Tổng hợp và tính chất của một số axetamidoaryl 1,3,4 oxadiazol 2 thiol

Tổng hợp tính chất số axetamidoaryl1,3,4-oxadiazol-2-thiol Nguyễn Thị Sơn Trường Đại học Khoa học Tự nhiên Luận án TS chuyên ngành: Hóa Hữu cơ; Mã số: 62 44 27 01 Người hướng dẫn: PGS.TSKH Lưu Văn Bôi Năm bảo vệ: 2012 Abstract: Nghiên cứu hoàn thiện phương pháp mới, thân thiện với môi trường thiocacbamoyl hóa axetamidobenzoyl hidrazin tetrametylthiuram disunfua (TMTD) để điều chế dẫn xuất 5-(axetamidoaryl)-1,3,4-oxadiazol-2-thiol Nghiên cứu hoàn thiện phương pháp mới, thân thiện với môi trường thiocacbamoyl hóa axetamidobenzoyl hidrazin tetrametylthiuram disunfua (TMTD) để điều chế dẫn xuất 5-(axetamidoaryl)-1,3,4-oxadiazol-2-thiol Nghiên cứu xây dựng chế phản ứng dẫn xuất 5-(axetamidoaryl)-1,3,4-oxadiazol-2-thiol α-cloaxetanilit tìm điều kiện tối ưu để hướng phản ứng theo chiều mong muốn Nghiên cứu xác định cấu trúc sản phẩm tổng hợp phương pháp Hóa – Lý đại (phổ IR, MNR MS…) Thử hoạt tính sinh học số sản phẩm tổng hợp Keywords: Hợp chất hữu cơ; Hóa hữu cơ; Dẫn xuất Content A-GIỚI THIỆU LUẬN ÁN Tính cấp thiết luận án Hóa học hợp chất aryl-1,3,4-oxadiazol-2-thiol lĩnh vực phát triển hóa học hữu Có nhiều yếu tố kích thích phát triển lĩnh vực Một là, nhờ có phổ hoạt tính sinh học rộng, dẫn xuất aryl-1,3,4-oxadiazol-2-thiol dùng y học để diệt khuẩn, chống nấm mốc, làm thuốc giảm đau, kháng viêm gần đây, nghiên cứu để thay thuốc có gốc nucleozit ức chế phát triển khối u virus HIV-I Hai là, có tính oxy hóa - khử thuận nghịch nhóm SH, dẫn xuất 1,3,4-oxadiazol-2-thiol dùng làm phụ gia chống lão hóa polime, ức chế oxy hóa dầu mỡ, chống ăn mòn kim loại gần đây, sử dụng để chế tạo vật liệu composit làm điện cực catot cho pin liti thứ cấp dung lượng cao Ba là, khoa học, dẫn xuất 5-aryl-1,3,4-oxaddiazol-2-thiol dùng rộng rãi làm mơ hình để nghiên cứu lý thuyết hỗ biến thiol-thion, tính thơm hợp chất hữu không chứa nhân benzen Tuy nhiên gần đây, việc tổng hợp dẫn xuất aryl-1,3,4-oxadiazol-2-thiol chủ yếu dựa phản ứng hợp chất hidrazit với CS2, CSCl2 Một mặt, tác nhân dễ cháy nổ, độc hại môi trường, mà nhiều nước hạn chế cấm sử dụng; mặt khác, tốc độ phản ứng chậm, thời gian phản ứng dài, tiêu tốn nhiều lượng hạn chế ứng dụng thực tiễn loại hợp chất Vì vậy, việc nghiên cứu ứng dụng phương pháp mới, hiệu cao, thân thiện với môi trường để điều chế hợp chất aryl-1,3,4-oxaddiazol-2-thiol, sở tiến hành tổng hợp có định hướng hợp chất hữu khác có dị vòng chứa lưu huỳnh đa ứng dụng đề tài có ý nghĩa khoa học, thực tiễn kinh tế - xã hội cấp thiết Mục tiêu tổng quát luận án Mục tiêu của lu ận án là hoàn thi ện ứng dụng phương pháp mới , hiê ̣u quả cao , thân thiê ̣n với môi trường để điề u chế các dẫn xuấ t của 5-(axetamidoaryl)-1,3,4-oxadiazol-2-thiol; nghiên cứu cách có hệ thống phản ứng chúng với các dẫn xuấ t của α-cloaxetanilit để tổng hợp dẫn xuất 2-(N-arylcacboxamidometylthio)-5-(axetamidoaryl)-1,3,4-oxadiazol có khả ức chế phát triển khối u HIV-I; xác định cấu trúc thử hoạt tính sinh học hợp chất tổng hợp Nội dung nghiên cứu luận án Nghiên cứu ứng dụng phương pháp thiocacbamoyl hóa axetamidobenzoyl hidrazin tetrametylthiuram disunfua (TMTD) để điều chế dẫn xuất 5-(axetamidoaryl)1,3,4-oxadiazol-2-thiol Nghiên cứu phản ứng dẫn xuất 5-(axetamidoaryl)-1,3,4-oxadiazol-2-thiol với α-cloaxetanilit để điều chế hợp chất 2-(N-arylcacboxamidometylthio)-5-(axetamidoaryl)1,3,4-oxadiazol Nghiên cứu xác định chế phản ứng dẫn xuất 5-(axetamidoaryl)-1,3,4-oxadiazol2-thiol α-cloaxetanilit tìm điều kiện thích hợp để điều khiển phản ứng theo hướng mong muốn Nghiên cứu xác định cấu trúc sản phẩm tổng hợp phương pháp Hóa – Lý đại (phổ IR, NMR MS…) Thử hoạt tính sinh học số sản phẩm tổng hợp Các đóng góp luận án Đã nghiên cứu hoàn thiện phương pháp mới, hiệu cao, thân thiện với môi trường để điều chế dẫn xuất 5-(axetamidoaryl)-1,3,4-oxadiazol-2-thiol, có hợp chất Đã xác định chế phản ứng chuyển hóa 2-(N-arylcacboxamido- metylthio)-5(axetamidoaryl)-1,3,4-oxadiazol công nucleophin nội phân tử anion anilit vào nguyên tử cacbon C-2 vòng oxadiazol dẫn đến tách loại phân tử axit thioglycolic tạo thành 5(axetamidoaryl)-2-arylamino-1,3,4-oxadiazol Đã tìm điều kiện thích hợp để điều khiển phản ứng dẫn xuất 5-5(axetamidoaryl)-1,3,4-oxadiazol-2-thiol với α-cloaxetanilit theo hướng mong muốn tổng hợp 50 dẫn xuất 2-(N-arylcacboxamidometylthio)-5-(axetamidoaryl)-1,3,4-oxadiazol Đã xác định dẫn xuất 2-(N-arylcacboxamidometylthio)-5-(axetamidoaryl)-1,3,4oxadiazol có khả diê ̣t vi khu ẩn Gr-(-), Gr-(+) chố ng n ấm, đó, dãy 2-(Narylcacboxamidometylthio)-5-(4’-axetamido-2’-bromaryl)-1,3,4-oxadiazol có khả chống nấm mốc cao Bố cục luận án Luận án gồm 148 trang, chia làm chương Chương I tổng quan tài liệu, chương II thảo luận kết quả, chương III thực nghiệm Trong có 36 hình, 38 bảng, 120 tài liệu tham khảo Ngồi cịn có phần phụ lục Những kết liên quan đến nội dung luận án công bố báo Tạp chí Hóa học (Viện KH&CNVN), Tạp chí Hóa học & ứng dụng Hội Hóa học VN, Tạp chí Khoa học ĐHQGHN báo cáo Hội nghị Cơng nghệ & Hóa học hữu tồn quốc B-NỘI DUNG CỦA LUẬN ÁN CHƢƠNG TỔNG QUAN HĨA HỌC CÁC HỢP CHẤT 1,3,4-OXADIAZOL Số cơng trình liên quan đến hợp chất 1,3,4-oxadiazol lớn Trong tổng quan tổng hợp kết chủ yếu đạt ba lĩnh vực, điều chế, hai nghiên cứu tính chất, cấu trúc, chuyển hóa hoá học, ba ứng dụng hợp chất 1,3,4-oxadiazol tác giả nước 1.1 Các phƣơng pháp điều chế Có nhiều cách phân loại phương pháp điều chế aryl-1,3,4-oxadiazol, cách phân loại theo nguyên liệu đầu phổ biến Theo cách phân loại có ba phương pháp điều chế chủ yếu Sau phương pháp số ví dụ minh họa 1.1.1 Điều chế từ dẫn xuất semicacbazit thiosemicacbazit Phương pháp dựa phản ứng chung sau: N Tác nhân vòng hóa R1CONHNHCSNHR N R NHR O Tác nhân vịng hóa đa dạng, từ HgO, I 2/KI/KOH… 1.1.2 Từ hidrazon bazơ azometin NH N N (CH3CO)2O R R O N O N N COCH 1.1.3.Từ hidrazit axit cacboxylic N C NHNH O + POCl3 RCOOH 6h, 1200C N N N R O 1.2 Tính chất hợp chất 1,3,4-oxadiazol Đã tổng quan cấu trúc, tính chất vật lý tính chất hóa học chủ yếu sau 1.2.1 Cấu trúc tính chất vật lý vịng 1,3,4-oxadiazol Đề cập đến cấu trúc vịng 1,3,4-oxadiazol, tính chất phổ, số số hóa lý hợp chất 1.2.3 Tính chất hóa học 1,3,4-oxadiazol Đề cập chủ yếu đến tính chất hóa học hai loại dẫn xuất phổ biến 1.2.3.1 Tính chất hóa học 2,5-thế-1,3,4-oxadiazol 1.2.3.2 Tính chất dẫn xuất 1,3,4-oxadiazol-2-thiol 1.3 Ứng dụng hợpchất 1,3,4-oxadiazol Đề cập ba lĩnh vực ứng dụng chủ yếu: ứng dụng y học, hai công nghiệp, ba nghiên cứu khoa học Trong tổng quan đồng thời phân tích hạn chế cản trở phát triển ứng dụng họ hợp chất này, đặc biệt phương pháp điều chế, phải dùng tác nhân độc hại, hiệu kinh tế thấp Vì vậy, đề tài “Tổng hợp chuyển hóa 5-(axetamidoaryl)-1,3,4-oxadiazol-2-thiol” để điều chế các hợp chấ t h ữu cơ, gồm dị vịng chứa lưu huỳnh đa ứng dụng có ý nghĩa khoa học thực tiễn cấ p thi ết CHƢƠNG KẾT QUẢ VÀ THẢO LUẬN Một nội dung quan trọng luận án điều chế axetamidoaryl-1,3,4-oxadiazol từ nguyên liệu đầu hidrazit tương ứng Vì hidrazit cần thiết khơng có bán thị trương, nên tác giả điều chế phịng thí nghiệm 2.1 Tổng hợp dẫn xuất axetamidobenzoyl hidrazin (IIIa-g) Đã sử dụng phương pháp lị vi sóng để điều chế dẫn xuất axetamidobenzoyl hidrazin (IIIag) từ metyl axetamidobenzoat tương ứng hidrazin hidrat 80%, dung môi etanol, với cơng suất lị 200W, nhiệt độ sơi hỗn hợp Q trình phản ứng mơ tả sơ đồ sau: X X COOCH + NH 2NH etanol T CH 3CONH CONHNH O CH 3CONH IIa-g + CH 3OH IIIa-g X = H; 3-NHCOCH3 (IIIa), 4-NHCOCH3 (IIIb); X = 3-CH3; 5-NHCOCH3 (IIIc); X= 2-OH, 4NHCOCH3 (IIId); X = 2-OH, 5-NHCOCH3 (IIIe); X = 2-Cl, 4-NHCOCH3 (IIIf); X = 2-Br, 4CHCOCH3 (IIIg) Phản ứng kết thúc sau 20 phút với hiệu suất sản phẩm IIIa-g đạt đến 85% Để đạt hiệu suất tương đương, phưong pháp đun hồi lưu truyền thống phải 8-20 2.2 Tổng hợp hợp chất 5-(axetamidoaryl)-1,3,4-oxadiazol-2-thiol (IVa-g) 5-Axetamidoaryl-1,3,4-oxadiazol-2-thiol điều chế phản ứng thiocacbamoyl hoá axetamidobenzoyl hidrazin với tetrametylthiuram disunfua (TMTD), dung môi DMF (hoặc dioxan) nhiệt độ 1000C Phản ứng kết thúc vòng 3-4 Sau xử lí thu dẫn xuất IVa-g, có hợp chất Hiệu suất IVa-g đạt đến 89% Q trình phản ứng mơ tả sơ đồ sau: X + CH 3CONH 3' X CONHNH DMF, 3h, 1000C TMTD -S; -H2S 2' 4' 9' 8' 7' CH 3COHN N 1' O 5' N SH 6' IIIa-g IVa-g X = H; 3-NHCOCH3 (IVa), 4-NHCOCH3 (IVb); X = 3-CH3; 5-NHCOCH3 (IVc); X= 2-OH, 4NHCOCH3 (IVd); X = 2-OH, 5-NHCOCH3 (IVe); X = 2-Cl, 4-NHCOCH3 (IVf); X = 2-Br, 4CHCOCH3 (IVg) TMTD tác nhân rắn, khơng bay hơi, độc hại, thời gian phản ứng nhanh, hiệu suất sản phẩm cao (73-89%, so với 60-70% dùng thay CS2 CSCl2) Rõ ràng thiocacbamoyl hóa aroyl hidrazit TMTD phương pháp tốt để điều chế hợp chất aryl1,3,4-oxadiazol-2-thiol Hiệu suất, số số hóa lý số kiện phổ đưa bảng 2.3-4 (trích) Bảng 2.3-4 (trích): Hiệu suất, số số hóa lý số kiện phổ dẫn xuất IVa-g Kí Tnc, C IR( KBr, cm-1) H-NMR (DMSO-d6; δ, ppm; J, Hz) hiệu H, % (TLTK) νNH ν SH ν C=O H9’ H7’ NH mẫu 84 261-263 3217 2718 1657 2,07; s 10,24; s 14,36; s IVa 248-250 80 3299 2767 1693 2,09; s 10,29; s 14,36; s IVb (250[96]) 89 284-286 3288 2763 1640 2,08; s 9,38; s 14,70; s IVc 80 258-260 3304 2731 1675 2,03; s 10,15; s 14,48; s IVd 169276 255-257 3315 2762 2,01; s 9,92; s 14,68; s IVe 1655 80 252-254 3316 2755 1663 2,10; s 10,44; s 14,78; s IVf IVg 73 249-251 3237 2756 1661 2,10; s 10,42; s 14,80; s Trên phổ IR dẫn xuất IVa-g, cực đại hấp thụ đặc trưng cho dao động hoá trị liên kết N-H nhóm NH2 vùng 3440-3253cm-1 bị mất, thay vào đó, cực đại hấp thụ vùng 1079-1260cm-1 với cường độ trung bình, đặc trưng cho dao động hóa trị liên kết C-OC vòng oxadiazol Ở vùng 2750-2808cm-1 xuất cực đại hấp thụ với cường độ yếu, đặc trưng cho dao động hóa trị liên kết S-H, chứng tỏ phần nhỏ phân tử dẫn xuất IVa-g tồn dạng thiol Trên phổ 1H-NMR hợp chất IVa-g, có tín hiệu cộng hưởng proton nhóm metyl δCH3 -2,03-2,10; gốc aryl δAr-6,98-8,25; nhóm NH amit δ(NHCOCH3)-9,92-10,4 ppm Đặc biệt proton nhóm SH chuyển vào vùng trường yếu, δ(SH)-14-15 ppm, chứng tỏ phân tử 5(axetamidoaryl)-1,3,4-oxadiazol-2-thiol tồn chủ yếu dạng thion Trên phổ MS, tất hợp chất oxadiazol IVa-g điều chế có pic ion phân tử với cường độ mạnh gần 100%, chứng tỏ phân tử IVa-g bền Trên phổ MS xuất mảnh đặc trưng cho phá vỡ phân tử dị vòng oxadiazol dự kiến 2.3 Điều chế 2-(N-arylcacboxamidometylthio)-5-(axetamidoaryl)-1,3,4-oxadiazol 2.3.1 Phản ứng 5-(3’-axetamidoaryl)-1,3,4-oxadiazol-2-thiol với α-cloaxetanilit Các dẫn xuất 5-(axetamidoaryl)-1,3,4-oxadiazol-2-thiol (IVa-g) điều chế theo phương pháp với giá thành rẻ, dùng làm nguyên liệu đầu cho tổng hợp hữu Trong luận án tiến hành tổng hợp có định hướng dẫn xuất 2-(N-arylcacboxamidometylthio)-5(axetamidoaryl)-1,3,4-oxadiazol phản ứng IVa-g với tác nhân α-cloaxetnilit Theo tài liệu tham khảo, thực phản ứng 5-(4’-axetamidoaryl)-1,3,4-oxadiazol-2-thiol với số dẫn xuất -cloaxetanilit, dung môi dioxan, với nồng kiềm KOH~9%, nhiệt độ 800C, thời gian giờ, tác giả Shah [96] cho thu 2-(N-arylcacboxamidometylthio)-5-(4’axetamidoaryl)-1,3,4-oxadiazol-2-thiol (V) theo sơ đồ: R N N SH O CH3COHN NaOH, 80 C + ClCH CONH R N N SCH 2CONH O CH3COHN IV V R = H; 4-CH3; 4-NO2; 4-Cl; 2-OCH3 Tác giả [96] thông báo rằng, hợp có hoạt tính kháng khuẩn, diệt nấm, ức chế phát triển tế bào ung thư ruột kết ngăn chặn phát triển virut HIV-I Mặc dù ấn tượng, số lượng hợp chất tác giả [96] sử dụng hạn chế, nên độ tin cậy chưa thuyết phục Để khẳng định hoạt tính hợp chất V, mở rộng đối tượng nghiên cứu với dẫn xuất IVa-g điều chế phương pháp Trước tiên, tiến hành phản ứng dẫn xuất 5-(3’-axetamidoaryl)-1,3,4-oxadiazol-2-thiol (IVa) với tác nhân α-cloaxetanilit tương tự tài liệu [96] Phản ứng dự kiến xảy sau: CH3COHN SH O CH3COHN R N N + ClH COCHN NaOH, 80 C dioxan, h R N N SCH 2CONH O IVa R = H(V.1a); 4-CH3 (V.1b); 4-Cl (V.1c); 4-COCH3 (V.1d); 3-NO2 (V.1e); 4-NO2(V.1f); 4-Br(V.1g) Phản ứng kết thúc, sau xử lý, sản phẩm xác định số hóa lý phân tích cấu trúc Trên phổ 1H-NMR, xuất tín hiệu cộng hưởng proton nhóm metyl δCH3 -1,992,09 ppm; gốc aryl δAr-H- 7,3-8,02 nhóm NH amit δNH-10,10-10,70 ppm Khơng thấy xuất tín hiệu cộng hưởng proton nhóm SCH2CO Trên phổ 13C-NMR, thiếu nguyên tử cacbon so với công thức dự kiến Va Trên phổ MS, cho pic ion phân tử thiếu 74 đơn vị so với khối lượng phân tử cơng thức dự kiến Va Phân tích ngun tố khơng tìm thấy lưu huỳnh sản phẩm Ví dụ, hình 2.14, 2.16 phổ 1H-NMR phổ MS sản phẩm phản ứng IVa với 4-brom-α-cloaxetanilit Hình 2.14 Phổ 1H-NMR sản phẩm phản ứng 5-(3’-axetamidoaryl)-1,3,4-oxadiazol-2-thiol với 4-brom--cloaxetanilit Hình 2.16: Phổ MS sản phẩm phản ứng 5-(3’-axetamidoaryl)-1,3,4-oxadiazol-2-thiol với 4-brom--cloaxetanilit Đã ghi phổ hai chiều HSQC, HMBC sau phân tích tương tác nguyên tử, đề nghị hợp chất thu khơng phải 2-(N-4”-bromarylcacboxamido metylthio)-5-(3’axetamidoaryl)-1,3,4-oxadiazol có cấu trúc V mà 5-(3’-axetamido- aryl)-2-(4”-bromarylamino)1,3,4-oxadiazol có cấu trúc VIg: CH3COHN N N Br NH O VI.1g Để kiểm tra cấu trúc sản phẩm, lặp lại thí nghiệm hợp chất 5-(4’axetamidoaryl)-1,3,4-oxadiazol-2-thiol với 4-brom--cloaxetanilit mà tác giả Shah [96] làm Sau xử lý, sản phẩm thu có nhiệt độ nóng chảy 299-3000C, cao nhiều so với hợp chất mà Shah điều chế (1820C) Kết xác định khối lượng phân tử phân tích kiện phổ chứng minh sản phẩm thu khơng phải có cơng thức tác giả Shah đề nghị, mà có cấu trúc VI.2f: N N NH CH3COHN Br O VI.2f Cách tốt để chứng minh cấu trúc sản phẩm tiến hành tổng hợp ngược 2.3.2 Chứng minh cấu trúc sản phẩm mục 2.3 phƣơng pháp tổng hợp ngƣợc Quá trình thực sau: cho 4-axetamidobenzoyl hidrazin tác dụng với 4bromarylisothioxianat dung môi etanol thu thiosemicacbazit Sau oxi hố đóng vịng thiosemicacbazit I2/KI môi trường kiềm theo phương pháp biết thu 5-(4’axetamidoaryl)-2-(4”-bromarylamino)-1,3,4-oxadiazol Q trình phản ứng mơ tả sơ đồ sau: I2/KI/NaOH NH O S SCN Br N NH NH CH 3COHN + CONHNH CH 3COHN Br 30 phút, etanol CH 3COHN N NH Br O VI Kết cho thấy, kiện phổ hợp chất tổng hợp ngược hoàn toàn trùng khớp với hợp chất VI.2f thu Cần nhấn mạnh rằng, hỗn hợp mẫu từ hai phần sản phẩm tổng hợp ngược hợp chất VI.2f có nhiệt độ nóng chảy hợp chất chất VI2.f tinh khiết, 299-3000C, chứng tỏ hợp chất tổng hợp ngược VI.2f Như vậy, tác giả Shah [96] đã nhầ m lẫn xác đ ịnh cấu trúc sản phẩm, gắn độ chuyển dịch hoá học proton nhóm SCH CO 2,9 ppm phổ H-NMR sản phẩm thu nhầm lẫn rõ ràng Tín hiệu cac proton thực tế, sau tổng hợp thành công hợp chất 2-(N-arylcarboxamidometylthio)-5-(axetamidoaryl)1,3,4-oxadiazol cộng hưởng vùng 4,29 - 4,39 ppm với hình dạng pic sắc nét Có lẽ thực phản ứng dung dịch KOH tương đối đặc (~9%), tức có tỷ lệ mol lớn tác nhân  18 lần, nhiệt độ 80 C làm thủy phân liên kết NH-CO sản phẩm, phản ứng tiếp tục chuyển hóa thành sản phẩm khác Tiếp tục thực phản ứng 5-(3’-axetamido)-(IVa), 5-(4’-axetamido)- (IVb) 5(4’-axetamido-2’-cloaryl)-1,3,4-oxadiazol-2-thiol (IVf) với dẫn xuất α-cloaxetanilit điều kiện tương tự trên, thu 18 hợp chất 5-(axetamidoaryl)-2-(arylamino)-1,3,4oxadiazol, có hợp chất thuộc dãy VI.1a-g, hợp chất thuộc dãy VI.2a-f hợp chất thuộc dãy VI.3a-e Hiệu suất, số số hóa lý kiện phổ IR, 1H-NMR MS trích bảng 2.6; 2.9 Bảng 2.6; 2.9 (trích) Hiệu suất, số số hóa lý, phổ IR 1H-NMR hợp chất VI H-NMR (DMSO-1 IR (υ, cm , KBr) Hiê ̣u d6; δ, ppm; J, Hz) Tnc, R suấ t , Chất C C-O% NH C=O H7’ H7 “ C p-H 75 241-243 3437-3345 1672 1054 10,39; s 10,64; s VI.1a p-CH3 60 231-233 3283 1678 1058 10,39; s 10,64; s VI.1b p-Cl 73 255-257 3431-3263 1669 1093 10,39; s 10,64; s VI.1c p75 274-276 3333-3297 1659 1173 10,39; s 10,64; s VI.1d COCH3 60 265-267 3268 1655 1161 10,39; s 10,64; s VI.1e m-NO2 p-NO2 60 258-260 3379-3247 1677 1112 10,39; s 10,64; s VI.1f p-Br 70 264-266 3250 1688 1166 10,39; s 10,64;s VI.1g 2.3.3 Phản ứng muối 5-(axetamidoaryl)-1,3,4-oxadiazol-2-thiolat với -cloaxetanilit Đã tiến hành tách muối 5-(axetamidoaryl)-1,3,4-oxadiazol-2-thiolat cho phản ứng với -cloaxetanilit Cho 5-(axetamidoaryl)-1,3,4-oxadiazol-2-thiol tác dụng với dung dịch KOH 1% Điều chỉnh đến pH = 8-9 Sau đó, làm lạnh hỗn hợp b ằng đá muối, lọc thu muối kali thiolat Cho từ từ -cloaxetanilit vào dung dịch muối kali oxadiazol-2-thiolat dioxan (hoặc DMF, THF) Khuấy hỗn hợp tác nhân tỷ lệ mol : 800C Phản ứng xảy theo chế SN2 mô tả sơ đồ sau: CH3CONH N N O R S NH CO CH2 CH3CONH N N O V Cl SCH2CONH R Ví dụ, phân tích kiện phổ sản phẩm phản ứng IVd với 4-clo--cloaxetanilit Trên phổ IR xuất cực đại hấp thụ đặc trưng cho dao động hoá trị liên kết ν(NH)- 3335-3260, ν(=CH)-3074, ν(C=O)- 1669-1627 ν(C-O-C)-1179-1144cm-1; Trên phổ 1H-NMR chất V.3c (hình 2.20), có tín hiệu cộng hưởng proton nhóm δ(CH3CON)-2,06, nhân aryl δ(Ar)-7,06-7,63, nhóm δ(NHCOCH3)-10,20 nhóm δ(CH2CONH)-10,51, nhóm δ(OH)-10,13 ppm, cuối phát tín hiệu singlet nhóm δ(SCH2CO) 4,30 ppm; Trên phổ 13 C-NMR xuất đủ 18 ngun tử cacbon Ngồi tín hiệu cacbon vòng benzen dị vòng oxadiazol, phổ 13 C-NMR cịn xuất tín hiệu cacbon nhóm CH2CO 36,7 ppm nhóm SCH2CO cho tín hiệu 165,0 ppm; Trên phổ MS (hình 2.22), xuất pic ion phân tử [M]+ = 418, khối lượng phân tử hợp chất có công thức dự kiến (V.3c) Sự xuất pic ion đồng vị [M+2]+ có có cường độ 0,35 cường độ pic ion phân tử chứng tỏ có mặt clo phân tử mảnh ion khác có số khối phù hợp với sơ đồ phân mảnh dự kiến Hình 2.20 Phổ 1H-NMR hợp chất 2-(N-4”-cloarylcacboxamidometylthio)-5-(4’-axetamido2’-hidroxiaryl)-1,3,4-oxadiazol (V.3c) Hình 2.21 Phổ MS hợp chất 2-(N-4”-cloarylcacboxamidometylthio)-5-(4’-axetamido-2’hidroxiaryl)-1,3,4-oxadiazol (V.3c) Như vậy, cách tiến hành phản ứng muối thiolat hợp chất 1,3,4-oxadiazol-2thiol với α-cloaxetanilit tổng hợp thành cơng 26 dẫn xuất 2-(N-arylcarboxamidometylthio)5-(axetamidoaryl)-1,3,4-oxadiazol có cấu trúc V mong muốn, có dẫn xuất 2-(Narylcacboxamidometylthio)-5-(4’-axetamido-2’-hidroxiaryl)-(V.3a-i), dẫn xuất 2-(Narylcacboxamidometylthio)-5-(4’-axetamido-2’-cloaryl)- (V.5a-i) dẫn xuất 2-(Narylcacboxamidometylthio)-5-(4’-axetamido-2’-bromaryl)-1,3,4-oxadiazol (V.6a-h) Tuy nhiên, tiếp tục áp dụng phương pháp để tổng hợp hợp chất có cấu trúc V khác từ dẫn xuất 5-(axetamidoaryl)-1,3,4-oxadiazol-2-thiol khơng thành cơng Thực nghiệm cho thấy, dẫn xuất 1,3,4-oxadiazol-2-thiol IV chứa nhóm NHCOCH vị trí số 4’ IVb, d, f, g tạo muối thiolat bền, dẫn xuất IVa, c, e với nhóm NHCOCH3 vị trí 3’ 5’ muối thiolat khơng bền nhiệt độ thường, khơng thể tách để làm phản ứng với αcloaxetanilit Như vậy, thấy phản ứng phức tạp, tùy điều kiện tiến hành mà dẫn đến sản phẩm khác Để điều khiển phản ứng theo hướng mong muốn cần phải nghiên cứu cách hệ thống 2.3.4 Nghiên cứu xác định chế phản ứng 5-(axetamidoaryl)-1,3,4-oxadiazol-2-thiol với α-cloaxetanilit Như thấy, tùy theo điều kiện mà phản ứng dẫn xuất 5-(axetamido-aryl)-1,3,4oxadiazol α-cloaxetanilit tạo thành hai sản phẩm; là, sản phẩm mong muốn 2-(Narylcacboxamidometylthio)-5-(axetamidoaryl)-1,3,4-oxadiazol (V); hai là, sản phẩm phân hủy 5(axetamidoaryl)-2-(arylamino)-1,3,4-oxadiazol (VI) Vậy sản phẩm phân hủy tạo thành theo đường nào? Làm để điều khiển phản ứng theo hướng tạo thành sản phẩm mong muốn? Hai câu hỏi đặt thúc đẩy tác giả nghiên cứu xác định chế để điều khiển phản ứng theo hướng tạo thành sản phẩm mong muốn Các kiện thực nghiệm mục 2.3.3 cho thấy rằng, đầu tiên, phản ứng IVa-f αcloaxetanilit tạo thành sản phẩm 2-(N-arylcacboxamidometylthio)-5-(axetamidoaryl)1,3,4-oxadiazol cấu trúc V Sau đó, mơi trường kiềm mạnh sản phẩm tiếp tục chuyển hố tạo thành sản phẩm phân hủy 5-(axetamidoaryl)-2-(arylamino)-1,3,4-oxadiazol có cấu trúc VI Thật vậy, đun sản phẩm 2-(N-4”-bromarylcacboxamidometylthio)-5-(4’-axetamidoaryl)1,3,4-oxadiazol (V.1h) dioxan với dung dịch kiềm KOH 9% 800C, thu sản phẩm có nhiệt độ nóng chảy 299-3000C với hiệu suất 40% Các kiện phổ IR, 1H- 10 2.4 Thử hoạt tính sinh học số chất 2-(N-arylcacboxamidomehylthio)-5(axetamidoaryl)-1,3,4-oxadiazol (V) điều chế đƣợc Đã tiến hành thử hoạt tính sinh học với hợp chất V tổng hợp theo phương pháp nồng độ ức chế tối thiểu (MIC) phím vi lượng 96 giếng Vi sinh vật thử nghiệm bao gồm chủng sau: - Vi khuẩn Gram (-): Escherichia coli (E coli) Pseudomonas aeruginosa (P.aeru) - Vi khuẩn Gram (+): Staphylococcus aureus (S aur.) Bacillus subtillis (B.sub) - Nấm mốc: Fusarium oxysporum (F oxy) Aspergilus niger (A niger) - Nấm men: Saccharomyces cereVsiae (S cer) Candida albicans (C albi) Nấm vi khuẩn nuôi cấy trì mơi trường dinh dưỡng hoạt hố trước tiến hành thử nghiệm mơi trường dinh dưỡng dịch thể (24 vi khuẩn, 48 nấm) Mẫu thử hoà tan dung dịch DMSO với 4-10 thang nồng độ pha lỗng từ dung dịch gốc nhỏ sang phím V lượng 96 giếng Sau hoạt hoá, vi sinh vật kiểm định pha lỗng mơi trường dinh dưỡng nồng độ tương đương 0,5 đơn vị MCLand (khoảng 108 vi sinh vật/1ml) Để tủ ấm 370C /24 vi khuẩn 300C/48 nấm Sau đó, đọc kết tính giá trị ức chế tối thiểu - Kết thử nghiệm cho thấy, dãy hợp chất V có hoạt tính sinh học đặc trưng riêng Trong dãy V.1, có hoạt tính sinh học thay đổi, dãy hợp chất khác, vịng Ar’chứa nhóm X hoạt tính thay đổi rõ rệt Dãy V.2 với X = CH3, hợp chất dãy thể khả kháng nấm mốc Aspergilus niger mạnh Dãy V.3 V.4 với X = 2-OH, có hợp chất 2-(Narylcacboxamidometylthio)-5-(4’-axetamido-2’-hidroxiaryl)-1,3,4-oxadiazol thử nghiệm có khả kháng khuẩn Gr(+): Bacillus subtillis (B.s) Dãy V.4, có hợp chất 2-(Narylcacboxamidometylthio)-5-(5’-axetamido-2’-hidroxiaryl)-1,3,4-oxadiazol có khả kháng khuẩn Gr-(-) :Escherichia coli với nồng độ thấp 15 g/ml Đây kết quan trọng đáng ý vi khuẩn Gr-(-) nguyên nhân gây bệnh nguy hiểm nhiễm trùng máu, viêm đường tiết niệu, viêm đường hô hấp Các vi khuẩn Gr-(-) ngày nhờn kháng sinh Việc tìm hợp chất có khả kháng loại khuẩn có ý nghĩa nghiên cứu tiếp tục để để ứng dụng thực tiễn tương lai Hai dãy V.5 V.6 chứa clo brom, hoạt tính kháng khuẩn kháng nấm thể đồng so với dãy khác Do đó, hai dãy V.5 V.6 đối tượng nghiên cứu có khả ứng dụng cao Trên hình 2.29 số hình ảnh thử hoạt tính sinh học 21 VV-6c 2b Hình 2.29 (trích): Một số hình ảnh thử hoạt tính sinh học hợp chất V CHƢƠNG THỰC NGHIỆM 3.1 Các phƣơng pháp thiết bị nghiên cứu -Đã sử dụng phương pháp tổng hợp Hữu cổ điển phương pháp tổng hợp hữu sử dụng kỹ thuật lị vi sóng để tổng hợp chuyển hoá dẫn xuất 5-(axetamidoaryl)-1,3,4-oxadiazol-2thiol; Sử dụng phương pháp sắc ký mỏng để kiểm tra độ tinh khiết sản phẩm; Kết hợp phương pháp hoá lý xác định cấu trúc hợp chất tổng hợp được; Sử dụng phương pháp thử hoạt tính sinh học để kiểm tra hoạt tính sinh học số chất tổng hợp Chúng đưa phương pháp tổng hợp dãy hợp chất sau: 3.2 Phần thực nghiệm tổng hợp hóa học 3.2.1 Điều chế tác nhân -cloaxetanilit 3.2.2 Điều chế axit 4-amino-2-halogenobenzoic 3.2.3 Điều chế dẫn xuất metyl aminobenzoat (I.a-g) 3.2.4 Điều chế dẫn xuất metyl axetamidobenzoat (II.a-g) 3.2.5 Điều chế dẫn xuất axetamidobenzoyl hidrazin (III.a-g) 3.2.6 Điều chế dẫn xuất 5-(axetamidoaryl)-1,3,4-oxadiazol-2-thiol (IV.a-g) 3.3 Phản ứng 5-(axetamidoaryl)-1,3,4-oxadiazol-2-thiol (IV.a-g) với tác nhân cloaxetanilit 3.3.1 Chứng minh cấu trúc sản phẩm thu mục 3.3 phương pháp tổng hợp ngược 3.3.2 Thí nghiệm tìm điều kiện thích hợp để điều chế 2-(N-arylcacboxamidometylthio)-5(axetamidoaryl)-1,3,4-oxadiazol 3.3.3 Phản ứng -cloaxetanilit 5-(axetamidoaryl)-1,3,4-oxadiazol-2-thiol mơi trường trung tính 3.3.4 Xác định chế phản ứng tạo thành dẫn xuất 2-arylamino-5-(axetamidoaryl)-1,3,4oxadiazol KẾT LUẬN Đã nghiên cứu ứng dụng phương pháp mới, hiệu cao, thân thiện với môi trường thiocacbamoyl hóa axetamidobenzoyl hydrazit tác nhân tetrametylthiuram disunfua 22 tổng hợp dẫn xuấ t 5-(axetamidoaryl)-1,3,4-oxadiazol-2-thiol có hợp chất Đã nghiên cứu điều chế dẫn xuất 2-(N-arylcacboxamidometylthio)-5-(axetamidoaryl)-1,3,4oxadiazol phản ứng 5-(axetamidoaryl)-1,3,4-oxadiazol-2-thiol với tác nhân αcloaxetanilit Kết cho thấy, phụ thuộc vào điều kiện tiến hành, phản ứng tạo thành hai sản phẩm; 2-(N-arylcacboxamidometylthio)-5-(axetamidoaryl)-1,3,4-oxadiazol; hai là, 5(axetamidoaryl)-2-(arylamino)-1,3,4-oxadiazol Đã nghiên cứu xác định chế chuyển hóa sản phẩm 2-(N-arylcacboxamidometylthio)-5(axetamidoaryl)-1,3,4-oxadiazol điều kiện tiến hành phản ứng, cơng nucleophin nội phân tử anion anilidua sinh môi trường kiề m vào nguyên t C-2 vòng oxadiazol, dẫn đến tách loại muối thioglycolat sản phẩm phân hủy; phương pháp Hóa Lý đại phương pháp tổng hợp ngược chứng minh sản phẩm phân hủy hợp chất 5-(axetamidoaryl)-2-arylamino-1,3,4-oxadiazol Đã nghiên cứu tim được điề u kiê ̣n thích hợp cho phép điều khiển phản ứng gi ữa 5̀ (axetamidoaryl)-1,3,4-oxadiazol-2-thiol với α-cloaxetanilit theo hướng mong muố n Ứng dụng chế điều kiện tìm tổng 50 hợp chất 2-(N-arylcacboxamidometylthio)-5(axetamidoaryl)-1,3,4-oxadiazol Đã nghiên cứu xác đinh s ản phẩm thu phương pháp Hóa Lý đại (IR, ̣ 13 MS, H-NMR, C-NMR) Kết cho thấy cấu trúc chúng hoàn toàn phù hợp với dự kiến đề Đã thử nghiệm hoạt tính sinh học số hợp chất 2-(N-arylcacboxamido metylthio)-5(axetamidoaryl)-1,3,4-oxadiazol điều chế Kết cho thấy sản phẩm có khả diê ̣t trực khuẩn Gr(-), cầu khuẩn Gr(+) chố ng n ấm Đặc biệt hợp chất dãy 2-(Narylcacboxamidometylthio)-5-(4’-axetamido-2’-bromaryl)-1,3,4-oxadiazol có khả chống nấm mốc cao Đây là những đố i tượng sẽ được tiế p tu ̣c nghiên cứu th nghiệm để có thể áp dụng th ực tiễn tương lai 23 CÁC CƠNG TRÌNH KHOA HỌC CỦA TÁC GIẢ LIÊN QUAN ĐẾN LUẬN ÁN Lưu Văn Bôi, Nguyễn Thị Sơn, Đào Thị Nhung, Hoàng Đức Quang (2007), “Điều chế tính chất 5-[(4-axetamido-2-hidroxi)phenyl]-1,3,4-oxadiazol-2-thiol”, Hội nghị cơng nghệ Hố học Hữu toàn quốc lần thứ IV, tr 12-17 Lưu Văn Bôi, Nguyễn Thị Sơn, Đào Thị Nhung (2008), "Điều chế tính chất 5-(5axetamido-2-hidroxyphenyl)-1,3,4-oxadiazol-2-thiol”, Tạp chí Khoa học ĐHQGHN XXIV (1), tr 1-8 Nguyễn Thị Sơn, Lưu Văn Bôi, Hà Minh Tú, Đào Việt Trung (2009), “Điều chế tính chất 5-[(4-axetamido-2-brom)phenyl]-1,3,4-oxadiazol-2-thiol”, Tạp chí Hoá học Ứng dụng 9, tr 45-48 Nguyễn Thị Sơn, Lưu Văn Bôi, Nguyễn Thị Hường, Hà Minh Tú (2009), “Tổng hợp chuyển hóa 5-(4-axetamidophenyl)-1,3,4-oxadiazol-2-thiol”, Tạp chí Hoá học 47, tr 180184 Nguyễn Thị Sơn, Hà Minh Tú, Lưu Văn Bơi (2011), “Điều chế tính chất 5-(4axetamido-2-cloaryl)-1,3,4-oxadiazol-2-thiol”, Tạp chí hố học 49(1), tr 25-30 Lưu Văn Bôi, Trịnh Thái Hà, Nguyễn Thị Sơn, Hà Minh Tú (2011) ,"Điều chế tính chất 5-[(3-axetamido-4-metylphenyl)]-1,3,4-oxadiazol-2-thiol”, Tạp chí Khoa học ĐHQGHN 27(3), tr 145-153 References TIẾNG VIỆT Lê Đăng Doanh, Phan Tống Sơn (1977), Thực hành hoá học Hữu cơ, NXB Khoa học Kỹ thuật, Tập 2 Phạm Văn Hoan (1991) , Tổng hợp nghiên cứu số hợp chất chứa N sở Bugenol & Anetol, Luận án tiến sỹ, ĐHSPHN 24 Nguyễn Minh Thảo (2001), Hoá học hợp chất dị vòng, NXB Giáo dục Nguyễn Văn Tòng, Đặng Thị Hương, Phạm Văn Hoan (2003), “Tổng hợp, cấu trúc số axit cacboxylic chứa dị vịng 1,3,4-oxadiazol từ metyl salicylat”, Tạp chí Hố học Ứng dụng, 4, tr 17-22 Nguyễn Đình Triệu (1999), Các phương pháp vật lý ứng dụng hoá học, NXB Đại học Quốc gia Hà nội TIẾNG ANH Aboraia A.S., Abdel-Rahman H.M., Mahfouz N.M., El-Gendy M.A (2006), "Synthesis of 5-(2-hydroxyphenyl)-3-substituted-2,3-dihydro-1,3,4-oxadiazol-2-thione derivatives which are promising anticancer agent", Bioorg Med Chem., Vol 14, pp 1236-1246 Ainsworth C., Hackler R.E (1965), "Synthesis 1,3,4-oxadiazole", J Org Chem., Vol 31(10), pp 3442-3444 Akhilesh B., Tuli D., Sarin R., Ajay A., Mandal P.K (2002), "Process for preparing a corrosion inhibition/metal passivator additive for lubricant, grease and fuel aplication from waste refinery streams", US Pat 6,362,137B1 Akhtar H (2006), Synthesis and characterization of potentially bioactive nucleosides bearing different heterocyclic moieties, PhD thesis, Quaid-i-Azam University, Islamabad, 321 pages 10 Akhter M., Husain A., Azad B., Ajmal M (2009), "Aroylpropionic acid based 2,5disubstituted-1,3,4-oxadiazoles Synthesis and their anti-inflammatory and analgesic activities", Eur J of Med Chem., Vol 44, pp 2372-2378 11 Ali M.A., Shah H P.aryar M (2007), "Oxadiazole mannich base: synthesis and antimicrobacterial activities", Bioorg Med Chem Lett., Vol 4, pp 1-4 12 Almajan G.L., Barbuceanu S.F., Saramet I., Dinu M., Oicin C.V., Draghici C al (2008), "Synthesis and biological evaluation of various new substituted 1,3,4-oxadiazole-2-thiols", Rev Chim., Vol 59(4), pp 395-399 13 Al-Omar M.A (2010), "Synthesis and antimicrobial activity of new 5-(2-thienyl)-1,2,,4triazole and 5-(2-thienyl)-1,3,4-oxadiazole and related derivatives", Molecular, Vol 15, pp 502-514 25 14 Anandhi M.V., Mansoori M.H Shanmugapriya S., George S., Shanmugasundaram P (2010), "Synthesis and in-vitro antioxidant activities of substituted pyridinyl 1,3,4oxadiazol derivatives", Res J of Pharm., Bio and Chem Sci., Vol 1(4), pp 1083-1090 15 Anil N., Yathirajan H.S., Narayana B., Sarojini B.K., Kumari N S (2010), "Synthesis and antimicrobial studies on new substituted 1,3,4-oxadiazole derivatives bearing 6bromonaphthalene moiety", Int J of Chem., Vol 2, No 1, pp 38-50 16 Aydogan F., Turgut Z., Olcay N and Erdem S.S (2002), "Synthesis and electronic structure of new aryl- and ankyl-subsstituted 1,3,4-oxadiazol-2-thione derrivatives", Turk J Chem., Vol 26, pp 159-169 17 Bancescu G., Radu-Popescu M., Bancescu A., Neagu A., Nica M., Dascalu A., Nistor I., Barbuceanu S-F (2010), "Synthesis and anti bacterial activity investigation of new heterocyclic compounds from triazole, thiadiazole and oxadiazole class", Rev Chim, Vol 61, pp 1017-1022 18 Baraldi P.G., Preti D., Tabrizi M.A., Fruttarolo F Saponaro G., Barali S, Romagnoli R., Moorman A.R., Gessi S, Varani K, Borea P.A.(2007), "N6-[(Hetero)aryl/(cyclo)alkylcarbamoyl-methoxy-phenyl]-(2-chloro)-5’-N-ethylcarboxamido-adenosines: The first example of adenosine-related structures with potent agonist activity at the human A2B adenosine receptor", Bioorg Med Chem., Vol 15, pp 2514-2517 19 Bayrak H., Demirbas A., Demirbas N., Karaoglu S.A (2009), "Synthesis of some new 1,2,4-triazoles starting from isonicotinic acid hydrazide and evaluation of their antimicrobial activities", Eur J of Med Chem., Vol 44, pp 4362-4366 20 Bhai, BL (2005), “ Synthesis, supramolecular structure and liquid crystalline behaviour of hidrazide-modifined 4-methoxy- azobenzene derivatives”, Liquid Crystals, pp 755-761 21 Bhandari S.V., Bothara K.G., Raut M.K., Patil A.A., Sarkate A.P., Mokale V.J (2008); "Synthesis and evaluation of ati inflammatory, analgesic and ulcerogenicity studies of novel S-substituted phenacyl-1,3,4-oxadiazole-2-thiol and Schiff bases of diclofenac acid as nonulcerogenic derivatives", Bioorg Med Chem., Vol 16, pp 1822-1831 22 Bhardwaj S., Parashar B., Parashar N., Sharma V.K (2011), "Microwave assisted synthesis and pharmacological evaluation of some 1,3,4-oxadiazol derivatives", Archives of Applied Science Research, Vol 3(2), pp.558-567 23 Bhatia S and Gupta M (2011), "1,3,4-Oxadiazole as antimicrobial agents: An overview", J Chem Pharm Res., Vol 3(3), pp 137-147 26 24 Burbuliene M.M., Jakubkiene V., Mekuskiene G., Udrenaite E., Smicius R., Vainilavicius P (2004), "Synthesis and anti -inflammatory activity of derivatives of 5-[(2-disubstitutedamino-6-methyl-pyrimidin-4-yl)-sulfanylmethyl]-3H-1,3,4oxadiazole-2-thiones", Il Farmaco, Vol 59, pp 767-774 25 Chandrakantha B., Shetty P., Nambiyar V., Isloor N., Isloor A.M (2010), "Synthesis, characterization and biological activity of some new 1,3,4-caoxadiazolebearing 2-flouro-4methoxy phenyl moiety", Eur J of Med Chem., Vol 45, pp 1206-1210 26 Charles F.H.A., John S (1959); "2-mercapto-1,3,4-oxadiazol as antifoggants", An Agency of Industry Canada, CA 570573D 27 Cliford M.M, Lichty G (1932), "Synthesis tetramethylthiuram disulphide", J Am Chem Soc., Vol 54, p.1163 28 Demchenko A.M., Yanchenko V.A (2005), "Use of tetramethylthiuram disulfide in synthesis of nitrogen-containing heterocyclic compounds", Chemistry of Heterocyclic Compounds, Vol 44 (5), pp 668-672 29 Dewangan D., Pandey A., Sivakumar T., Rajavel R., Dubey R.D (2010), "Synthesis of some novel 2,5-disubstituted-1,3,44-oxadiazole and its analgesic, anti-inflammatory, antibacterial and anti-tubercular activity", Int J of Chem Tech Res., Vol.2 (3), pp 13971412 30 Dolman S J., Gosselin F., O'Shea P D., Davies I W (2006), "Superior reactivity of thiosemicarbazides in the synthesis of 2-amino-1,3,4-oxadiazoles", J Org Chem., Vol 71, pp 9548-9551 31 Drain D J., Martin D.D (1949), "4-Aminosalicylic acid and it derivatives", J Am Chem Soc., Vol 70, p 1498-1503 32 Du M., Zhi-Hui Z (2006), "Modulated preparation and structural diversification of ZnII and CdII metal-organic frameworks with a versatile building block 5-(4-pyridyl)-1,3,4oxadiazole-2-thiol", Inorg Chem., Vol 45, pp 5785-5792 33 Edwards L.H (1981), "Herbicidal oxadiazoles", US Pat 4259104 34 El-Emam A.A, Al-Deeb O.A., Al-Omar M and Lehmann J (2004), "Synthesis, antimicrobial, and anti-HIV-1 activity of certain 5-(1-adamantyl)-2-substituted thio-1,3,4- 27 and plant-growth-regulating 2-phenoxyalkyl- oxadiazoles and 5-(1-adamantyl)-3-substituted aminomethyl-1,3,4-oxadiazoline-2-thiones", Bioorg Med Chem., Vol 12, pp 5107-5113 35 El-masry A.H., Fahmy H.H and Ali Abdelwahed S.H (2000), "Synthesis and antimocrobial activity of some new benzimidazole derivatives", Molecules, Vol 5, pp 1429-1438 36 El-Sayed A.W, El-Essawy A.F., Ali O.M, Nasr B.S., Abdalla M.M (2010), "Synthesis and antiviral evulation of new 2,5-disubstituted 1,3,4-oxadiazole derivatives and their acylic nucleoside analogues", Original Paper, Vol 141(9), pp 1021-1028 37 Furniss B.S., Hannaford A.J (1978), Volgel's text book of practical organic chemistry, p 896 38 Ghani U., Ullah N.(2010), "New potent inhibitors of tyrosinase: Novel clues to binding of 1,3,4-thiadiazole-2(3H)-thiones, 1,3,4-oxadiazole-2(3H)-thiones, 4-amino-1,2,4-triazole5(4H)-thiones, and substituted hydrazides to the dicopper active site", Bioorg Med Chem., Vol 18, pp 4042-4048 39 Gilani1 S.J., Alam1 O., Khan S.A., Siddiqui N., Kumar H (2009), "Synthesis of some derived thiazolidin-4-one, azetidin-2-one and 1,3,4-oxadiazole ring systems from Isoninicotinic acid hydrazide: A novel class of potential anticonvulsant agents", Der Pharmacia Lettre, Vol 1(2), pp 1-8 40 Gudipati R., Anreddy R.N.R and Manda S (2011), "Synthesis, characterization and anticancer activity of certain 3-{4-(5-mercapto-1,3,4-oxadiazole-2-yl) phenylimino}indolin-2-one derivatives", Saudi Pharmaceutical Journal, Vol 19, pp 153158 41 Horning D.E and Muchowski J.M (1972), "Five-membered heterocyclic thiones Part I 1,3,4-oxadiazol-2-thione", Canadia J of Chem., Vol 50, pp 3079-3082 42 Hu G Q., Sheng, L Huang W.L., Hai W (2006), "Synthesis and bioactivity of arecoline containing amino-S-triazole coupled oxadiazole", Chin Chem Lett., pp 17-19 43 Husain A., Ajmal M.(2009), "Synthesis of novel 1,3,4-oxadiazole derivatives and their biological properties", Acta Pharm., Vol 59, pp 223-233 44 Hwang J.Y., Choi H-S, Lee D.H., Gong Y.D (2005), "Solid phase synthesis of 1,3,4 oxadiazole and 1,3,4-thiadiazole derivatives via selective, reagent base cyclization of acyldithiocarbazate resins", J Comb Chem., Vol 7, pp 816-819 28 45 Iqbal R., Zareef M., Al-Masoudi N.A., Zaidi J.H Arfan M., Shah H P.zad S.A., Ahmed S (2006), "Synthesis, Antimicrobial and Anti-HIV activity of some novel benzensulfonamides bearing 2,5-disubstituted1,3,4-oxadiazole moiety", J of Chin.Chem Soc., Vol 53, pp 689-696 46 Jegham S., Lochead A., Galli F (1999), "5-Phenyl-3-(piperidin-4-yl)-1,3,4-oxadiazol2(3H)-one derivatives for use as 5-HT4 or H3 receptor ligands", US Pat 5929089 47 Jone G.B., Mooddy C.J (1989), "Structurelly modified antitumor agents Part Total synthesis of a cyclopropamitosene", J Chem Soc Perkin Trans., Vol I, pp 2455-2462 48 Kambale R.R., Sudha B.S (2006), "Synthesis and pharmacological screening of 5-methyl3-[P-(6'-aryl-2'-thioxo-1',2',5',6'-tetrahydro-pyrimidin-4'-yl)-phenyl]-3H-2-oxo-D4-1,3,4oxadiazoles", Ind J Pharm Sci., pp 249-254 49 Kanthiah S., Kalusalingam A., Velayutham R., Vimala A.T., Beyatricks J (2011), "5-(2aminophenyl)-1,3,4-oxadiazole-2(3H)-thione derivatives: Synthesis, characterization and antimicrobial evaluation", Int J of Pharm Sci Rev and Res., Vol 6, pp 64-66 50 Karatas F., Cansiz A., Kara H., Karatepe M., Koparir M (2005), "Synthesis of two new acetanilide derivatives and their effect on the serum antioxidant vitamins (A, E, and C) and the MDA level in rats", Russ J of Bioorg Chem., Vol 31, pp 499-501 51 Katritzky A.R., Tymoshenko D.O., Ke Chen, Fattah A.A (2001), "Ring and side chain reactivities of 1-([1,3,4]oxadiazol-2-ylmethyl 1H-benzotriazoles", Arkivoc, Vol II, pp 101-108 52 Khan K.M., Fatima N., Rasheed M., Jalil S., Ambreen N., Perveen S., Choudhary M.I (2009), "1,3,4-oxadiazole-2(3H)-thione and its analogues: A new class of non-competitive nucleotide pyrophosphatases/phosphodiesterases inhibitors", Bioorg Med Chem., Vol 17, pp 7816-7822 53 Kidwai M., Bhushan K R (1999), "A novel synthetic method for fungicidal organomercurials", Chem Papers, Vol 53(2), pp 114-117 54 Kidwai M., Goel Y., Kumar P.(1998), "Microwave assisted synthesis of new bioactive 1,3,4-thidiazolyl substitued 1,3,4-oxadiazole", Ind J Pharm Sci., Vol 60, pp 396-398 55 Kiss-Szikszai A., Patonay T., Jeko J (2001), "Synthesis of 2-(sunstituted-phenyl)-5(aminomethyl)-and(thomethyl)-1,3,4-oxadiazoles Oxadation of thiomethyl-oxadiazole derivatives by dimethyldioxirane", Arkivoc, Vol III, pp.40-50 29 56 Koparir M., Çetin A (2005), "5-Furan-2yl[1,3,4]oxadiazole-2-thiol, 5-furan-2yl-4H [1,2,4] triazole-3-thiol and their thiol-thione tautomerism", Molecules, Vol 10(2), pp 475-480 57 Kulkarni* V.S., Lele1 M.D., Gavitre B.B., Patil M.D., Bobe K.R., Gaikwad D.T.(2010), "Oxadiazole: a new profile of biological activities", Int J of Drug Formulation and Res., Vol 13, pp 134-166 58 Kumar H., Javed S.A., Khan S.A., Amir M (2008), "1,3,4-Oxadiazole/thiadiazole and 1,2,4-triazole derivatives of biphenyl-4-yloxy acetic acid: Synthesis and preliminary evaluation of biological properties", Eur J of Med Chem., Vol 43, pp 2688-2698 59 Kumar S (2011), "Synthesis and biological activities of 5-substituted-2-amino-1,3,4oxadiazole derivatives", Turk J Chem., Vol 35, pp 99-108 60 Kumar S (2011), "Synthesis of some 2-amino-5-substituted-1,3,4-oxadiazole derivatives in the acetic Acid", E-Journal of Chemistry, Vol 8(S1), pp.448-454 61 Lee C.H., Cho H.I (2001), "Synthesis of 1,3,4-oxadiazoles having phenol or thiophenol group", Bull Korean Chem Soc., Vol 22 (10), pp 1153-1155 62 Lehr M., Klimt M (2001), "Novel 3-dodecanoylindole-2-carboxylic acid inhibitors of cytosolic phospholipase A2", Bioorg Med Chem Lett., Vol 11, pp 2569-2572 63 Li J.B., Sha Y.W.(2008), "A Convenient Synthesis of amino acid methyl esters", Molecules, Vol 13, p.1111-1119 64 Li Z., Zhan P., Liu X (2011), “1,3,4-Oxadiazole: A Privileged structure in antiviral agents”, Mini Reviews in Medicinal Chemistry, Vol 11 (13), pp 1130-1142 65 Liang F., Chen J (2003), "A hydroxyphenyloxadiazole lithium complex as highly efficient blue emitter and interface material in organic ligh-emitting didodes", J Maser.Chem., Vol 13, pp 2922-2926 66 Liu F., Luo X-Q (2008), "Synthesis and antifungal activity of novel sulfoxide derivatives containing trimethoxyphenyl substituted 1,3,4-thiadiazole and 1,3,4-oxadiazole moiety", Bioorg Med Chem., Vol 16, pp 3632-3640 67 Loetchutinat C., Chau F (2003), "Synthesis and evaluation of 5-aryl-3-(4-hydroxyphenyl)1,3,4-oxadiazole-2-(3H)-thiones as P-glycoprotein inhibitors", Chem and Pharm Bull., Vol 51(6), p 728 30 68 Luu Van Boi (1999), “Thiocarbamoylation amine-containing compounds IV The reaction of tetramethylthiuram disulphide with aliphatic amines”, Russian Chemical Bulletin, Vol 48, № 12, pp 2294-2298 69 Luu Van Boi (2000), “Thiocarbamoylation amine-containing compounds V The mechanism of reaction of tetramethylthiuram disulphide with aliphatic amines”, Russian Chemical Bulletin, Vol 49(2), pp 335-343 70 Mallikarjuna B.P., Sastry B.S., Suresh Kumar G.V., Rajendraprasad Y., Chandrashekar S.M., Sathisha K (2009), "Synthesis of new 4-isopropylthiazole hydrazide analogs and some derived clubbed triazole, oxadiazole ring systems - A novel class of potential antibacterial, antifungal and antitubercular agents", Eur J of Med Chem., Vol 44, pp 4739-4746 71 Maslat A.O., Abussaud M (2002), "Synthesis antifungal and genotoxic activities bis-1,3,4oxadiazole derivatives", Polish J of Pharmacology, Vol 54(1), pp 55-59 72 Matulenko M.A., Ahmed A Hakeem, et al (2004), "Synthesis and functional activity of (2-aryl-1-piperazinyl)-N-(3-methylphenyl) acetamides: selective dopamine D4 receptor agonists", Bioorg Med Chem., Vol 12, pp 3471-3483 73 Mavandadi F., Pilotti A (2006), "The impact of microwave -assisted organic synthesis in drug discovery", Drug Discovery Today, Vol 11(3-4), pp 165-174 74 Mishra L., Said M.K., Itokawa H., Takeya K (1995), "Antitumor and antimicrobial activities of Fe(II)/Fe(III) complexes derived from some heterocyclic compounds", Bioorg Med Chem., Vol 3, pp 1241-1245 75 Mishra P., Rajak H., Mehta A (2005), "Synthesis of Schiff bases of 2-amino-5-aryl-1,3,4oxadiazoles and their evaluation for antimicrobial activities", Gen Appl Microbiol., Vol 51, pp 133-141 76 Mohammed I.A., Nagara B.G (2011), "Chloramine-T mediated synthesis of oxadiazole as antibacterial agents", Der Pharmacia Sinica, Vol (6), pp 102-106 77 Nagalakshmi G., (2008), "Synthesis, antimicrobial and antiinflammatory activity of 2,5disubstituted-1,3,4-oxadiazoles", Ind J of Pham Sci., Vol 70(1), pp 49-55 78 Naoi K., Oura Y., Iwamizu Y., Oyama N (1995), "Electrochemistry of disunfide compounds, J Electrochem Soc., Vol 142(2), pp 2-5 31 1,3,4- 79 Narayana B., Ashalatha B V., Raj K K V., Sarojini B K (2009), "Synthesis and studies on antimicrobial, antiinflammatory and antiproliferative activities of heterocycle derived from 4-/5-/6-/7-nitro 5-floro/cloro/bromo/indole-2-cacbohydrazides", Ind J of Chem., Vol 48B, pp 1794-1850 80 Nyfeler R., Eckhardt W., Beriger E (1989), "2-Mercapto-5-pyrazinyl-1,3,4-oxadiazoles or 2-mercapto-5-pyrazinyl-1,3,4-thiadiazoles as nematicides", US Pat 4.861.367 81 Omar F A., Mahfouz N M., Rahman M A (1996), "Design, synthesis and antiinflamatory activity of some 1,3,4-oxadiazole derivatives", Eur J Med Chem., Vol 31, pp 819-825 82 Palmer J.T., Hirschbein B.L., Cheung H., McCarter J., Janc J.W., Yu Z.W., Wesolowski G (2006), "Keto-1,3,4-oxadiazoles as cathepsin K inhibitors", Bioorg Med Chem Lett., Vol 16, pp 2909-2914 83 Panda J., Patro V.J., Panda C.S and Mishra J (2011), "Synthesis, characterization, antibacterial and analgesic evaluation of some 1,3,4-oxadiazole derivatives", Der Pharma Chemica, Vol 3(2), pp 485-490 84 Patel N.B., Patel J C (2010), "Sciential pharmaceutica synthesis and antimicrobial activity of 3-(1,3,4-oxadiazol-2-yl)quinazolin-4(3H)-ones", Sciential Pharmaceutica, Vol 78, pp 171-193 85 Peter H., Rainer N (1986), "Bis-[2,5-dithio-1,3,4-thiadiazole] and a process for its production", US Pat 4599425 86 Plalazzo G., Silvestrini B (1970), "2-Phenyl-5-tertiarylaminoalkyl-1,3,4-oxadiazoles", US Pat 3502668 87 Plough J.A (1998), "Aminosalicylic acid derivatives for the treatment of psoriasis", EU Pat 0291159 A2 88 Rajak H., Thakur B.S., Parmar P., Kumar P., Gupta A.K., Agrawal N., Veerasamy R (2011), "Synthesis and antimicrobial properties of novel 2,5-disubstituted 1,3,4oxadiazoles", Der Chemica Sinica, Vol 2(4), pp.115-122 89 Rhone-Poulenc Ag company (1968), “Reaction of cacbon disulfide with N-nucleophiles”, As Brit Pat 110 500 90 Roman G., Agache C., Manciulea I Comanitac E., Dumitrescu L.(2007), "Synthesis of new mannich bases derivatives from 5-phenyl-1,3,4-oxadiazole-2-thiol and investigation of 32 the comformational isomers of dimethyl 5-(5-phenyl-2-thioxo-1,3,4-oxadiazole-3- methylamino) isophthalate", Revue Roumain de chimie, Vol 52(12), pp 1103-1110 91 Sahoo B.M., Ravi Kumar B.V.V., Prasanna Kumari B.U.B (2011), "Synthesis, characterisation and biological evaluation of novel oxadiazole derivatives", Int J Pharm Sci and Res., Vol 2(2), pp 344-350 92 Saini R., Rai A.K., Kesari A N and Yar M.S (2009) "Synthesis and biological evaluation of 2,5-di-substituted-1,3,4 oxadiazoles", Asian J Res Chem., Vol 2(1), pp 3437 93 Saitoh M., Kunitomo J., Kimura E., Hayase Y., Kobayashi H., Chiyama N., Kawamoto T., Tanaka T., Mol C.D., Dougan D.R., Textor G.S., Snell G.P., Itoh F (2009), "Design, synthesis and structure-activity relationships of 1,3,4-oxadiazole derivatives as novel inhibitors of glycogen synthase kinase-3b", Bioorg Med Chem., Vol 17, pp 2017-2029 94 Scardiglia F (1958), "Reaction of non-actived aryl halides with strong bases at high temperatures", Thesis of doctor of Philosophy, California, p.77 95 Shaban A.E.M., Nars A.Z., El-badry S.M (1991), "Synthesis and biological activities of some 1,3,4-oxadiazoles and bis(1,3,4-oxadiazoles)", Journal of Islamic Academy of Sciences, Vol 4, pp 184-191 96 Shah H P., Shah B R., et al (1998), "Synthesis of 2,5-disubstituted 1,3,4-oxadiazoles as potential antimicrobial, anticancer and anti HIV agent", Ind J Chem Soc., Vol 37B, pp 180-182 97 Sharma S., Sharma K.P., Kurma N., Dudhe R (2010), "Review: Oxadiazole Their chemistry and pharmacological potentials", Der Pharma Chemica, Vol.2(4), pp 253-263 98 Shingalapur R.V., Hosamani K.M., Keri R.S., Hugar M.H (2010), "Derivatives of benzimidazole pharmacophore: Synthesis, anticonvulsant, antidiabetic and DNA cleavage studies", Eur J of Med Chem., Vol 45, pp 1753-1759 99 Singh N.K., Bharty M.K (2009), "Synthesis and X -ray crystallographic studies of Ni (II) and Cu (II) complexes of [5-(4-pyridyl)-1,3,4] oxadiazole-2-thionethiol formed by transformation of N-(pyridine-4-carbonyl)-hydrazine carbodithioate in the presence of ethylenediamine", Polyhedron, Vol 28, p 2443 100 Somani R.R., Shirodkar P.Y (2009), "Oxadiazole: a biologically important heterocycle", Der Pharma Chemica, Vol 1(1), pp 130-140 33 101 Srivastava M., Singh D., Kushwah A.S., Gokulan P.G (2010), "Synthesis and biological evaluation of some new 1,3,4-oxadizole derivatives", J of Current Pharm Res., Vol 4, pp 20-24 102 Stelt C.V.D., Voorspuij A.J.Z (1954), "Investigation into the tuberculostatic activity of some derivatives of p aminobenzoic acid", Antonie van Leeuwenhoek, Vol 20, pp 285298 103 Sudha B.S., Shashikanth S., Khanum S A., Sriharsha S N (2003), "Synthesis and pharmacological screening of 5-(4-aroyl)-aryloxy-methyl-2-thio-1,3,4-oxadiazole", Ind J Pharm Sci., Vol 65(5), pp 465-470 104 Tan T.M.C., Chen Y (2006), "Synthesis and the biological evaluation of 2benzenesulfonylalkyl-5-substituted-sulfanyl-[1,3,4]-oxadiazoles as potential anti-hepatitis B virus agents", Antiviral Research, Vol 71 (1), pp.7-14 105 Tashfeen A., Shah H P.id H (2008), "In vitro antitumor and antiviral activities of new benzothiazole and 1,3,4-oxadiazole-2-thione derivatives", Acta pharmaceutica, Vol 58, No.2, pp 135-149 106 Tibor M., Neil S (2001), "4-Benzoyl isoxazoles derivatives and their use as herbicides", US Pat 6323155 107 Tsutsumi H., Oyari Y., Onimura K., Oishi T (2001), "Electrochemical behavior of polyamides with cyclic disulfide structure and their application to positive active material for lithium secondary battery", J of Power Sources, Vol 92(1-2), pp 228-233 108 Vosooghi M., Akbarzadeh T., Fallah A., Fazeli M.R (2005), "Syntheses of substituted 1,3,4-oxadiazole,1,3,4-thiadiazole and 1,2,4-triazole derivatives as potential antimicrobial agents", J of Sci., Vol 16(2), pp 145-151 109 Wang C-L J., "Aniline derivatives of anpha-styryl carbinols as antifungal agents", WO/PCT - Pat 1991012000 110 Wang Y-T., Tang G-M (2007), "Radius-dependent assembly of complexes with the rigid unsymmetric ligand 5-(2-pyridyl)-1,3,4-oxadiazole-2-thione: Syntheses, structures and luminescence properties", Polyhedron, Vol 26, pp 4542-4550 111 Wu J., Song B., Chen H., Bhadury P., Hu D (2009), "Synthesis and antifungal activity of 5-chloro-6-phenylpyridazin-3(2H)-one Derivatives", Molecules, Vol 14(9), pp 3676-3687 34 112 Yamada N., Kataoka Y., Nagami T., Hong S.S., Kawai S (2004), "5-Aryl-1,3,4oxadiazole-2-thiols as a new series of trans-cinnamate 4-hidroxylase inhibitors", J Pestic Sci., Vol 29(3), pp 2005-2008 113 Yar M.S., Akhter M.W (2009), "Synthesis and anticonvulsant activity of substituted oxadiazole and thiadiazole derivatives", Acta Pol Pharm Drug Res., Vol 66, No 4, pp 393-397 114 Yar M.S., Siddiqui A.A., Ali M.A (2007), "Synthesis and anti tuberculostactic activity of novel 1,3,4-oxadiazole derivatives", J of the Chin Chem Soc., Vol 54(1), pp 5-8 115 Young R.D., Wood K.H (1955), "The cyclization of 3-acyldithiocarbazate esters", J Am Chem Soc., Vol 77, No 2, pp 400-403 116 Zareef M (2006), "Syntheis, characterization and antimicrobial activity of some novel sulfonamides bearing 1,3,4-oxadiazole moiety", Thesis of doctor, Department of Chemistry, Quaid-i-Azam University Islamabad, 346 pages 117 Zareef M., Iqbal R., Al-Masoudi N.A., Zaidi J.H., Arfan M., Shah H P.zad S.A (2007), "Synthesis of new benzenesulfonamides bearing 2,5 disubstituted-1,3,4-oxadiazole moiety and screened for HIV and anticancer", Synthesis Communication, Vol 182, pp.281-298 118 Zarghi A., Hamedi S., Tootooni F., Amini B., Sharifi B., Faizi M., Tabatabai S.A., Shafiee A (2008), "Synthesis and pharmacological evaluation of new 2-substituted-5-{2-[(2halobenzyl)thio)phenyl}-1,3,4-oxadiazoles as anticonvulsant agents", Sci Pharm., Vol 76, pp.185-201 119 Zheng Q.Z., Zhang X.M., Xu Y., Cheng K., Jiao Q.C., Zhu H.L (2010), "Synthesis, biological evaluation, and molecular docking studies of 2-chloropyridine derivatives possessing 1,3,4-oxadiazole moiety as potential antitumor agents" Bioorg Med Chem., Vol 18, pp 7836-7841 TIẾNG NGA 120 Lưu Văn Bơi (1999), Thiocacbamoyl hóa hợp chất chứa nhóm amino Tetraankylthiuram disulfua, Luận án TSKH, Viện hóa học hữu N D Zenlinski, RAS , Matxcova 35 ... hợp chất 1 .2. 3 Tính chất hóa học 1,3,4- oxadiazol Đề cập chủ yếu đến tính chất hóa học hai loại dẫn xuất phổ biến 1 .2. 3.1 Tính chất hóa học 2, 5-thế -1,3,4- oxadiazol 1 .2. 3 .2 Tính chất dẫn xuất 1,3,4- oxadiazol- 2- thiol. .. IVa 24 8 -25 0 80 329 9 27 67 1693 2, 09; s 10 ,29 ; s 14,36; s IVb (25 0[96]) 89 28 4 -28 6 328 8 27 63 1640 2, 08; s 9,38; s 14,70; s IVc 80 25 8 -26 0 3304 27 31 1675 2, 03; s 10,15; s 14,48; s IVd 16 927 6 25 5 -25 7... phưong pháp đun hồi lưu truyền thống phải 8 -20 2. 2 Tổng hợp hợp chất 5- (axetamidoaryl) -1,3,4- oxadiazol- 2- thiol (IVa-g) 5 -Axetamidoaryl- 1,3,4- oxadiazol- 2- thiol điều chế phản ứng thiocacbamoyl hoá