ 3.4 Sơ đồ tổng hợp podand (10) .44 Sơ đồ 3.5 Cơ chế SNAr phản ứng tạo thành tiền chất podand (10) .45 Sơ đồ 3.6 Tổng hợp dẫn xuất crown ether (12) (13) từ tiền chất podand (5) (7)47 Sơ đồ 3.7 Tổng hợp dẫn xuất crown ether (14) 51 Sơ đồ 3.8 Cơ chế phản ứng tổng hợp dẫn xuất crown ether 53 DANH MỤC BẢNG Bảng 1.1 Kết thí nghiệm hoạt tính gây độc tế bào 21 Bảng 1.2 Giá trị IC50 mẫu dương tính qua thử sơ .21 Bảng 3.1 Đặc trưng vùng chuyển dịch proton phổ 1H NMR dẫn xuất crown ether (12) (13) 49 Bảng 3.2 Đặc trưng hóa lý dẫn xuất crown ether (12) (13) 51 Bảng 3.3 Liên kết Hydro hợp chất 12a 53 Bảng 3.4 Đặc trưng vùng chuyển dịch proton phổ 1H NMR dẫn xuất crown ether (14) 55 Bảng 3.5 Đặc trưng hóa lý dẫn xuất crown ether (14) 56 Bảng 3.6 Kết khảo sát hoạt tính gây độc tế bào số dẫn xuất tổng hợp 59 Bảng 3.7 Kết IC50 test 60 DANH MỤC HÌNH ẢNH Hình 1.1 Ví dụ crown ether Hình 1.2 Ví dụ azacrown ether Hình 1.3 Crownopyridinophanes Hình 1.4 Ví dụ podand Hình 1.5 Cấu trúc X- Ray europium(III) podand 10 Hình 1.6 Hằng số liên kết log K cation K+ với crown ether podand 10 Hình 1.7 Một số ví dụ Thiapodand 11 Hình Phản ứng ngưng tụ đa tác nhân phản ứng bước thông thường 12 Hình 3.1 Phổ 1H NMR podand (5) 43 Hình 3.2 Phổ 1H NMR podand (5) 44 Hình 3.3 Cấu tạo phân tử hợp chất 12a 46 Hình 3.4 Liên hết hydro cấu tạo dimer hợp chất 12a .47 DANH MỤC CÁC CHỮ VIẾT TẮT DMF Dimethylformamide DMSO Dimethyl sulfoxide FL Ung thư tử cung Hep-G2 Ung thư gan IR Phổ hồng ngoại MCF7 Ung thư vú MCRs Phản ứng ngưng tụ đa tác nhân HRMS Phổ khối lượng hiệu cao Rf Hệ số lưu THF Tetrahydrofuran TLC Sắc kí lớp mỏng TMS Tetramethylsilane Tonc Nhiệt độ nóng chảy TsCl 4-Toluenesulfonyl chloride RD Ung thư vân tim PC3 Ung thư tuyến tiền liệt Lu1 Ung thư phổi MỞ ĐẦU Trong năm gần đây, nghiên cứu hợp chất crown ether thu hút quan tâm ý nhà hóa học, vật lý kỹ thuật, Các kết nghiên cứu bước đầu cho thấy hợp chất crown ether chứa đồng thời tiểu dị vịng có nitrogen như: piperidone, pyridine, triazine, có khả thể hoạt tính gây độc tế bào tốt dòng tế bào ung thư như: dòng ung thư gan HepG2, ung thư phổi LU1, ung thư vân tim RD, ung thư biểu mô vú MCF-7, ung thư cổ tử cung FL, ung thư tiền liệt tuyến PC3,… Trong hóa học tổng hợp, phản ứng ngưng tụ đa tác nhân (MCRs) áp dụng phổ biến ưu điểm chúng dễ dàng thực hiện, hiệu suất phản ứng cao hay áp dụng linh hoạt cho tổng hợp đa dạng dẫn xuất Phản ứng ngưng tụ đa tác nhân hữu ích tổng hợp dị vịng, công cụ quan trọng tổng hợp phát triển thuốc Chúng dần đóng vai trị quan trọng hóa học tổ hợp, cơng cụ mạnh góp phần tạo đa dạng hợp chất hóa học Chính vậy, việc nghiên cứu tổng hợp dẫn xuất azacrown ether mớichứa dị vòng nitrogen nhiều nhà nghiên cứu khoa học giới quan tâm Chúng áp dụng phản ứng ngưng tụ đa tác nhân vào tổng hợp hợp chất có chưa vịng azacrown ether dị vịng piperidone với mong muốn thu sản phẩm có hoạt tính sinh học cao Với sở nhận định trên, lựa chọn đề tài luận văn thạc sĩ “Tổng hợp hoạt tính gây độc tế bào dẫn xuất dị vòng dibenzo1,7- dioxa- 4,11-diazacyclotetradecine” với mục tiêu nghiên cứu phương pháp tổng hợp khảo sát hoạt tính sinh học sản phẩm thu được… 10 Phổ 13C- NMR chất crown (14b) Phổ 13C- NMR chất crown (14c) Phổ 13C- NMR chất crown (14d) PHỔ MS Phổ Ms chất podand (5) Phổ MS chất podand (10) Phổ HRMS chất crown (12a) Phổ HRMS chất crown (12b) Phổ HRMS chất crown (12c) Phổ HRMS chất crown (12d) Phổ HRMS chất crown (13a) Phổ HRMS chất crown (13b) Phổ HRMS chất crown (14a) Phổ HRMS chất crown (14b) + Scan (rt: 1.1157 min) DHKHTN DEO3.d Subtract 10 2.2 2.1 462.1556 1.9 1.8 1.7 1.4 1.3 1.2 1.1 0.9 0.8 0.7 0.6 0.5 0.4 0.3 0.2 0.1 105.0327 20 40 60 159.0264 237.1115 294.1880337.1056 420.1437 , 503.1380 563.4617 80 100 120 140 160 180 200 220 240 260 280 300 320 340 360 380 400 420 440 460 480 500 520 540 560 580 600 620 640 660 680 Counts vs Mass-to-Charge (m/z) Phổ HRMS chất crown (14c) 657.4718 Phổ HRMS chất crown (14d) ... 16 8, 97; 15 4, 62; 15 4, 31; 13 2,20; 13 1,56; 13 0,22; 13 0, 04; 12 9 ,77 ; 12 9,65; 12 9,58; 12 8 ,70 ; 12 8,26; 12 7, 62; 12 7 ,18 ; 12 6, 87; 12 3,95; 12 3,69; 12 2, 27; 12 1 ,10 ; 11 4, 31; 11 3, 61; 68,99; 67, 63; 62,55; 60,69; 57, 64; ... 2xH - 14 ); 3,39 – 3 ,43 (m, 2H, 2xH -16 ); 2 ,48 (s, 3H, CH3) 13 C-NMR (12 5 MHz, CDCl3) δC, ppm: 15 4, 07; 14 4, 71 ; 13 2 ,40 ; 13 0 ,11 ; 12 9,59; 12 9, 51; 12 8 ,18 ; 12 7, 87; 12 7, 47 ; 12 6 ,43 ; 12 6,28; 12 3, 57; 12 3, 07; 11 4, 05;... 13 C-NMR (12 5 MHz, CDCl3) δC, ppm: 210 , 84; 15 6,69; 14 4 ,10 ; 12 9,95; 12 9, 67; 12 8,93; 12 8,83; 12 7, 47 ; 12 6, 27; 12 1 , 74 ; 11 2,62; 70 ,20; 67, 25; 63,28; 52,05; 48 ,77 ; 34 , 17 ; 31, 93; 31, 52; 30, 34; 30 ,16 ; 29,69;