Tổng hợp và tính chất của một số axetamidoaryl 1 3 4 oxadiazol 2 thiol

ĐẠI HỌC QUỐC GIA HÀ NỘI TRƢỜNG ĐẠI HỌC KHOA HỌC TỰ NHIÊN ********************* NGUYỄN THỊ SƠN TỔNG HỢP VÀ TÍNH CHẤT CỦA MỘT SỐ AXETAMIDOARYL-1,3,4-OXADIAZOL-2-THIOL LUẬN ÁN TIẾN SỸ HÓA HỌC Hà Nội - 2012 ĐẠI HỌC QUỐC GIA HÀ NỘI TRƢỜNG ĐẠI HỌC KHOA HỌC TỰ NHIÊN NGUYỄN THỊ SƠN TỔNG HỢP VÀ TÍNH CHẤT CỦA MỘT SỐ AXETAMIDOARYL-1,3,4-OXADIAZOL-2-THIOL Chuyên ngành: Hóa Hữu Mã số: 62 44 27 01 LUẬN ÁN TIẾN SỸ HÓA HỌC NGƢỜI HƢỚNG DẪN KHOA HỌC PGS.TSKH Lƣu Văn Bôi MỤC LỤC DANH MỤC CÁC KÝ HIỆU, CÁC CHỮ VIẾT TẮT v DANH MỤC CÁC HÌNH vi DANH MỤC CÁC BẢNG .ix MỞ ĐẦU CHƢƠNG 1: TỔNG QUAN HÓA HỌC CÁC HỢP CHẤT 1,3,4OXADIAZOL 1.1 Các phƣơng pháp điều chế hợp chất 1,3,4-oxadiazol 1.1.1 Điều chế từ dẫn xuất semicacbazit thiosemicacbazit 1.1.2 Điều chế dẫn xuất 1,3,4-oxadiazol từ hidrazon bazơ azometin 1.1.3 Điều chế dẫn xuất 1,3,4-oxadiazol từ hidrazit axit cacboxylic 1.2.Tính chất dẫn xuất 1,3,4-oxadiazol 10 1.2.1 Cấu trúc vòng 1,3,4-oxadiazol [97] .10 1.2.2 Tính chất vật lý 12 1.2.3.Tính chất hóa học 1,3,4-oxadiazol 13 1.2.3.1 Tính chất hóa học 2,5-thế-1,3,4-oxadiazol .13 1.2.3.2 Tính chất dẫn xuất 1,3,4-oxadiazol-2-thiol 16 1.3 Ứng dụng dẫn xuất 1,3,4-oxadiazol 24 1.3.1 Làm nguyên liệu tổng hợp hữu 24 1.3.2 Trong công nghiệp nông nghiệp 25 iii 1.3.3 Ứng dụng y học 26 CHƢƠNG KẾT QUẢ VÀ THẢO LUẬN 30 2.1 Tổng hợp số tác nhân cần thiết 30 2.2 Các dẫn xuất 5-(axetamidoaryl)-1,3,4-oxadiazol-2-thiol (IVa-g) 38 2.2.1 Phƣơng pháp điều chế 38 2.2.2 Cấu trúc 5-axetamidoaryl-1,3,4-oxadiazol-2-thiol (IVa-g) .40 2.3 Điều chế 2-(N-arylcacboxamidometylthio)-5-(axetamidoaryl)-1,3,4oxadiazol 52 2.3.1 Phản ứng 5-(3’-axetamidoaryl)-1,3,4-oxadiazol-2-thiol với αcloaxetanilit 52 2.3.2 Chứng minh cấu trúc sản phẩm phản ứng mục 2.3.1 phƣơng pháp tổng hợp ngƣợc .58 2.3.3 Phản ứng muối 5-(axetamidoaryl)-1,3,4-oxadiazol-2thiolat với α-cloaxetanilit 68 2.3.4 Nghiên cứu chế phản ứng 5-(axetamidoaryl)-1,3,4oxadiazol-2-thiol với α-cloaxetanilit 71 2.3.5 Khảo sát tìm điều kiện thích hợp để điều chế dẫn xuất 2-(Narylcacboxamidometylthio)-5-(axetamidoaryl)-1,3,4-oxadiazol 77 2.3.5.1 Khảo sát ảnh hƣởng nồng độ kiềm 77 2.3.5.2 Khảo sát ảnh hƣởng nhiệt độ .78 2.3.5.3 Khảo sát ảnh hƣởng thời gian phản ứng 79 2.3.5.4 Khảo sát ảnh hƣởng tỷ lệ chất tham gia phản ứng 79 2.3.5.5 Cấu trúc hợp chất 2-(N-arylcacboxamidometylthio)-5- (axetamidoaryl)-1,3,4-oxadiazol .87 2.4 Thử hoạt tính sinh học số chất 2-(N-arylcacboxamido metylthio)-5-(axetamidoaryl)-1,3,4-oxadiazol (V) điều chế đƣợc 107 CHƢƠNG THỰC NGHIỆM 115 iv 3.1 Các hóa chất thiết bị 115 3.1.1 Hoá chất 115 3.1.2 Các thiết bị phƣơng pháp sử dụng 115 3.1.3 Thử hoạt tính sinh học 116 3.2 Phần thực nghiệm tổng hợp hóa học 117 3.2.1 Điều chế tác nhân α-cloaxetanilit 117 3.2.2 Điều chế axit 4-amino-2-halogenobenzoic 117 3.2.3 Điều chế dẫn xuất metyl aminobenzoat (Ia-g) 118 3.2.4 Điều chế dẫn xuất metyl axetamidobenzoat (IIa-g) 119 3.2.5 Điều chế dẫn xuất axetamidobenzoyl hidrazin (IIIa-g) .119 3.2.6 Điều chế dẫn xuất 5-(axetamidoaryl)-1,3,4-oxadiazol-2-thiol (IVa-g) 120 3.3 Phản ứng 5-(axetamidoaryl)-1,3,4-oxadiazol-2-thiol (IVa-g) với tác nhân α-cloaxetanilit 121 3.3.1.Quy trình chung 121 3.3.2.Chứng minh cấu trúc sản phẩm thu đƣợc mục 3.3 phƣơng pháp tổng hợp ngƣợc 122 3.3.2.1 Điều chế phenyl isothioxianat 122 3.3.2.2 Điều chế 3-axetamidophenyl-4-bromphenylaminothio semicacbazit 122 3.3.2.3 Oxy hóa đóng vịng 3-axetamidophenyl-4-bromphenylamino thiosemicacbazit 122 3.3.3 Phản ứng muối 5-(axetamidoaryl)-1,3,4-oxadiazol-2-thiolat với dẫn xuất α-cloaxetanilit 125 3.3.4 Xác định chế phản ứng tạo thành dẫn xuất 2-arylamino-5(axetamidoaryl)-1,3,4-oxadiazol 127 v 3.3.4.1 Phản ứng chuyển hóa 2-(N-arylcacboxamidometylthio)-5(axetamidoaryl)-1,3,4-oxadiazol thành 2-arylamino-5(axetamidoaryl)- 1,3,4-oxadiazol 127 3.3.4.2 Phản ứng 5-(4’-axetamidoaryl)-1,3,4-oxadiazol-2-thiol với 4-bromanilin 128 3.3.4.3 Phản ứng 5-(4’-axetamidoaryl)-1,3,4-oxadiazol-2-thiol với 4-bromanilinua kali 128 3.3.5 Thí nghiệm tìm điều kiện thích hợp để điều chế 2-(Narylcacboxamidometylthio)-5-(axetamidoaryl)-1,3,4-oxadiazol 129 3.3.5.1 Khảo sát ảnh hƣởng nồng độ kiềm 129 3.3.5.2 Khảo sát ảnh hƣởng nhiệt độ 129 3.3.5.3 Khảo sát ảnh hƣởng thời gian 130 3.3.5.4 Khảo sát ảnh hƣởng tỷ lệ chất tham gia phản ứng 130 KẾT LUẬN 134 DANH MỤC CÁC CƠNG TRÌNH KHOA HỌC CỦA TÁC GIẢ LIÊN QUAN ĐẾN LUẬN ÁN Error! Bookmark not defined TÀI LIỆU THAM KHẢO 135 PHỤ LỤC - - vi DANH MỤC KÝ HIỆU CÁC CHỮ VIẾT TẮT δ Độ chuyển dịch hoá học σ Hằng số xichma Hammett J Hằng số tƣơng tác (Trong phổ NMR) s Singlet dd Doublet of doublet t Triplet m Multiplet br Broad (pic tù) Tnc Nhiệt độ nóng chảy (0C) CTPT Cơng thức phân tử KLPT Khối lƣợng phân tử IR Infrared NMR Nuclear magnetic resonance MS Mass spectroscopy HMBC Heteronuclear Multiplet-Bond Correlation HSQC Heteronuclear Single Quantum Correlation COSY Correlation Spectrocopy MIC Minimum inhibition concentration TMTD Tetrametylthiuram disunfua DMF N,N-dimetylfocmamit HIV Human Immunodeficiency Virus TLTK Tài liệu tham khảo DANH MỤC HÌNH Hình 1.1 Các trạng thái cộng hƣởng hợp chất 1,3,4-oxadiazol .11 Hình 1.2 Độ dài, gốc liên kết phân bố electron vòng 1,3,4oxadiazol 11 Hình 1.3 Trạng thái hỗ biến thiol-thion 1,3,4-oxadiazol-2-thiol 12 Hình 1.4 Mật độ điện tích 1,3,4-oxadiazol-2-thiolat etylthiolat 16 Hình 1.5 Cấu trúc phức 5-(4-pyridin)-1,3,4-oxadiazol-2-thiol với Cu2+ 21 Hình 1.6 Cấu trúc phức 5-(2-pyridin)-1,3,4-oxadiazol-2-thiol với ion Hg2+,Cd2+; Zn2+ 21 Hình 1.7 Sơ đồ phân mảnh 5-(3,4,5-trimetoxyphenyl)-1,3,4oxadiazol-2-thiol 24 Hình 2.1 Sự liên hợp dẫn xuất IIa IIb .32 Hình 2.2 Phổ IR hợp chất IIIe 34 Hình 2.3 Phổ 1H-NMR hợp chất IIIe 35 Hình 2.4 Phổ hồng ngoại hợp chất 5-(4’-axetamido-2’-cloaryl)1,3,4-oxadiazol-2-thiol (IVf) 41 Hình 2.5 Hiệu ứng octo- liên kết hidro nội phân tử IVf IVg 44 Hình 2.6 Tƣơng tác spin-spin proton nhân phenyl: 46 Hình 2.7 Phổ giãn 1H-NMR nhân phenyl hợp chất IVb 46 Hình 2.8 Phổ giãn 1H-NMR nhân phenyl hợp chất IVe 47 Hình 2.9 Phổ giãn 1H-NMR nhân phenyl hợp chất IVg 47 Hình 2.10 Phổ 13C-NMR hợp chất IVg 49 Hình 2.11 Phổ MS dẫn xuất IVf .50 Hình 2.12 Sơ đồ phân mảnh dẫn xuất IVf .50 Hình 2.13 Phổ IR sản phẩm phản ứng 5-(3’-axetamidoaryl)1,3,4-oxadiazol-2-thiol với 4-brom-α-cloaxetanilit 54 Hình 2.14 Phổ 1H-NMR sản phẩm phản ứng 5-(3’-axetamido aryl)-1,3,4-oxadiazol-2-thiol với 4-brom-α-cloaxetanilit .55 Hình 2.15 Phổ 1H-NMR sản phẩm phản ứng 5-(3’-axetamido aryl)- 1,3,4-oxadiazol-2-thiol với 4-brom-α-cloaxetanilit 55 Hình 2.16 Phổ MS sản phẩm phản ứng 5-(3’-axetamidoaryl)1,3,4-oxadiazol-2-thiol với 4-brom-α-cloaxetanilit .56 Hình 2.17 Phổ HMQC sản phẩm phản ứng 5-(3’axetamidoaryl)-1,3,4-oxadiazol-2-thiol với 4-brom-α-cloaxetanilit .57 Hình 2.18 Phổ HMBC sản phẩm phản ứng 5-(3’-axetamido aryl)-1,3,4-oxadiazol-2-thiol với 4-brom-α-cloaxetanilit 57 Hình 2.19 Phổ IR hợp chất 2-(N-arylcacboxamidometylthio)-5-(4’axetamido-2’-hidroxiaryl)-1,3,4-oxadiazol (V.3c) 69 Hình 2.20 Phổ 1H-NMR hợp chất 2-(N-4”-cloarylcacboxamido metyl thio)-5-(4’-axetamido-2’-hidroxiaryl)-1,3,4-oxadiazol (V.3c) 70 Hình 2.21 Phổ 13C-NMR hợp chất 2-(N-4”-cloarylcacboxamido metylthio)-5-(4’-axetamido-2’-hidroxiaryl)-1,3,4-oxadiazol (V.3c) .70 Hình 2.22 Phổ MS hợp chất 2-(N-4”-cloarylcacboxamido metylthio)-5-(4’-axetamido-2’-hidroxiaryl)-1,3,4-oxadiazol (V.3c) .71 Hình 2.23 Sơ đồ giải toả điện tích nguyên tử N với R = NO2 .76 Hình 2.24 Phổ IR hợp chất 2-(N-4”-metoxiarylcacboxamido metylthio)-5-(3’-axetamido-4’-metylaryl)-1,3,4-oxadiazol 87 Hình 2.25 Phổ IR hợp chất 2-(N-4”-nitroarylcacboxamidometylthio)-5-(3’-axetamido-4’-metylaryl)-1,3,4-oxadiazol 88 Hình 2.26 Phổ 1H-NMR hợp chất 2-(N-4”-metylarylcacboxamido metylthio)-5-(4’-axetamidoaryl)-1,3,4-oxadiazol (V.1b) 90 Hình 2.27 Phổ 1H-NMR hợp chất 2-(N-4”-nitroarylcacboxamido metylthio)-5-(4’-axetamidoaryl)-1,3,4-oxadiazol (V.1f) .90 Hình 2.28 Một số hƣớng phân mảnh chung dãy V.5 100 Hình 2.29 Một số hình ảnh thử hoạt tính sinh học hợp chất V.109 • OF nghién edu Eng ding thânh cñng phuong phap tong hpp moi co hieu suat cao, thân thien vñi mfii tru6ng la thicacbamoyl hfia cac axetamidobenzoyl hydrazit bang tetrametylthiuram disunfua va da tong hpp duqc dan xuat 5(axetamidoaryl)-1,3,4-oxadiazol-2-thio1, dfi co chat mdi, • Oa tim duqc diéu kien thich hpp cho phân Eng giña cac dan xuat trén vñi o- cloaxetanilid the theo hiring mong muon va dñ tong hpp duoc 50 chat m6i la cac hpp chat 2-(N-arylcacboxamidomety1thio)-5-(axetamidoaryl)-1,3,4-oxadiazol Da nghién cñu xac danh duqc co ché chuyén hfia ciia sân phs nñi trén diéu kien phén Eng la su tan cñng nucleophin ngi phân tit cua anion anilidua vao vñng oxadiazol tao thânh sân pham phân hiiy la cac hpp chat 5-(axetainidoaryl)2- ary1amino-1,3,4-oxadiazol • Cau trñc cac hpp chit thânh pham d duqc tac gia chñng minh bang cac phuong phap hien dai: phfi IR, IH-NMR, ’3C-NMR, HMBC va HMQC Nhu vay, cac két qua nghién cñu la dâng tin c3y • Da thir hoat tinh sinh hpc ciia 43 chat thânh phs nfii trén vâ nhian thay chñng co kha nâng diet tryc khuan Gr(-), cau khuan Gr(+) va chong nam Dac biet la cac hpp chat day 2-(N-ary1cacboxamidometylthio)-5-(4’-axetamido-2’- bromaryl)1,3,4-oxadiazol co khâ néng.chong nam moc cao Két qua nghién cñu cua tac gia dñ duqc cong bfi trén bai bao va bao cao khoa hpc ding trén cac Tap chi lñn ciia dât nuñc vâ trén Tap chi Khoa hpc ciia DHQGHN ering nhu trén yen ciia Hfii nghj Hfia Hpc Hihi cv Toân quoc Tom lai, day la cñng trinh nghién cñu cong phu, nghiém tic Phuong phap nghién cñu co sq két hpp cfc phueng phap tñng hpp hihi co truyén thong va cac phuong phap hien dixi Vi vay, cac két qua la dang tin cay, cac két luian rat la logic, chap nh}an dcc Bân tfim tat luian an phu hpp vñi noi dung cv bân cua lu{an ân Ve hinh thuc in an tuong doi dep, it sai sot Bân lu{an vân dap Eng dupc cac yéu cau cua 1u{an vân Tien Sy, va tac gia cua nfi, NCS Nguyén Thi Son, co the bao ve truñc Hoi dong cham lu{an an chinh thUC va xñng dâng dupc nhian hpc v} DC IN CUA CD QUAN Hâ Noi ngây thâng 12 — 2012 Ngu0i nh}an xét PGS, TS Nguyen Dâng Quang ’’ ? TRR ? NGl lCñN8TtNt DAI HOC QUOC GIA HA NOI TRIFONG DQ H C KHOA HQC TO NHIEN CONG HOA Xii HOI CA NGHfA VIET NAM GG•G Doc lap Tq Hanh phuc - oOo - QUY3T NGH! CUA HOI ODNG CMP DAI HOC QUOC GIA CHAM LUAN AN TIEN SI Nghién cñu sinh: Nguyen Thi Son De tai: “Tong h9p va tinh chat cua mot so axetamidoaryl-1,3,4-oaadiazol-2-thio1” Chuyén ngânh: Hoa hñu co Ma sfi: 62 44 27 01 Ngay 21 thâng 12 nâm 2012, Hoi dong cap Dai h9c Quoc gia chs lu{an ân tien st ciia nghién cñu sinh Nguyén Th} Son dñ hpp tai Phong H i thao, khoa Hña hpc, tru0ng Dat hpc Khoa hpc Tq nhién, Dat hpc Quoc gia Ha N"oi vñ quyét nghi danh gia luân an nhu sau: Y nghia khoa hpe vâ thirc trén ciia lnan én Luân ân dâ gop phs nghién edu tong hpp va xac dinh cau triic cac hpp chat di vong aryl-1,3,4-oxadiazol-2-thiol va cac d xuat cña chñng Ofiy lñ nhiing dong gñp mii ve phat trién phuong phap dong vé›ng vñi tâc nhân da trung tarn phân Eng Bting duñng tong hpp dinh huñng, nhiéu hpp chat mñi da duoc tong hpp co hoat tinh sinh hpc rat dâng quan tâm nhu khâng khu , khâng nam, diic biet la khdng kh Gram(-) va khâng nam moc Vi vay, In"an dn cd y nghia khoa hpc va thirc tien cao Tinh hpp Iy, hijn dai va d9 tin cgy ciia phirong phap nghién ciru Trong qua trinh thqc hien de tâi lu}an ân, NCS dñ sit dung cac phuong phap chin yéu sau: - Tac gia dñ sir dung cfc phuong phap nghién cpu co he thñng va dâng tin cay tong hpp cac hpp chat di vong Cdc phuong phap sit dung bao gom: tñng hpp hiru cv vi tong hpp hiru en ed sir diing ky that lo vi sdng; cac phirong phap hoa ly hien ddi xac djnh cau triic cac hpp chfit hñu en - Dñng phuong phap tong hpp ngu‹yc de xac dinh co ché ciia phân ting nén co ché ph6n ting dna rat dang tin cay vâ ch3t che - Sii dung cac phuong phap thir hoat tinh khang khu khang nd Cac phuong phap nghién cpu chi o trén la hpp li, hien dat, phu hpp voi nfii dung 1u{an ân va co tin cay khoa hpc cao Céc ket qufi mdi ciia luan an Gia tri sq déng gép eta cfc két qua linh vqc khoa hpe chuyén nganh vé meat ly tbuyet va ring ding - Sir dpng phuong phap mdi hieu quâ, thân thien moi truérng da tong hpp dupe d xuat 5-(axetamidoaryl)-1,3,4-oxadiazol-2-thiol dfi co chfit mñi - Da khao sat dieu kien phân Eng de tim diéu kien toi uu diéu ché cac d xuat 2-(N- arylcacboxamidometylthio)-5-(axetamidoaryl)-1,3,4-oxadiazol-2-thiol - Nghién cñu xac dinh duqc cv ché chuyén hoa sân phs 2-(N-arylcacboxamido metylthio)-5-(axetamidoaryl)-1,3,4-oxadiazol diéu kien tien hânh phân ring, la sq tân cong nucleophin not phân tie cua anion cacboxamidua sinh mñi tru0ng kiém vao nguyén tir C-2 cua vong oxadiazol, dan den tach loai goc thioglycolat vñ cac san phs phân huy; big cac phuong phap Hoa Ly hien dai vñ phuong phap tong hpp nguqc dñ chñng minh du‹yc sân phs phân hiiy la cac hpp chat 5-(axetamidoaryl)2- arylamino-1,3,4-oxadiazol - Da téing hpp duqc 50 hpp chat 2-(N-arylcacboxamidometylthio)-5- (axetamidoaryl)1,3,4-oxadiazol - Cac hpp chfit tong hpp duoc mo mot hu0ng nghién edu mñi day hña hen linh virc tong hpp cac di vfing chua oxy, nito va lwu hujmh - Cung cap bo ho so cau tribe dâng tin cay va cong phu bao gom phñ IR, NMR va MS cña cac sân pham tong hpp du‹yc - Cung cap cac két qua thit hoat tinh khâng kh , khâng nd ciia 43/50 hpp chat Cac chfit déu co hoat tinh dâng ch6 y, d}ac biet la hoat tinh khâng nd Cac hpp chat day 2(N-arylcacboxamidoarylmetylthio)-5-(4’-axetamido-2’-bromaryl)-1,3,4- oxadiazol co kha nâng chong moc cao - Két qud cña 1u}an ân duqc the hien ii bai bao dd co bâi dâng trén Tap chi hfia hpc, bai trén @p chi Khoa hpc cua DHQGHN, bar trén yéu hoi nghi Khoa hpc& cong nghe hfia hiru cv toân quoc Viec trich dan tai liju tham khao cñ trung thirc ro riing khñng Cac tai lieu duqc trich dân rñ râng, trung thqc va cap nhat Nhirng thieu sét vé noi dung va hinh thirc luan én Lu"an én trinh bay d9p, it Hi chinh tâ Chinh sira lai bân tom tât lu}an ân: Trang 4: axetamidobenzoyl hidrazit co phdi la benzoyl hidrazin, chinh sua lai cong thuc o-cloaxetanilit, thay ten aroyl hidrazit big este tuong Eng J duqc viét in nghiéng Két luan Day la cñng trinh nghién cđu co khoi lupng lđn, hôn chinh, cfing phu vd nghiem tuc, cac két quo nhân duoc la dâng tin cfiy Lu{an ân vira co y nghia khoa hpc via mang tinh thyc tién cao, co nhieu dong gop moi cho nganh hoa hoc cac hpp chfit di vfing va neanla i‹ n hpp hiru cv Hñi dfing chs luan an danh gia cao chat lupng cua luan an Bñn lufin an dap Eng dfiy du yéu cfiii cua mot luñn an tien st hoa hoc va nghién -i ii sinh Nguyén Thi Son (tae gia ciia luan an) hoan toan x Z dang duoc nhfin hoc i i i cii st hoa hoc Cñn cu vao két qua bo phiéu, 7/7 (100%) vién Hoi dfing c‹) mat he phiéu tan de nghi cñng nhan hpc vi Tién st Hoa hoc cho nghién ciru sinh Nguyén Thj Son, 7/7 de nghi dat loai xuat sic Hoi dfing nhat tri biéu quyét thfing qua Quyét nghi Hâ Not, 21 tllang 12 nâm z!t11." CHU TJCH HOI DONG THE KI HOI DONG GS.TSKH Ngñ Th! Thuan DC TS Doan Duy Tién NHAN CUA CO SD DAO TAO TRÍCH YẾU LUẬN ÁN TIẾN SỸ I Tóm tắt mở đầu - Tên tác giả: Nguyễn Thị Sơn - Tên luận án: “Tổng hợp tính chất số axetamidoaryl-1,3,4oxadiazol-2-thiol” - Chuyên ngành: Hóa học hữu - Mã số: 62 44 27 01 - Đơn vị đào tạo: Trƣờng Đại học Khoa học tự nhiên - Đại học Quốc gia Hà Nội II Nội dung trích yếu Mục tiêu nội dung nghiên cứu luận án:  Mục tiêu - Nghiên cứu ứng dụng phƣơng pháp mới, đơn giản, hiệu cao, thân thiện với môi trƣờng để điều chế dẫn xuất axetamidoaryl-1,3,4oxadiazol2-thiol Trên sở phản ứng 1,3,4-oxadiazol-2-thiol thu đƣơc với N-α-cloaxetanilit tiến hành tổng hợp có định hƣớng hợp chất dị vịng chứa lƣu huỳnh có khả có hoạt tính sinh học, có chế phẩm thay thuốc ức chế HIV-I chứa gốc nucleozit  Nội dung nghiên cứu luận án Nghiên cứu ứng dụng phƣơng pháp mới, hiệu cao, thân thiện với môi trƣờng để điều chế dẫn xuất 5-(axetamidoaryl)-1,3,4-oxadiazol-2-thiol; Nghiên cứu phản ứng dẫn xuất 5-(axetamidoaryl)-1,3,4-oxadiazol-2- thiol với tác nhân N-α-cloaxetanilit để điều chế hợp chất 2-(Ncacboxamidoarylmetylthio)-5-(4-axetamidoaryl)-1,3,4-oxadiazol; Nghiên cứu xác định cấu trúc sản phẩm tổng hợp đƣợc phƣơng pháp Hóa – Lý đại (phổ IR, MNR MS…); Nghiên cứu xây dựng chế phản ứng dẫn xuất 5-(axetamidoaryl)- 1,3,4oxadiazol-2-thiol N-α-cloaxetanilit; Nghiên cứu tìm điều kiện tối ƣu để hƣớng phản ứng dẫn xuất 5(axetamidoaryl)-1,3,4-oxadiazol-2-thiol với N-α-cloaxetanilit theo chiều mong muốn; Thử hoạt tính sinh học số sản phẩm tổng hợp đƣợc  Các phƣơng pháp nghiên cứu sử dụng: - Phƣơng pháp tổng hợp hữu cơ; - Phƣơng pháp tổng hợp hữu sử dụng kỹ thuật vi sóng; - Phƣơng pháp sắc ký mỏng kiểm tra độ tinh khiết sản phẩm; - Phƣơng pháp Vật lý Hóa lý xác định cấu trúc; - Phƣơng pháp thử hoạt tính sinh học Các kết - Đã nghiên cứu sử dụng lị vi sóng để điều chế dẫn xuất axetamidobenzoyl hidrazit từ este axit cacboxylic tƣơng ứng, có chất So với phƣơng pháp kinh điển, hiệu suất sản phẩm đạt tƣơng đƣơng, nhƣng thời gian phản ứng đƣợc rút ngắn khoảng 9-10 giờ; - Đã nghiên cứu ứng dụng phƣơng pháp mới, hiệu cao, thân thiện với môi trƣờng thiocacbamoyl hóa axetamidobenzoyl hydrazit tác nhân tetrametylthiuram disunfua (TMTD) tổng hợp đƣợc - xuất 5- dâñ (axetamidoaryl)-1,3,4-oxadiazol-2-thiol có hợp chất mới; Đã tiến hành phản ứng 5-(axetamidoaryl)-1,3,4-oxadiazol-2- thiol với tác nhân N-α-cloaxetanilit để điều chế dẫn xuất 2-(Ncacboxamidoarylmetylthio)-5-(axetamidoaryl)-1,3,4-oxadiazol Kết thu đƣợc cho thấy, môi trƣờng kiềm nhiệt độ ≥ 600C, phản ứng cho sản phẩm chuyển hố tiếp tục, trừ N-α-cloaxetanilit chứa nhóm NO nhân benzen Trên cở sở phƣơng pháp hoá lý vật lý đại chứng minh đƣợc sản phẩm chuyển hoá tiếp tục 5-(axetamidoaryl)-2arylamino-1,3,4-oxadiazol; - Đã nghiên cứu tìm đƣợc chế chuyển hóa 2-(Ncacboxamidoarylmetylthio)-5-(axetamidoaryl)-1,3,4-oxadiazol Đó cơng nucleophin nội phân tử anion amiđua sinh môi trƣơǹ g kiềm vao nguyén tit C-2 cua vong oxadiazol de tao thânh cac hpp chat 5-(axetamidoary1)-2-arylamino-1,3,4-oxadiazol va tach loai axit thioglycolic; - Da nghién ciru tim dirwc dieu kien thich hpp cho phép diéu khién phan irng giira 5-(axetamidoary1)-1,3,4-oxadiazol-2-thiol voi N-o-cloaxetanilit theo huñng mong muon va dñ tñng dune 50 hpp chat 2-(N- cacboxamidoarylmetylthio)-5-(axetamidoary1)-1,3,4-oxadiazol moi - Da nghién cñu xac trinh cac sân phâm thu du‹yc bñng cac phirong phap Hoa Ly hien dai (IR, MS, 'H-NMR, "C-NMR) Két qua cho thñy cñu trñt cua chung phu hpp vñi dq kién de ra; - Da the nghiem hoat tinh sinh hoc cua mot so hpp chat 2-(N- cacboxamidophenylmetylthio)-5-(axetamidoaryl)-1,3,4-oxadiazol diéu ché dupe Két qua cho thay cac sân pham co khd nâng diet true khu Gr(-), cau khuan Mr(+ ) va chfing nam Diic biet cac hpp chat ddy 2-(Ncacboxamidoarylmetylthio)-5-(4-axetamido-2-brompheny1)-1,3,4-xadiazol co kha nang chong nfim mfic cao Day la nhimg dñi tuong se dune tiép tuc nghién cñu de co the ap dung thqc tién tuong lai Cac ket qua nghién cñu duqc cñng bñ bâi bao dâng trén cac hoi nghi vñ tap chi chuyén ngânh Ha Nâi, ngây thâng nâm 2012 Can bo hir‹iiig dan kho p Nghién ciru sinh Nguyén Thi San PGS.TSKH Liru Vñn Bñi THE SUMMARY OF DOCTORAL THESIS Author: Nguyen Thi Son - Subject: Synthesis and oxadiazole-2-thiol - Profession: Chemistry - properties of some acetamidoaryl-1,3,4- - Speciality: Organic chemistry - - Code: 62 44 27 01 Training unit: VNU University of Science - CONTENT:  - Objective of the thesis: Development of the new and more environmentally friendly method for synthesis of 5-(acetamidoaryl)-1,3,4-oxadiazole-2-thiol derivatives; Based on the reaction of the last with N-α-chloacetanilides will carry out oriented synthesis of new bioactive compounds  Research Content: - - Research on using the new and more environmentally friendly method for synthesis of 5-(acetamidoaryl)-1,3,4-oxadiazole-2-thiols derivatives by thiocarbamoylation of acetamidobenzoyl hydrazides with tetramethylthiuram disulphide; Carry out oriented synthesis of new bioactive compounds base on reaction of 5-(acetamidoaryl)-1,3,4-oxadiazole-2-thiol derivatives with N- αchloacetanilides; - Determine the structure of the obtained compounds by physico- chemical methods (IR, NMR and MS); - Research on mechanism of the reaction between 5-(acetamidoaryl)- 1,3,4oxadiazole-2-thiol derivatives with N-α-chloacetanilides; - Research on optimizing the conditions to direct the reaction between 5(acetamidoaryl)-1,3,4-oxadiazole-2-thiol derivatives with N-α-chloacetanilides into desire direction; - Test on the biological activities of some obtained compounds  Implemented researchs method: - Methods of organic synthesis; - Method of organic synthesis using the microwave-assisted method; - Method thin layer chromatography for testing pure of obtained compounds; - Physico-chemical methods (IR-, NMR- MS-spectroscopy…) for structural indentification of the obtained substances; - Retrosynthesis method for investigation of the reaction mechanism; Methods for testing on biological activity of the synthesized compounds -  Main results and conclusions: - - - - Have been synthesized acetamidobenzoyl hydrazide derivatives from este of cacboxylic acid by microwave-assisted method The experimental results showed that the yields were the same while reaction time was 9-10 h shorter compared with the conventional methods; Have been succesfully applied the new, effective and more environmentally friendly method - thiocacbamoylation of acetamidobenzoyl hydrazides by tetramethylthiuram disulphide for synthesis of new 5- (acetamidoaryl)1,3,4-oxadiazole-2-thiols; Have been carried out the reaction between obtained 5-(acetamido- aryl)1,3,4-oxadiazole-2-thiols with N-α-chloacetanilide The experimental results showed that in alkaline medium and with temperature of above 60 0C reaction transformed further to form 5-(acetamidoaryl)-2-arylamino-1,3,4oxadiazole, exception is for N-α-chloacetanilide containing NO2 group in benzen ring; Have been determined the mechanism of transformation of 2-(N-4-Rcacboxamidoarylmethylthio)-5-(acetamidoaryl)-1,3,4-oxadiazole; there is internal molecular attack of generated in alkaline medium amide anion on carbon atom C-2 of oxadiazole ring to form 5-(acetamidoaryl)-2-arylamino1,3,4-oxadiazole and thioglycolic acid; Ha e been optimized the condltions of the reaction bctwecn -(acctamidoay• l)-1 ,3,4-oxadiazo1e-2- thiols with N-n-chloacetanilides and succesfully synthesized 50 new 2-(N-cacboxamidoary1methylthio)-5(acetamidoaryl)-1,3,4-oxadiazoles and 18 5-(acetamidoaryl)-2-arylamino1.3.4-oxadiazoles; - Have been researched on identification of the obtained products by 1K- MS- and NMR spectroscopy Results showed that their structure met the earller predicted; Have been tested the biologlcal activities of obtained 2-(Ncacboxaniidoarylmetylthio)-5-(acetamidoaryl)- ,3,4-OK8diazoles ’fest results showed that the most of synthesized substances process anti- bacterial and anti-fungal activities Have been published six articles in the specialized chemis«v l oumals and ln the proceedings of the scientific works Hanoi, 16" May 2012 Scientific Adviser Prof.J3Sc Luu Van Boi Postgraduate Student Nguyen Thi Son ... .10 1. 2. 2 Tính chất vật lý 12 1. 2 .3 .Tính chất hóa học 1, 3, 4- oxadiazol 13 1. 2 .3 .1 Tính chất hóa học 2, 5-thế -1, 3, 4- oxadiazol . 13 1. 2 .3. 2 Tính chất dẫn xuất 1, 3, 4- oxadiazol- 2- thiol. .. thành 2- arylamino-5 (axetamidoaryl) - 1, 3, 4- oxadiazol 12 7 3. 3 .4. 2 Phản ứng 5- (4? ?? -axetamidoaryl) -1, 3, 4- oxadiazol- 2- thiol với 4- bromanilin 12 8 3. 3 .4 .3 Phản ứng 5- (4? ?? -axetamidoaryl) -1, 3, 4- oxadiazol- 2- thiol. .. chảy số dẫn xuất 1, 3, 4- oxadiazol 12 Bảng 1. 2 Phổ IR số dẫn xuất 1, 3, 4- oxadiazol- 2- thiol 23 Bảng 2 .1 Kết tổng hợp, số số hoá lý phổ IR hợp chất IIIa-g .36 Bảng 2. 2 Phổ 1H-NMR hợp chất