Tổng hợp hóa dược Diethyl phtalat, mô tả rõ nguyên vật liệu, quy trình. Chi tiết các bước tổng hợp quy mô Phòng thí nghiệm. Có nhận xét vấn đề và đưa ra hướng khắc phục. Quy trình phù hợp cho sinh viên tổng hợp hóa dược, công nghiệp dược tham khảo, mang tính chất quy trình thực hành, không phải quy trình áp dụng để mở rộng quy mô nghiên cứu
HỌC VIỆN QUÂN Y VIỆN ĐÀO TẠO DƯỢC KHOA BÀO CHẾ - CÔNG NGHIỆP DƯỢC BÁO CÁO THỰC TẬP Tổng hợp hóa dược Diethyl phtalat Sinh viên thực hiện: Trần Thanh Mai Lớp: Dược 11 Tốp Nhóm 1: Hà Nội - 2021 Phụ lục I Chuẩn bị Hóa chất, dụng cụ .4 1.1 Hóa chất 1.2 Dụng cụ Tiêu chuẩn nguyên phụ liệu .4 2.1 Anhydrid phtalic .4 2.2 Cồn Ethylic 98o 2.3 Acid Sulfuric 2.4 Natri carbonat 2.5 Natri sulfat khan .6 2.6 Than hoạt 2.7 Dầu parafin .6 Tiêu chuẩn thành phẩm II Quy trình tổng hợp Sơ đồ quy trình Nguyên lý 5.1 Quá trình phản ứng 5.2 Cơ chế phản ứng Nội dung tiến hành 10 6.1 Điều chế DEP .10 6.2 Kiểm nghiệm DEP .12 III Kết bàn luận 13 Kết 13 7.1 Điều chế DEP .13 7.2 Tỷ trọng 13 7.3 Định lượng 13 II Nhận xét bàn luận .14 Nhận xét 14 Bàn luận 16 IV Đề xuất 17 I Chuẩn bị Hóa chất, dụng cụ 1.1 Hóa chất - Anhydric phtalic - Cồn ethylic - Acid sulfuric - Natri carbonat - Natri sulfat khan nước - Than hoạt - Dầu parafin 1.2 Dụng cụ - Bình trịn cổ nhám 500ml : 01 - Ống sinh hàn: 01 - Bình nhỏ giọt 100ml: 01 - Bình gạn 500ml: 01 - Máy khuấy từ có gia nhiệt: 01 -Cốc, bình nón đũa thủy tinh -Nhiệt kế 100oC -Giấy thị vạn Tiêu chuẩn nguyên phụ liệu 2.1 Anhydrid phtalic - Chất hữu có cơng thức: C6H4(CO)2O, anhydride acid phtalic - Là chất rắn không màu, dạng bột lẫn mảnh trắng, mùi đặc trưng, vị chát - Độ tan: 0.62g/100g nước 20-25 oC 19.0g/100g nước 100oC - M= 148.1g/mol D= 1.53g/cm - Nhiệt độ nóng chảy: 131.6 oC - Điểm sơi: 295oC 2.2 Cồn Ethylic 98o - Công thức phân tử: C2H5OH - Chất lỏng, không màu, mùi thơm đặc trưng, vị cay, dễ bay hơi, dễ cháy - Tỷ trọng (so với nước) : Nhẹ nước (0,799 ÷ 0,8) - Nhiệt độ sôi: 78,39oC - Độ tan: tan vô hạn nước 2.3 Acid Sulfuric - Acid sulfuric đặc H2SO4 98%, ổn định, dạng lỏng, không màu không mùi - D= 1.83 g/cm³, M= 98 - Nhiệt độ sôi: 337 oC 2.4 Natri carbonat - Công thức: Na2CO3, dạng tinh thể rắn màu trắng, hút ẩm - Nhiệt độ sôi: 1600oC, nóng chảy 851 °C - Độ tan: 22g/100ml nước (20 °C) M= 105.9884 g/mol 2.5 Natri sulfat khan - Công thức Na2SO4 Dạng tinh thể rắn, trắng, hút nước mạnh tạo thành muối ngậm nước Na2SO4·10H2O - Độ tan: 42.7g/100ml nước 100oC; 4.76 g/100 mL (0 °C); không tan cồn ethylic, tan glycerol - Nhiệt dộ nóng chảy: 884oC (khan) M= 142.04 g/mol (khan) 2.6 Than hoạt - Thành phần chiếm đa số nguyên tố carbon dạng tinh thể vụn vô định hình Màu đen đặc trưng, bột mịn - Khả hấp phụ tốt sử dụng để loại màu hấp phụ tạp 2.7 Dầu parafin - Dầu parafin lỏng không màu, suốt, không mùi, không vị - Nhiệt độ nóng chảy: 37oC D= 0,9g/cm3 - Tan ether, chloroform, xăng benzene Không tan nước ethanol Tiêu chuẩn thành phẩm - Diethylphtalat: chất lỏng, suốt, không màu màu vàng ngà, sánh dầu, có mùi thơm nhẹ - D = 1,123-1,125 g/ml Độ sôi: 295oC - Độ tan: không tan nước, dễ tan cồn ether Hòa tan cao su nhựa Dễ phân hủy nhiệt độ cao II Quy trình tổng hợp Sơ đồ quy trình Ethanol 980 45,5ml Anhydrid phtalic 45.53g + H2SO4 đ, t0 16.5ml, 1000 C, 2h Hỗn hợp sản phẩm: DEP, Anhydrid, H2SO4, monoeste, ax phtalic, cồn… + H2O 200ml Phần - DEP Phần (bỏ): Cồn, H2SO4, H2O +H2O 100ml Phần (bỏ) Phần (DEP) + H2O 100ml Phần (bỏ) Phần (DEP) + dd Na2CO3 bh (31%) 30ml Phần - DEP Phần (bỏ) + H2O 50ml Lọc Phần - DEP Phần (bỏ) DEP + Na2SO4 8g, than hoạt 0.3g, 900C, 10’ Nguyên lý 5.1 Quá trình phản ứng Hai giai đoạn trình tổng hợp DEP Giai đoạn 1: Phản ứng tạo Monoetylphtalat Là phản ứng có nguyên liệu gồm anhydrid phtalic cồn 98 o, phản ứng nhanh, phản ứng chiều, sản phẩm tạo không chứa nước, phản ứng không chuyển qua chiều ngược lại ( không tạo nước nên cân chuyển dịch theo chiều thuận) Gia đoạn 2: Phản ứng tạo Diethylphtalat(DEP) 5.2 Cơ chế phản ứng Cơ chế phản ứng tạo DEP chế ester hóa anhydrid alcol bậc nhờ xúc tác acid vô Gia đoạn 1: Cơ chế tạo Monoetylphtalat (Monoetylphtalat) Gia đoạn 2: Cơ chế tạo Diethylphtalat(DEP) (DEP) Nội dung tiến hành 6.1 Điều chế DEP Cân đong nguyên liệu: - Anhydrid phtalic 45.53g Cồn tuyệt đối: 45.5ml Acid sulfuric đăc: 16.5ml Nước cất Na2CO3 bão hòa 31% 30ml Giấy thị vạn Na2SO4 khan 20g Than 3.07g Trong bình trịn cổ 500ml có sẵn từ, có lắp ống sinh hàn, cân 45,53g ( ̴0,3mol) anhydric phtalic cho vào Đong 45,5ml (0,8mol) cồn ethylic tuyệt đối thêm vào bình đáy trịn Lắc Nối bình trịn cổ với ống sinh hàn, cổ cịn lại lắp bình nhỏ giọt Sinh hàn cho nước vào đầu nước đầu Đặt bình trịn vào bát dầu paraffin, đặt bếp khuấy từ có gia nhiệt Tiến hành gia nhiệt kèm khuấy từ ( đặt máy 100oC, nhiệt bát dầu tầm 28 oC, bắt đầu gia nhiệt, 8h40) Acid sulfuric đặc, đong 16.5ml ( 0.3mol) ống đong Bình nhỏ giọt đặt cổ cịn lại bình trịn cổ Cho acid qua bình nhỏ giọt, mở nắp, điều chỉnh mức độ nhỏ từ từ, giọt/ giây Chuẩn bị nhiệt kế quấn bơng vừa với miệng bình trịn cổ, nhiệt kế để bát dầu, đảm bảo gia nhiệt lẫn Sau cho hết acid, thay bình nhỏ giọt nhiệt kế có quấn bơng Đun cách dầu parafin trì 100oC (hạ nhiệt máy 100 oC) 9h10 tan hết anhydride, tiếp tục đun tiếng, trì nhiệt 100 oC, khơng cần lắc có khuấy từ 11h10 tắt bếp để nguội Dịch thu trong, đồng 10 Dung dịch thu bao gồm: DEP, Anhydrid phtalic, H2SO4 , Cồn, monoeste, acid phtalic Cho 20g Na2SO4 khan 3.07g than hoạt vào tủ sấy, hoạt hóa 90 oC 30’ Dung dịch thu cho vào bình gạn.Thêm 200ml nước lắc mạnh Để phân lớp, lớp trắng đục, lớp đặc hơn, màu đậm hơn, ngả vàng Để phân lớp hồn tồn, rút dịch lấy phần vào cốc có mỏ (1), lấy vạch phân cách Tiếp tục xả phần vào cốc cỏ mỏ thứ Thêm vào cốc có mỏ thứ (2) 100ml nước, khơng thấy phân lớp chứng tỏ phần phía bình gạn pha nước, bỏ Pha nước rửa trôi H2SO4 , cồn Chuyển lượng dầu cốc có mỏ (1) vào lại bình gạn Thêm nước cách tráng cốc có mỏ thêm vào bình gạn 100ml nước, lắc mạnh Để yên cho phân lớp lấy phần bên (pha dầu), lấy vạch phân cách nhằm lấy lượng dầu pha nước Tiếp tục rửa nước lần thứ tương tự Cho pha dầu cốc có mỏ, thêm 30ml Na 2CO3 bão hòa 31% ( Đong 50ml ống đong.Thêm từ từ hết bọt khí lên, khuấy đũa thủy tinh, hết 30ml), chấm đầu đũa thủy tinh vào dịch, kiểm tra giấy thị vạn pH=8, gạn lấy lớp dầu, lớp muối chứa muối Na monoeste Cho lớp dầu quay lại bỉnh gạn, tiến hành rửa nước Thêm 50ml nước, lắc mạnh, để phân lớp Tiến hành gạn lấy phần dầu phía cho vào cốc có mỏ* Phần nước đem chấm giấy thị vạn nặng cho pH=7 Cho từ từ Na2SO4vào cốc có mỏ* trên, cho từ từ đến cốc dầu nhìn xuyên qua ánh sáng, nhìn từ xuống thấy Na 2SO4 cảm giác tơi ra, nhẹ dùng hết 8g Lọc qua giấy lọc Ø15 để loai bỏ Na2SO4 Thu dầu vào cốc có mỏ** Cho cốc cỏ mỏ lên bếp đun, thêm 0,3g than hoạt vào cốc có mỏ** chứa lớp dầu vừa điều chế, thêm từ từ, khuấy Đun 90oC 10 phút Cân cốc có mỏ (3) khơ m=34,91g Lọc loại cặn giấy lọc Ø15 Thu DEP vào cốc có mỏ (3) mtổng=62,76g Tính hiệu suất 11 6.2 Kiểm nghiệm DEP 6.2.1 Pha KOH 0.5N 2,8g KOH + 100ml cồn 96 o, bổ sung vào bình thủy tinh 1lit, đóng nắp 6.2.2 Cảm quan - Chất lỏng, sánh dầu, trong, khơng màu - Độ hịa tan: khơng tan nước, dễ tan cồn, ether 6.2.3 Tỷ trọng Dùng ống đong dung tích 5ml, cân trừ bì Cho 5ml DEF vào ống đong, cân Tính khối lượng dầu DEP 5,54(g) Tỷ trọng DEP d= =1,108 6.2.4 Định lượng - Nguyên tắc: Diethylphtalic + KOH Dikali phtalat + C2H5OH KOH dư KCl + HCl + H2O Thuốc thử xanh thymol có bước nhảy pH 8,0-9,6 (chuyển màu từ xanh sang vàng) - Tiến hành: Cân 2,000g chế phẩm vào bình trịn, 5ml ethanol 96o Thêm 50,0ml KOH 0.5N ethanol 96o, cho từ vào Đun hồi lưu máy khuấy từ có gia nhiệt 600C 1h Để nguội, chuyển qua bình nón, sau tráng bình đáy trịn với khoảng 20ml nước cất Trong bình nón, thêm giọt dung dịch thymol xanh Định lượng kiềm dư dung dịch acid hydrocloric 0,5N buret đến xuất màu vàng Song song tiến hành làm mẫu trắng điều kiện 1ml dung dịch KOH 0,5N tương ứng với 0,05556g C6H4(COOC2H5)2 12 III Kết bàn luận Kết 7.1 Điều chế DEP - Khối lượng DEF m=27,85g - Khối lượng DEF thu theo lý thuyết - Hiệu suất điều chế DEF 7.2 Tỷ trọng m = 5,54(g) V = 5ml Tỷ trọng 7.3 Định lượng Thể tích dung dịch acid hydrocloric 0,5N dùng: Mẫu trắng: Vtrắng = 1.2ml Mẫu thử: Vthử = 34ml mcân = 2g Hàm lượng DEF chế phẩm: II Nhận xét bàn luận Nhận xét * Phản ứng tạo DEF 13 - Sử dụng anhydric phtalic thay cho acid phtalic acid phtalic ẩm làm cân chuyển dịch theo chiều nghịch, anhydric phtalic tạo vòng nên bền - Nghiền anhydrid phtalic đồng kích thước, kích thước hoạt chất nhỏ phản ứng xảy dễ dàng xảy hoàn toàn - Sử dụng cồn tuyệt đối, H 2SO4 đặc để hạn chế nước, hút nước cho phản ứng xảy theo chiều thuận, tăng hiệu suất, H2SO4 hỗ trợ hút bớt phần nước sinh phản ứng, nâng cao hiệu suất - Cho acid H2SO4 từ từ vào, sử dụng khuấy từ để acid phân tán hỗn hợp, làm phản ứng xảy - Gia nhiệt 100oC kèm khuấy từ giúp đẩy nhanh tốc độ phản ứng, nhiệt độ thấp phản ứng xảy chậm, khơng hồn toàn, hiệu suất giảm, nhiệt độ cao hoạt chất bị ảnh hưởng nhiệt, biến đổi, sản phẩm thu chuyển sang màu ngả vàng lẫn nhiều tạp ảnh hưởng chất lượng sản phẩm trình định lượng hay tẩy màu - Khi hết acid, cho nhiệt kế quấn vào để kiểm sốt nhiệt độ, bơng để hạn chế bay cồn qua miệng bình đáy trịn nơi để nhiệt kế Để nhiệt kế đo nhiệt bình trịn, nhiệt kế bát dầu Parafin kiểm soát nhiệt tốt cho ngồi bình - Dùng dầu Parafin để đun cách dầu, nóng chậm nhiệt thay đổi không đột ngột, nhiệt lượng giữ lâu ổn định, nhiệt độ sơi cao ảnh hưởng đến bình trịn, đảm bảo bình trịn đủ 1000C Đun cách thủy với nước không đảm bảo điều nước sôi từ 1000C - Sau đun 2h để nguội thu hỗn hợp bình trịn bao gồm: DEP, Anhydrid, H2SO4, monoeste, ax phtalic, cồn,…Có acid phtalic ngun liệu ẩm có nước anhydride phtalic kết hợp với nước nhiệt độ trình phản ứng tạo 14 - Đun 2h để phản ứng xảy hoàn toàn Dùng ống sinh hàn hồi lưu để cồn không bay Nếu cồn bay đi, lượng cồn làm phản ứng xảy theo chiều nghịch, làm giảm hiệu suất tạo DEF - Để đảm bảo sau 2h phản ứng xảy hồn tồn hay chưa chấm sắc ký, phát cịn ngun liệu hay khơng * Tinh chế DEF - Rửa nước để loại tạp tan nước: cồn dư, H 2SO4 dư Rửa với nhiều nước để hạ độ cồn nhanh, DEF tan cồn cao độ khó tan cồn thấp dộ, hạ độ cồn, DEF tách lớp rõ, thuận tiện cho trình gạn - Khi lắc với 100ml nước xuất lớp: lớp nước, lớp dầu lớp nhũ hóa Khi ta cho thêm 100ml nước vào lắc mạnh bình gạn mục đích để hạ độ cồn làm DEF tách hồn tồn Lúc bình gạn chia làm lớp rõ ràng - Phần nước bên dầu bên Lấy hai phần hai cốc có mỏ, thêm 150ml nước vào phần tách lớp phía thấy đồng chứng tỏ lớp dầu tách lớp phía Vì phần dầu lúc bao gồm: DEP, monoester phtalat,…tỷ trọng lớn - Tiếp tục rửa nước lần lần 100ml, lắc mạnh để phân lớp rõ hơn, phần dầu phía Trong lần rửa này, lấy pha dầu sang pha nước chút để đảm bảo lấy hết lượng dầu bình gạn - Cho Na2CO3 bão hòa 31% vào để hòa tan sản phẩm phụ monoester phtalat trung hòa acid xúc tác dư Cho từ từ hết bọt khí xuất kiểm tra pH (30ml) pH = đừng lại Làm cốc có mỏ, khuấy đũa thủy tinh cho nhanh - Cho lại bình gạn, tiếp tục rửa nước để đưa pH pH=7, thu DEF trung tính - Khi gạn lớp DEF giai đoạn lấy vạch phân cách để đảm bảo nước lẫn dầu, hạn chế nước sản phẩm, giảm lượng Na2SO4 dùng sau 15 - Cho Na2SO4 khan để hút lớp nước sót lại lớp dầu Cần sấy để hoạt hóa Na2SO4 trước để hút nước mạnh Lọc qua giấy lọc Φ15 Kiểm tra đủ lượng Na2SO4 nhìn xuyên qua ánh sáng thấy dung dịch dầu nhìn xuyên qua nhìn từ xuống thấy Na2SO4 tơi nhẹ - Cho than hoạt vào để tẩy màu, tạo sản phẩm suốt than hoạt hấp phụ chất màu tạp, lượng than hoạt lớn hấp phụ DEF Tùy màu tạo mà ước lượng lượng than hoạt cho vào Khi cho than hoạt đem đun cách thủy 900C, cho than hoạt từ từ tránh bùng lên trinh đun 10’ tắt bếp đem lọc Lọc với giấy lọc Ø15 - Lọc giấy lọc tốc độ chậm hơn, nên lọc nóng để giảm độ nhớt dầu lọc dễ hơn, nhiên lọc giấy lọc sản phẩm thu tạp Lọc hút chân không, lọc nhanh dễ lẫn than hoạt rách giấy hay giấy khơng khít với phễu sứ lọc Có thể thay giấy lọc chậm * Định lượng - Ban đầu bình có DEF tác dụng với KOH cồn 96 o, môi trường base nên thị xanh thymol có màu xanh Khi hết DEF, KOH dư tác dụng với HCl đến hết KOH, dung dịch cịn lại HCl nên mơi trường chuyển từ pH base sang pH acid nên thị chuyển sang màu vàng - Đun hồi lưu tránh bay cồn Bàn luận Sản phẩm thu có màu suốt Tỷ trọng đo d=1,108 g/ml không đạt so với yêu cầu 1,123-1,125 g/ml Hiệu suất phản ứng không cao: H= 41,7% Định lượng DEF 91% thấp so với yêu cầu 99% * Nguyên nhân hiệu suất phản ứng thấp do: - Phản ứng điều chế phản ứng thuận nghịch, anhydric phtalic khơng chuyển hồn tồn thành DEF vẫc có xuất Anhydrid phtalat, H2SO4, monoeste, acid phtalic, cồn,… 16 - Nguyên liệu bị ẩm dẫn đến cân phản ứng nghiên chiều nghịch - Trong q trình gạn lọc cịn thấy dầu pha nước lắc mạnh dầu phần nhỏ nằm pha nước gạn hai pha không kĩ - Sai số thao tác cân, đong - Bay cồn trình phản ứng, chủ yếu cổ bình cắm nhiệt kế quấn bơng - Các giai đoạn tráng chưa lấy hết sản phẩm - Cho Na2CO3 không đủ để loại hết monoeste - Giai đoạn định lượng đun hồi lưu 60oC nhiệt không ổn định - Quá trình tiến hành định lượng xảy sai sót người làm - Lọc Na2SO4 khơng loại dầu ngấm vào giấy lọc Than hoạt hấp phụ bớt phần nhỏ hoạt chất IV Đề xuất -Có thể sử dụng lượng cồn tuyệt đối nhiều đến lần lượng cần cho phản ứng để cân chuyển dịch hoàn toàn theo chiều thuận, đảm bảo chất lương hóa chất 17 18