TỔNG hợp hóa dược

TỔNG HỢP HĨA DƯỢC Nitro hóa: a Đại cương  Nitro hố q trình hố học nhằm thay nhiều nguyên tử hydro hợp chất hữu hay nhiều nhóm nitro (-NO2)  Phương trình phản ứng: R-H + HNO3 -> R-NO2 + H2O  Là phản ứng tạo liên kết C-NO2 Các este acid nitric với alcol (hợp chất chứa liên kết O – NO2) không xét đến chương  Các hợp chất nitro thường chất lỏng hay tinh thể màu vàng nâu, mùi hăc đặc biệt Dẫn chất nitro sử dụng làm dm, thuốc thử, thuốc nổ Là trung gian quan trọng nhiều trình tổng hợp thuốc chát hữu Trong thực tế có số loại thuốc chứa nhóm –NO2 cloramphenicol, furaxilin… b Cơ chế phản ứng nitro hóa Phản ứng nitro hóa xảy theo kiểu chế: Thế điện tử (SE) gốc tự (SR), phụ thuộc chất chất nitro hóa điều kiện phản ứng b.1 Thế điện tử  Khi nitro hóa hợp chất thơm hỗn hợp sulfo – nitric thường xảy theo chế điện tử (SE) Phản ứng thực pha lỏng nhiệt độ không cao Ion nitroni NO2+ tác nhân điện tử, tạo thành theo phương trình sau: 2H2SO4 + HNO3 -> NO2+ + 2HSO4- + H3O+  Sau ion nitroni NO2+ công vào nhân thơm theo chế điện tử chung Phản ứng nitro xảy theo giai đoạn, giai đoạn tạo phức σ (sigma) giai đoạn chậm, định tốc độ phản ứng   b.2  Vai trò H2SO4 xúc tác tạo ion nitroni tạo môi trường acid đủ mạnh để ngăn cản phân ly HNO3 thành H+ NO3- Khi nồng độ H2SO4 giảm tốc độ phản ứng nitro hóa giảm theo Ví dụ: Khi nitro hóa benzen 25oC, nồng độ acid sulfuric nhỏ 80% phản ứng xảy không đáng kể Nếu nồng độ acid sulfuric 80-90 % tốc độ phản ứng tăng lên 1000 lần Quy luật ảnh hưởng nhóm thế: Nhóm loại làm tăng q trình nitro hóa định hướng nhóm –NO2 vào vị trí ortho para Nhóm loại làm giảm q trình nitro hóa định hướng nhóm –NO2 vào vị trí meta Thế gốc tự do: Khi nitro hóa hợp chất hydrocarbon no mạch thẳng, người ta thường dùng tác nhân acid nitric lỗng (30%-40%) Phản ứng thực thể khí, nhiệt độ cao (300-500oC) xảy theo chế gốc tự do:  Ngồi sản phẩm chính, cịn thu hỗn hợp sản phẩm phụ gồm alcol, hydrocarbon vài sản phẩm oxy hóa từ hydrocarbon c Tác nhân nitro hóa  Acid nitric - Dạng tinh khiết chất lỏng trong, mùi hắc mạnh, t°nc= -41,6°C, t°s=85,3°C, d=1,502 - Đun sôi hay để lâu ánh sang bị phân hủy: 4HNO3 ->4NO2 +2H2O+O2 - Trong coomg nghiệp thường gặp loại nồng độ 65-68% (d=1,42), 95% (d=1,49, bốc khói) - Loại nồng độ co đựng tỏng bình thủy tinh, sành nhơm Loại nồng độ thấp đưng bình thủy tinh ,sành thép không gỉ Tránh ánh sang - Là tác nhân oxh yếu (bị pha loãng nước) - Có tính oxh mạnh -> tạo nhiều tạp chất sản phẩm oxh hydrocarbon tham gia phản ứng - Lượng acid nitric dùng cho phản ứng nitro hóa khoảng 1,5-2 lần so với lý thuyết  Hỗn hợp sulfo-nitric - Để khắc phục nhược điểm acid nitric công nghiệp người ta dùng hỗn hợp acid nitric sulforic ( hỗn hợp sulfo-nitric) - Cation nitroni NO2+ tạo thành theo phương trình: HNO3 +2H2SO4 -> NO2+ + 2HSO4- +H30+ - Với hợp chất thơm có khả phản ứng cao (phenol, phenol-ether) -> dung dịch HNO3 40% - Các hợp chất thơm có khả phản ứng thấp (cá chất có nhóm loại 2) -> 2,3 mol HNO3 95-100% 2,6 mol H2SO4 98% ( ứng với mol chất phản ứng) - Trong công nghiệp -> pha sẵn hỗn hợp sulfo-nitric:  HNO3 : 88% (loại 60-65%, d=1,4)  H2SO4: 9,5% ( loại monohydrate hay oleum 20%)  H2O: 2,5% - Tỷ lệ pha lỗng thêm tùy ý, đựng bình thép thường, dễ vận chuyển - Ưu:  Tác dụng nitro hóa mạnh HNO3  Giảm tác dụng oxh HNO3 dùng nồng độ cao   Tránh tạo thành dẫn chất polynitro Muối nitrat acid sulfuric - Tác nhân sử dụng cần nitro hóa mơi trường khan nước, thường sử dụng để điều chế dẫn chất polynitro 2NANO3 +H2SO4 -> 2HNO3 +NA2SO4 d Các yếu tố ảnh hưởng đến phản ứng Acyl hóa a Đại cương Vdu: Acyl hóa alcol phản ứng thuận nghịch -> cần có biện pháp loại nước khỏi khối phản ứng ROH + R’COOH ROCOR’ +H2O b Cơ chế phản ứng c Một số yếu tố cần ý ... phản ứng nitro hóa khoảng 1,5-2 lần so với lý thuyết  Hỗn hợp sulfo-nitric - Để khắc phục nhược điểm acid nitric công nghiệp người ta dùng hỗn hợp acid nitric sulforic ( hỗn hợp sulfo-nitric)... Ngồi sản phẩm chính, cịn thu hỗn hợp sản phẩm phụ gồm alcol, hydrocarbon vài sản phẩm oxy hóa từ hydrocarbon c Tác nhân nitro hóa  Acid nitric - Dạng tinh khiết chất lỏng trong,... phương trình: HNO3 +2H2SO4 -> NO2+ + 2HSO4- +H30+ - Với hợp chất thơm có khả phản ứng cao (phenol, phenol-ether) -> dung dịch HNO3 40% - Các hợp chất thơm có khả phản ứng thấp (cá chất có nhóm loại