Những kết luận mới của luận án: U lympho ác tính không Hodgkin tái phát rất khó điều trị, thời gian sống thêm ngắn nếu không được điều trị tích cực. Áp dụng phác đồ GDP bổ sung thêm Rituximab nếu tế bào u dương tính với CD20 và phương pháp ghép tế bào gốc (GTBG) tự thân điều trị cho nhóm bệnh này là một hướng đi mới, hiện đại, có tính khoa học. Kết quả điều trị: Sau 2 chu kỳ, tỷ lệ người bệnh có đáp ứng là 4761 (77,1%), trong đó đáp ứng hoàn toàn (ĐƯHT) đạt 31,1%. Mười hai người bệnh được GTBG tự thân. Kết thúc điều trị: nhóm không GTBG, tỷ lệ người bệnh đạt ĐƯHT là 1935 (54,3%), xác suất sống thêm bệnh không tiến triển và sống thêm toàn bộ sau 5 năm là: 18,1% và 36,4%. Nhóm GTBG tự thân, tỷ lệ người bệnh đạt ĐƯHT sau ghép là 1112 (trước ghép là 912), xác suất sống thêm bệnh không tiến triển và sống thêm toàn bộ sau điều trị 5 năm là: 48,5% và 61,4%. GTBG tự thân giúp người bệnh có thời gian sống thêm toàn bộ dài hơn so với nhóm không GBTG có ý nghĩa thống kê với p = 0.049. Các yếu tố tiên lượng xấu là: Ferritin cao, BCL6 dương tính. Các tác dụng không mong muốn khi điều trị phác đồ GDP: ít gặp tác dụng phụ trên lâm sàng, gan, thận; giảm số lượng bạch cầu, số lượng tiểu cầu độ III – IV là: 63,4% và 40,7%. Nhóm ghép tế bào gốc tự thân, các triệu chứng hay gặp là: nôn 100%, viêm niêm mạc miệng, ỉa chảy 83%; nhiễm trùng là 50%, không gặp các biến chứng nặng khác, ít ảnh hưởng tới chức năng gan và thận.
BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO BỘ Y TẾ TRƢỜNG ĐẠI HỌC Y HÀ NỘI NGUYỄN VĂN HƢNG ĐÁNH GIÁ KẾT QUẢ ĐIỀU TRỊ U LYMPHO ÁC TÍNH KHƠNG HODGKIN TẾ BÀO B TÁI PHÁT BẰNG PHÁC ĐỒ GDP VÀ GHÉP TẾ BÀO GỐC TẠO MÁU TỰ THÂN Chuyên ngành : Huyết học – Truyền máu Mã số : 62720151 TÓM TẮT LUẬN ÁN TIẾN SĨ Y HỌC HÀ NỘI – 2021 Cơng trình hồn thành tại: TRƯỜNG ĐẠI HỌC Y HÀ NỘI Người hướng dẫn khoa học: GS.TS PHẠM QUANG VINH TS NGUYỄN TUẤN TÙNG Phản biện 1: PGS.TS Lý Tuấn Khải Phản biện 2: TS Nguyễn Thanh Bình Phản biện 3: PGS.TS Bùi Thị Mai An Luận án bảo vệ trước Hội đồng chấm luận án cấp Trường tổ chức Trường Đại học Y Hà Nội Vào hồi phút, ngày tháng năm 2021 Có thể tìm hiểu luận án tại: - Thư viện Quốc gia - Thư viện Trường Đại học Y Hà Nội DANH MỤC CÁC CƠNG TRÌNH CỦA TÁC GIẢ ĐÃ CƠNG BỐ CĨ LIÊN QUAN ĐẾN LUẬN ÁN Nguyễn Văn Hưng, Nguyễn Tuấn Tùng, Vũ Văn Trường (2018) Nghiên cứu số tế bào máu ngoại vi tủy xương bệnh nhân u lympho non Hodgkin Bệnh viện Bạch Mai Tạp chí Y học Việt Nam, tập số 467, 678 – 686 Nguyễn Văn Hưng, Nguyễn Tuấn Tùng, Phạm Quang Vinh (2020) Nghiên cứu kết điều trị u lympho không Hodgkin tế bào B tái phát phác đồ GDP Tạp chí nghiên cứu Y học, Trường Đại học Y Hà Nội, số 132, tập 8, 190 -197 Nguyễn Văn Hưng, Ngụy Thị Vân, Nguyễn Tuấn Tùng (2020) Kết bước đầu ghép tế bào gốc tạo máu tự thân bệnh nhân u lympho không Hodgkin Bệnh viện Bạch Mai Tạp chí Y học Việt Nam, tập số 496, 850 -859 Nguyễn Văn Hưng, Nguyễn Tuấn Tùng, Phạm Quang Vinh (2021) Nghiên cứu kết ghép tế bào gốc tạo máu tự thân bệnh nhân u lympho không Hodgkin tế bào B tái phát Bệnh viện Bạch Mai‘‘Tạp chí nghiên cứu Y học, Trường Đại học Y Hà Nội, số 140 (4), 171- 178 ĐẶT VẤN ĐỀ U lympho ác tính khơng Hodgkin (ULAKH) nhóm bệnh lý ác tính hệ bạch huyết Theo GLOBOCAN, năm 2020 tỷ lệ mắc giới Việt Nam là: 19,81/100.000, 10,07/100.000 dân đứng thứ 12 số ung thư Mặc dù có nhiều tiến chẩn đoán điều trị bệnh tái phát Giai đoạn bệnh khó điều trị, tỷ lệ đáp ứng thấp, thời gian sống thêm ngắn Ghép tế bào gốc (GTBG) tạo máu tự thân chứng minh hiệu điều trị ULAKH tái phát Tuy nhiên, để GTBG tạo máu tự thân trước tiên người bệnh phải điều trị hóa chất, đạt đáp ứng phần trở lên thu đủ lượng tế bào gốc cần thiết Một số phác đồ đa hóa trị liệu có bổ sung thêm Rituximab tế bào u dương tính với CD20 hay sử dụng như: DHAP (Dexamethasole, High-dose Ara-C, Cisplastin), ICE (Ifosfamide, Carboplatin, Etoposide), ESHAP (Etoposide, Methylprednisolone, High-dose Ara-C, Cisplastin)… phác đồ thường có nhiều độc tính Trên giới, nhiều nước sử dụng phác đồ GDP (Gemcitabine, Cisplastin, Dexamethasone) bổ sung thêm Rituximab tế bào u dương tính với CD20 để điều trị cho ULAKH tái phát đạt kết tốt, độc tính thấp, giảm chi phí điều trị Năm 2012, Trung tâm Huyết học Truyền máu - Bệnh viện Bạch Mai tiến hành GTBG tạo máu sử dụng phác đồ GDP để điều trị bệnh ULAKH tái phát Vì vậy, chúng tơi tiến hành nghiên cứu đề tài nhằm hai mục tiêu: Mục tiêu nghiên cứu: Đánh giá kết điều trị, tác dụng không mong muốn phác đồ GDP (có bổ sung thêm Rituximab tế bào u dương tính với CD20) phương pháp ghép tế bào gốc tạo máu tự thân điều trị bệnh u lympho ác tính khơng Hodgkin tế bào B tái phát Nghiên cứu số yếu tố ảnh hưởng đến kết điều trị phác đồ GDP phương pháp ghép tế bào gốc tạo máu tự thân người bệnh u lympho ác tính khơng Hodgkin tế bào B tái phát ĐĨNG GĨP MỚI CỦA LUẬN ÁN - Là cơng trình nghiên cứu áp dụng phác đồ GDP có bổ sung Rituximab tế bào u dương tính với CD20 phương pháp ghép tế bào gốc tạo máu tự thân điều trị bệnh u lympho không Hodgkin tế bào B tái phát Kết nghiên cứu: - Sau chu kỳ, tỷ lệ người bệnh có đáp ứng 47/61 (77,1%), đáp ứng hồn tồn (ĐƯHT) đạt 31,2% Mười hai người bệnh GTBG tạo máu tự thân - Kết thúc điều trị: + Nhóm điều trị phác đồ GDP, tỷ lệ người bệnh đạt ĐƯHT 19/35 (54,3%), xác suất sống thêm bệnh khơng tiến triển sống thêm tồn sau năm là: 18,1% 36,4% + Nhóm GTBG tạo máu tự thân, tỷ lệ người bệnh đạt ĐƯHT sau ghép 11/12 (trước ghép 9/12), xác suất sống thêm bệnh khơng tiến triển sống thêm tồn sau điều trị năm là: 48,5% 61,4% GTBG tạo máu tự thân giúp người bệnh có thời gian sống thêm tồn dài so với nhóm khống GBTG có ý nghĩa thống kê với p = 0,049 Từ thành cơng bước đầu này, cơng trình nghiên cứu mở lựa chọn điều trị bệnh u lympho không Hodgkin tế bào B tái phát CẤU TRÚC CỦA LUẬN ÁN Luận án có 142 trang, gồm: đặt vấn đề mục tiêu nghiên cứu (2 trang), tổng quan (36 trang), đối tượng phương pháp nghiên cứu (22 trang), kết nghiên cứu (44 trang), bàn luận (35 trang), kết luận (2 trang) kiến nghị (1 trang) Luận án có 53 bảng, 21 biểu đồ, hình, 169 tài liệu tham khảo, 17 tài liệu tiếng Việt 152 tài liệu tiếng Anh Chƣơng TỔNG QUAN TÀI LIỆU 1.1 BỆNH U LYMPHO ÁC TÍNH KHƠNG HODGKIN 1.1.1 Định nghĩa ULAKH nhóm bệnh ác tính hệ bạch huyết với đặc trưng lan rộng bất thường hệ thống hạch bạch huyết mơ hạch 1.1.2 Dịch tễ, nguyên nhân chế bệnh sinh Theo tổ chức nghiên cứu ung thư giới (GLOBOCAN) năm 2020, tỷ lệ mắc giới Việt Nam là: 19,81/100.000 dân 10,07/100.000 dân Tuổi trung bình 60, tỷ lệ mắc nam cao nữ Yếu tố nguy gồm: virus, vi khuẩn (EBV, HP), tia xạ, phóng xạ, bệnh tự miễn, suy giảm miễn dịch, t(14;18); t(11;14); t(2;5)… 1.1.3 Đặc điểm lâm sàng a Triệu chứng B: gồm triệu chứng sau: gầy sút cân 10% trọng lượng thể vòng tháng; sốt cao 380C kéo dài, dai dẳng tuần; mồ hôi đêm mà khơng tìm ngun nhân khác b Triệu chứng thực thể: hạch to, thường hạch đối xứng hai bên Tổn thương hạch tổn thương nguyên phát thứ phát 1.1.4 Đặc điểm cận lâm sàng a Xét nghiệm tế bào học, mơ bệnh học, hóa mơ miễn dịch hạch/khối u Giúp chẩn đốn xác định, phân loại lympho B, lympho T T/NK b Xét nghiệm tế bào, mô bệnh học tủy xương: đánh giá xâm lấn tế bào u vào tủy xương loại trừ bệnh ác tính dịng lympho c Các xét nghiệm khác: tế bào máu ngoại vi, LDH, calci, ferritin, axit uric, chức gan, thận… d Xét nghiệm miễn dịch: t(14;18), biểu gen: BCL2, BCl6, MYC… e Chẩn đốn hình ảnh: X quang, siêu âm, CT scanner, PET - CT… 1.1.5 Phân loại u lympho ác tính khơng Hodgkin: Năm 1832, Thomas Hodgkin mơ tả lần đầu, có nhiều bảng phân loại như: Gall, Rappaport, WF… Năm 2001, tổ chức y tế giới (TCYTTG) bảng phân loại, cập nhật lại năm 2008, 2016 1.1.6 Chẩn đoán giai đoạn: theo hệ thống xếp giai đoạn Ann - Arbor 1.1.7 Yếu tố tiên lƣợng: theo số tiên lượng quốc tế (IPI) 1.1.8 Điều trị u lympho ác tính khơng Hodgkin a Hóa trị liệu: phác đồ CHOP giống CHOP từ - chu kỳ, bổ sung Rituximab tế bào hạch/u dương tính với CD20 b Liệu pháp miễn dịch: kháng thể đơn dòng Rituximab, trị liệu thụ thể kháng nguyên khảm tế bào T c Ghép tế bào gốc tạo máu: định cho trường hợp tái phát/kháng thuốc, thể có độ ác tính cao 1.1.9 Đánh giá đáp ứng điều trị: theo tiêu chuẩn NCCN năm 2004 1.2 GHÉP TẾ BÀO GỐC TẠO MÁU TRONG ĐIỀU TRỊ ULAKH 1.2.1 Lịch sử ghép tế bào gốc tạo máu Năm 1957, Edonnall Thomas GTBG tạo máu bệnh lơ xê mi cấp Năm 1978, Appelbaum FR GTBG bệnh u lympho ác tính Việt Nam, GTBG từ năm 1995, đến có bệnh viện với 1000 ca GTBG, Bệnh viện Bạch Mai GTBG từ năm 2012 với 100 ca 1.2.2 Nguyên lý ghép tế bào gốc tạo máu: tế bào gốc (TBG) tạo máu CD34+ có khả di chuyển từ máu ngoại vi đến tủy xương, nhân lên, biệt hóa thành tế bào máu trưởng thành Hóa trị liệu liều cao kết hợp GTBG tạo máu tự thân cho phép loại trừ tối đa tế bào ung thư, hạn chế tối đa khả tái phát 1.2.3 Chỉ định ghép tế bào gốc ULAKH: tuổi ≤ 65 tuổi, đáp ứng phần (ĐƯMP) trở lên, định GTBG tạo máu giai đoạn: tái phát/kháng thuốc, thể độ ác tính cao, người bệnh có nguy tái phát sớm 1.2.4 Nguồn tế bào gốc cho ghép tế bào gốc tạo máu tự thân: có hai nguồn chính: TBG tạo máu từ tủy xương từ máu ngoại vi Thế giới Việt Nam chủ yếu sử dụng nguồn TBG tạo máu từ máu ngoại (chiếm 99%) có ưu điểm so với nguồn từ tủy xương Sử dụng G-CSF, GM-CSF để huy động TBG tạo máu CD34+ máu ngoại vi 1.2.5 Điều kiện hóa trƣớc GTBG: sử dụng phác đồ: BEAM, LEED, BucyE…, phác đồ BucyE sử dụng nhiều Việt Nam 1.2.6 Truyền tế bào gốc tạo máu: truyền khối TBG tạo máu vào 24 sau kết thúc điều kiện hóa đường tĩnh mạch trung tâm 1.2.7 Theo dõi sau ghép tế bào gốc tạo máu: chăm sóc cấp I phòng áp lực dương, xét nghiệm theo dõi: tế bào máu ngoại vi, urê, creatinin, AST, ALT, glucose, điện giải đồ, CRPhs/procalcitonin ngày, truyền chế phẩm máu, kích bạch cầu G-CSF 1.2.8 Đánh giá mọc mảnh ghép: số lượng bạch cầu trung tính > 0,5 G/l; tiểu cầu > 20 G/l ngày liên tiếp (không truyền tiểu cầu) 1.2.9 Các biến chứng hay gặp sau ghép tế bào gốc tạo máu a Viêm loét niêm mạc miệng, tiêu chảy, giảm tế bào máu, viêm phổi b Hội chứng mọc mảnh ghép: gặp sốt cao, ban đỏ, thâm nhiễm phổi, tắc tĩnh mạch phổi, suy tim, tiêu chảy, tăng cân, suy đa tạng c Viêm tắc tĩnh mạch gan: thường gặp tuần sau ghép d Ung thư thứ phát: rối loạn sinh tủy, lơ xê mi cấp, ung thư khác 1.3 U LYMPHO ÁC TÍNH KHƠNG HODGKIN TÁI PHÁT 1.3.1 Khái niệm ULAKH tái phát: theo tiêu chuẩn NCCN năm 2004 1.3.2 Đặc điểm ULAKH tái phát: bệnh thường tái phát hai năm đầu, chế tượng tái phát tế bào u khơng chịu tác động hóa chất tích tụ phát triển lại 1.3.3 Điều trị ULAKH tái phát: khó điều trị, nhiều nước lựa chọn phương pháp hóa trị liệu nhằm đủ điều kiện để GTBG tạo máu Các phác đồ hàng 2: DHAP, ESHAP, ICE thường nhiều độc tính Phác đồ GDP có tỷ lệ đáp ứng khơng phác đồ khác độc tính chi phí điều trị thấp 1.3.4 Một số nghiên cứu điều trị ULAKH tái phát 1.3.4.1 Một số nghiên cứu điều trị ULAKH tái phát hóa trị liệu Nghiên cứu NCIC - CTG LY.12, tỷ lệ đáp ứng hoàn toàn với phác đồ R-GDP tế bào B lớn lan tỏa (DLBCL) tái phát là: 47% khơng R-DHAP (44%), độc tính, chi phí thấp Diego Villa, điều trị 141 ULAKH tái phát R-GDP, tỷ lệ đáp ứng 76% Nghiên cứu Francesco Ghio (2016), 45 người bệnh DLBCL tái phát điều trị phác đồ R - GDP, ĐƯHT 15/45 (33,3%) Theo Dittrich, phác đồ GDP hiệu không phác đồ khác độc tính độc tính với hệ tạo máu thấp hẳn 1.3.4.2 Một số nghiên cứu điều trị ULAKH tái phát GTBG tự thân a Đối với u lympho thể nang (FL) Nghiên cứu GELA/GOELAMS (2011), GTBG tạo máu cho 175 FL tái phát, xác suất sống thêm toàn năm nhóm GTBG cao so với nhóm khơng GTBG (92% so với 63%), với p = 0,0003 Freedman GTBG cho 153 FL tái phát, xác suất sống thêm không bệnh, sống thêm toàn năm 42% 66% Andrew M Evens, GTBG tạo máu cho 136 FL tái phát/kháng thuốc điều trị Rituximab, xác suất sống thêm khơng bệnh, sống thêm tồn năm: 78%, 92% Như vậy, kể trước sau thời kỳ Rituximab, GTBG tạo máu tự thân cho người bệnh FL tái phát/kháng thuốc mang lại lại hiệu cao b Đối với u lympho không Hodgkin tế bào B lớn lan tỏa (DLBCL) Nghiên cứu nhóm PARMA (1995), 215 ULAKH tái phát, điều trị đợt phác đồ DHAP, 109 người bệnh có đáp ứng, chia nhóm Nhóm 1: 54 người bệnh, điều trị tiếp phác đồ DHAP tỷ lệ ĐƯHT 44% Nhóm 2: 55 người bệnh GTBG tạo máu, ĐƯHT 84% Xác suất sống thêm khơng bệnh năm nhóm GTBG tạo máu 46%, nhóm khơng ghép 12%, với p < 0,001 Xác suất sống thêm tồn năm nhóm GTBG 53% nhóm khơng ghép 32% với p = 0,038 Nghiên cứu Nicolas mounier (2012), GTBG tạo máu cho 470 DLBC tái phát, 25% điều trị Rituximab, thời gian ĐƯHT trung bình lần 11 tháng Kết quả, xác suất sống thêm toàn sống thêm không bệnh năm là: 63% 48% Thời gian sống thêm khơng bệnh trung bình 51 tháng, cao nhiều so với thời gian ĐƯHT lần 1, với p < 0,01 Chƣơng ĐỐI TƢỢNG VÀ PHƢƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU 2.1 ĐỐI TƢỢNG NGHIÊN CỨU Đối tượng nghiên cứu gồm 61 người bệnh ULAKH tế bào B tái phát điều trị phác đồ GDP trung tâm Huyết học Truyền máu - Bệnh viện Bạch Mai thời gian từ tháng 1/2013 đến tháng 6/2020 (hồi cứu 21 người bệnh, tiến cứu 40 người bệnh), 59 người bệnh bổ sung thêm Rituximab tế bào u có CD20 dương tính; đó: - 61 người bệnh điều trị chu kỳ phác đồ GDP GDP bổ sung thêm Rituximab tế bào u có CD20+ - 12 người bệnh GTBG tạo máu tự thân sau điều trị phác đồ GDP bổ sung thêm Rituximab tế bào u có CD20+ - 35 người bệnh không GTBG, điều trị tiếp phác đồ GDP bổ sung Rituximab tế bào u có CD20 dương tính đủ - chu kỳ - 14 người bệnh không đáp ứng chuyển điều trị phác đồ khác, người bệnh tiến triển tử vong sau chu kỳ điều trị 2.1.1 Tiêu chuẩn lựa chọn ngƣời bệnh 2.1.1.1 Tuổi: người bệnh có độ tuổi từ 16 tuổi trở lên 2.1.1.2 Chẩn đoán xác định phân loại: theo TCYTTG 2008 2.1.1.3 Chẩn đoán tái phát: theo tiêu chuẩn NCCN năm 2014 2.1.1.4 Điều trị: phác đồ GDP bổ sung Rituximab có CD20 (+) 2.1.1.5 GTBG tạo máu thêm tiêu chuẩn: tuổi ≤ 65, ĐƯMP trở lên 2.1.2 Tiêu chuẩn loại trừ: có bệnh thần kinh, tâm thần, tim, gan, thận, chống định điều trị hóa chất GTBG Người bệnh gia đình không đồng ý, không tuân thủ đầy đủ theo liệu trình điều trị 2.2 PHƢƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU 2.2.1 Thiết kế nghiên cứu: can thiệp lâm sàng không đối chứng có theo dõi, hồi cứu tiến cứu 2.2.2 Cơng thức tính cỡ mẫu: lấy mẫu thuận tiện 2.2.3 Thời gian địa điểm nghiên cứu: từ tháng 1/2013 - 6/2020 trung tâm Huyết học Truyền máu - Bệnh viện Bạch Mai 2.3 NỘI DUNG NGHIÊN CỨU 2.3.1 Các thông số nghiên cứu 2.3.1.1 Thông số chung nhóm nghiên cứu: tuổi, giới, điểm tồn trạng, thời gian tái phát, thể bệnh, giai đoạn bệnh, yếu tố tiên lượng, đặc điểm lâm sàng cận lâm sàng 2.3.1.2 Các thông số kết điều trị tác dụng không mong muốn: tỷ lệ ĐƯHT, ĐƯMP, bệnh ổn định, bệnh tiến triển Về GTBG tạo máu gồm: kết huy động, thu gom TBG tạo máu (CD34+) Triệu chứng lâm sàng trước, sau GTBG Thời gian mọc mảnh ghép, nằm viện, sử dụng G – CFS, biến chứng, Thời gian sống thêm sau điều trị Các thông số tác dụng không mong muốn lâm sàng, hệ tạo máu, chức gan, thận 2.3.1.3 Thông số yếu tố ảnh hưởng đến kết điều trị: kết điều trị nhóm GTBG tạo máu khơng GTBG, nhóm tuổi, giới, thời gian tái phát, thể bệnh, giai đoạn bệnh, điểm IPI, LDH, Ferritin, số yếu tố tiên lượng thể DLBCL: nhóm, CD5, CD10, MYC, BCL2, BCL6 2.3.2 Các bƣớc nghiên cứu 2.3.2.1 Khám lâm sàng: khám toàn trạng, khám hạch, gan, lách… 2.3.2.2 Cận lâm sàng a Xét nghiệm huyết học: tế bào máu ngoại vi, đông máu bản, tế bào học mô bệnh học tủy xương 10 2.3.3.3 Đánh giá tác dụng khơng mong muốn: theo mức độ TCYTTG, tính số chu kỳ xảy tác dụng không mong muốn tổng chu kỳ điều trị Các triệu chứng lâm sàng: nôn, buồn nôn, viêm niêm mạc miệng, tiêu chảy, rét run Độc tính hệ tạo máu, gan, thận 2.3.4 Vật liệu nghiên cứu: máu ngoại vi, dịch tủy, mảnh sinh thiết tủy xương, hạch/khối u để xét nghiệm huyết học, hóa sinh, giải phẫu bệnh 2.3.5 Phƣơng tiện, dụng cụ nghiên cứu 2.3.5.1 Dụng cụ nghiên cứu: máy đếm tế bào XN1000, máy đông máu CS 2500, máy sinh hóa Hitachi, kính hiển vi Nikon – Nhật Bản, máy thu gom TBG Cope Spectra Optia Spectra, máy đếm dòng chảy tế bào – Navios Ex 2.3.5.2 Hóa chất sinh phẩm: hóa chất theo chuyên khoa huyết học, hóa sinh, vi sinh, giải phẫu bệnh, chẩn đốn hình ảnh 2.3.6 Các kỹ thuật xét nghiệm tiêu chuẩn đánh giá: kỹ thuật xét nghiệm, tiêu chuẩn đánh giá số xét nghiệm, thăm dị chức thực theo quy trình Bộ Y tế Bệnh viện Bạch Mai 2.4 PHƢƠNG PHÁP PHÂN TÍCH KẾT QUẢ Sử dụng phần mềm SPSS 22.0 để xử lý số liệu nghiên cứu 2.4.1 Cách mơ tả kết quả: biến số định lượng trình bày theo X ± SD, biến số định tính trình bày dạng tỷ lệ phần trăm với chữ số thập phân 2.4.2 So sánh kết quả: thời gian sống thêm tính theo Kaplan – Meier, dùng test Log - rank đánh giá khác biệt Sử dụng test χ2 kiểm định ý nghĩa thống kê so sánh tỷ lệ, giá trị nhỏ sử dụng test χ2 hiệu chỉnh với Yates Phép so sánh có ý nghĩa thống kê p < 0,05 2.5 ĐẠO ĐỨC CỦA NGHIÊN CỨU Đề cương hội đồng đạo đức trường Đại học Y Hà Nội phê duyệt theo định 87/HĐĐĐĐHYHN Quyết định số 925/KCB – NV (12/9/2012 ) Bộ Y Tế đồng ý cho Bệnh viện Bạch Mai thực ghép tế bào gốc tạo máu cho người bệnh u lympho Người bệnh gia đình tự nguyện tham gia nghiên cứu Thông tin người bệnh giữ bí mật Kết nghiên cứu phục vụ cơng tác điều trị, chăm sóc sức khỏe nhân dân Người bệnh GTBG tự thân thông qua hội đồng GTBG Bệnh viện Bạch Mai 11 SƠ ĐỒ NGHIÊN CỨU 61 u lympho không Hodgkin tế bào B tái phát Khám lâm sàng, cận lâm sàng, phân loại, xếp giai đoạn, tiên lượng Điều trị chu kỳ phác đồ GDP có bổ sung Rituximab CD20+ Bo Đánh giá đáp ứng điều trị Theo tiêu chuẩn NCCN 2014 47 người bệnh đạt đáp ứng (19 ĐƯHT, 28 ĐƯMP) 14 người bệnh không đáp ứng 35 người bệnh không GTBG 12 người bệnh ghép tế bào gốc tự thân Điều trị tiếp phác đồ GDP đến -6 Huy động, thu gom GTBG tạo máu Đánh giá đáp ứng theo NCCN 2014 19 Đánh giá đáp ứng theo NCCN 2014 12 ĐƯHT, ĐƯMP ĐƯHT, 16 ĐƯMP chu kỳ Theo dõi, tính thời gian sống thêm, tìm yếu tố liên quan Theo dõi, tính thời gian sống thêm, tìm yếu tố liên quan Tìm yếu tố liên quan đến kết - Chuyển phác đồ khác Ngừng nghiên cứu 12 Chƣơng KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU 3.1 ĐẶC ĐIỂM NHÓM NGƢỜI BỆNH NGHIÊN CỨU 3.1.1 Phân bố theo tuổi, giới, phân loại, thời gian sống thêm - Tuổi trung bình: 55,9; nhóm 60 tuổi: 23/61 (37,7%), tỷ lệ Nam/Nữ ≈ 2,87 Chuyển đổi mô học 5/61 (8,2%) Thể bệnh DLBCL chiếm tỷ lệ: 59,0%, nhóm khơng tâm mầm 66,7% - Tỷ lệ người bệnh tái phát trước 24 tháng 59,0% 3.1.2 Giai đoạn, số tiên lượng, triệu chứng lâm sàng, cận lâm sàng: - Giai đoạn IV: 77,0%; tỷ lệ người bệnh IPI = điểm là: 68,9% - Hạch, gan, lách to là: 88,5%; 16,4%; 32,8% Tổn thương hạch 32,8%, đường tiêu hóa có 5/20 người bệnh - Tỷ lệ xâm lấn tủy xương, thiếu máu, giảm số lượng bạch cầu, giảm số lượng tiểu cầu là: 34,4%; 54,1%; 18,0% 24,6% Tỷ lệ viêm gan B 19,7%; tỷ lệ tăng ure/creatinin: 39,3% 14,8%; tăng AST/ALT: 31,1% 11,5%, tỷ lệ tăng LDH, Ferritin: 9,8%; 59,0% - Tỷ lệ người bệnh dương tính với CD20, CD5, BCL2, BCL6, CD10 là: 96,7%; 33,3%; 82,5%; 28,6%; 27,8% - Nhóm DLBCL, biểu đồng thời gen (MYC + BCL2/BCL6) 4/10 (40%); biểu đồng thời gen 2/10 (20%) 3.2 KẾT QUẢ ĐIỀU TRỊ, TÁC DỤNG KHÔNG MONG MUỐN CỦA PHÁC ĐỒ GDP VÀ PHƢƠNG PHÁP GHÉP TẾ BÀO GỐC TẠO MÁU TỰ THÂN 3.2.1 Kết điều trị chung Bảng 3.1 Kết điều sau chu kỳ kết thúc điều trị Kết điều trị Đáp ứng hoàn toàn Đáp ứng phần Bệnh ổn định Bệnh tiến triển Tiến triển/Tử vong Tổng số Sau chu kỳ ( n=61) n 19 28 61 Tỷ lệ 31,2 45,9 11,5 8,2 3,3 100,0 Kết thúc điều trị (n=47 Không ghép Ghép (n = 35) (n=12) n Tỷ lệ n Tỷ lệ 19/35 54,3 11/12 91,7 16/35 45,7 1/12 8,3 0 0 0 0 0 0 35 100,0 12 100,0 13 Sau chu kỳ điều trị, số người bệnh có đáp ứng 47/61, chiếm tỷ lệ 77,1%, tỷ lệ người bệnh đạt ĐƯHT 31,2% - 35 người bệnh không GTBG, tiếp tục điều trị phác đồ GDP - 12 người bệnh GTBG tạo máu tự thân 3.2.2 Kết điều trị sau chu kỳ hai nhóm 3.2.2.1 Kết điều trị nhóm khơng ghép tế bào gốc (n=35) Bảng 3.2 Tỷ lệ đáp ứng với phác đồ GDP nhóm khơng GTBG Thời điểm Sau chu kỳ Kết thúc điều trị Đáp ứng n Tỷ lệ % n Tỷ lệ % 25,7 19 54,3 Đáp ứng hoàn toàn 26 74,3 16 45,7 Đáp ứng phần 35 100,0 35 100,0 Tổng số Sau chu kỳ, tỷ lệ đáp ứng hoàn toàn đạt 19/35 (54,3%) người bệnh 3.2.2.2 Kết điều trị nhóm ghép tế bào gốc tạo máu tự thân a Đặc điểm chung nhóm ghép tế bào gốc tạo máu tự thân Bảng 3.3 Một số đặc điểm nhóm người bệnh GTBG tự thân Đặc điểm nhóm ngƣời bệnh ghép tế bào gốc Tuổi trung bình ± SD (Min – Max) Nam giới Giới tính Nữ giới Tế bào B lớn lan tỏa Tế bào B nhỏ Tế bào áo nang Thể bệnh Tế bào B vùng rìa Tế bào B thể nang Giai đoạn II Giai đoạn III Giai đoạn bệnh Giai đoạn IV Có Triệu chứng B Không điểm Điểm IPI – điểm Có xâm lấn Xâm lấn tủy xƣơng Khơng xâm lấn Số ngƣời bệnh 48,3 ± 10,4 (34 -64) 1 6 14 b Đặc điểm huy động thu gom tế bào gốc (CD34+) Số lượng TBG tạo máu đạt: 8,4 ± 6,1 (3,1 – 21,5)106 /kg cân nặng; 11/12 người bệnh huy động G-CSF, 01 người bệnh sử dụng G-CSF phối hợp với cyclophosphamide c Thời gian mọc mảnh ghép, nằm viện sử dụng G-CSF Thời gian mọc mảnh ghép với bạch cầu trung tính tiểu cầu là: 10,5 ± 1,2 ngày 13,3 ± 2,6 ngày Thời gian sử dụng G-CSF là: 12,2 ± 1,9 ngày thời gian nằm viện trung bình 33,8 ± 5,4 ngày d Kết 30 ngày sau ghép tế bào gốc tạo máu tự thân Tỷ lệ đạt đáp ứng hoàn toàn 11/12 người bệnh (trước ghép 9/12) 3.2.2.3 Thời gian sống thêm nhóm GTBG nhóm khơng GTBG Sau năm: Nhóm ghép: 48,5 % Nhóm khơng ghép: 18,1% Sau năm: Nhóm ghép: 61,4% Nhóm khơng ghép: 36,4% PFS nhóm ghép: 44,4 ± 8,3 tháng OS nhóm ghép: 56,1 ± 7,1tháng Nhóm khơng ghép: 32,8 ± 3,7 tháng Nhóm khơng ghép: 42,8 ± 4,6 tháng Thời gian sống thêm bệnh không tiến triển Thời gian sống thêm toàn Biểu đồ 3.1 Thời gian sống thêm bệnh không tiến triển sống thêm tồn Thời gian sống thêm bệnh khơng tiến triển trung bình nhóm GTBG là: 44,4 ± 8,3 tháng, nhóm khơng GTBG là: 32,8 ± 3,7 tháng Xác suất sống thêm bệnh không tiến triển sau năm nhóm GTBG 48,5%, nhóm khơng GTBG là: 18,1%; với p = 0,099 Thời gian sống thêm toàn nhóm GTBG 56,1 ± 7,1 tháng, nhóm khơng GTBG 42,8 ± 4,6 tháng Xác suất sống thêm sau năm nhóm GTBG nhóm khơng GTBG 61,4% 36,4%; khác biệt có ý nghĩa thống kê với p = 0,049 3.2.3 Tác dụng không mong muốn Triệu chứng nôn - buồn nôn độ I, II là: 41,4% 25,1% Ít gặp triệu chứng khác Giảm bạch cầu, bạch cầu trung tính gặp nhiều độ III: 36,7% 33,5% Thiếu máu chủ yếu độ II: 34,7% Giảm tiểu 15 cầu gặp nhiều độ III: 31,9% Tỷ lệ chu kỳ không ảnh hưởng tới ure/creatinine là: 85,7 82,1%, tỷ lệ chu kỳ có AST ALT bình thường: 82,1 80,5% Nhóm GTBG, nơn gặp 12/12 người bệnh, tiêu chảy, loét niêm mạc miệng 10/12 người bệnh Cả 12/12 giảm số lượng bạch cầu, số lượng tiểu cầu độ IV Có 10/12 người bệnh khơng tăng ure/creatinine, 6/12 người bệnh khơng tăng AST/ALT, cịn lại tăng AST/ALT độ I, tỷ lệ nhiễm trùng 6/12 (50%) 3.3 ẢNH HƯỞNG CỦA MỘT SỐ YẾU TỐ TỚI KẾT QUẢ ĐIỀU TRỊ CỦA PHÁC ĐỒ GDP VÀ GHÉP TẾ BÀO GỐC TẠO MÁU TỰ THÂN 3.3.1 Một số yếu tố ảnh hƣởng đến kết điều trị phác đồ GDP 3.3.1.1 Kết điều trị với số yếu tố tiên lượng Chưa thấy khác biệt có ý nghĩa thống kê kết điều trị với số yếu tố tiên lượng như: tuổi (≤ 60 tuổi > 60 tuổi), giới, thời gian tái phát, giai đoạn bệnh, số tiên lượng quốc tế IPI, LDH 3.3.1.2 Kết điều trị với nồng độ Ferritin máu Bảng 3.4 Tỷ lệ đáp ứng với nồng độ Ferritin Ferritin Kết Sau chu kỳ điều trị n= 61 Kết thúc điều trị n = 35 ĐƯHT ĐƯMP BỔĐ BTT p ĐƯHT ĐƯMP p Ferritin ≤ 400 Ferritin > 400 n = 25 Tỷ lệ % n = 36 Tỷ lệ % 12 48,0 19,4 32,0 20 55,6 8,0 13,9 12,0 11,1 0,123 n = 12 Tỷ lệ % n = 23 Tỷ lệ % 75,0 10 43,5 25,0 13 56,5 0,046 ĐƯHT: đáp ứng hoàn toàn; ĐƯMP: đáp ứng phần; BÔĐ: bệnh ổn định; BTT: bệnh tiến triển Kết thúc điều trị, nhóm người bệnh có nồng độ Ferritin cao tỷ lệ ĐƯHT thấp so với nhóm có nồng độ Ferritin bình thường, khác biệt có ý nghĩa thống kê p = 0,046 16 3.3.1.3.Thời gian sống thêm theo mức độ đáp ứng Thời gian sống thêm tồn sau điều trị ước tính nhóm đạt ĐƯHT 52,1 ± 4,6 tháng, nhóm ĐƯMP 31,7 ± 4,7 tháng, với p = 0,066 3.3.1.4 So sánh kết điều trị với số yếu tố tiên lượng thể DLBCL a Thời gian sống thêm theo BCL6 (n =16) BCL6 (-): 46,6 ± 7,2 tháng (95% CI: 32,5 – 60,8) BCL6 (+): 22,7 ± 5,1 tháng (95% CI: 12,7 – 32,6) Thời gian sống thêm bệnh không tiến triển BCL6 (-): 58,2 ± 6,8 tháng (95%:CI: 44,8 – 7,5) BCL6 (+): 25,1 ± 5,1 tháng (95%CI: 15,0 – 35,2) Thời gian sống thêm toàn Biểu đồ 3.2 Thời gian sống thêm với dấu ấn BCL6 Nhóm người bệnh thể tế bào B lớn lan tỏa, BCL6 dương tính có thời gian sống thêm bệnh không tiến triển sau điều trị ngắn so với nhóm BCL6 âm tính (22,7 ± 5,1 tháng so với 46,6 ± 7,2 tháng; với p = 0,035 Phân tích hồi quy Cox, nhóm BCL6 (+) tăng nguy tái phát 4,132 lần c Thời gian sống thêm theo biểu gen kép (n = 8) Bảng 3.5 Thời gian sống thêm theo biểu gen kép Biểu gen kép Kết thúc nghiên cứu Số người bệnh tái phát Thời gian sống thêm bệnh không tiến triển trung bình sau điều trị (tháng) Chỉ số p Số người bệnh tử vong Thời gian sống thêm toàn trung bình sau điều trị ước tính (tháng) Chỉ số p Dƣơng tính Âm tính 3/3 (100%) 1/5 Chưa ước tính 10,0 ± 2,0 0,039 3/3 (100%) 18,5 ± 10,5 0,046 1/5 Chưa ước tính 17 Cả 3/3 người bệnh có biểu gen kép (MYC BCL2 và/hoặc BCL6) tái phát tử vong thời điểm nghiên cứu 3.3.2 Một số yếu tố ảnh hƣởng đến kết ghép tế bào gốc tạo máu tự thân Bảng 3.6 Thời gian sống thêm bệnh không tiến triển sống thêm tồn trung bình sau ghép tế bào gốc theo số yếu tố tiên lượng (n =12) Yếu tố tiên lƣợng Nhóm (Số bệnh nhân) ≤ 60 (n = 10) Tuổi Giới PFS ± SD 46,5 ± 8,7 > 60 (n = 2) Chưa tái phát Nam (n = 8) 45,0 ± 5,3 Nữ 40,5 ± 16,3 (n = 4) DLBCL (n = 6) 38,3 ± 7,1 Thể khác (n = 6) 56,0 ± 13,9 ≤ (n = 4) 42,8 ± 8,9 > (n = 8) 45,1 ± 10,2 Triệu chứng B Có (n = 3) 31,0 ± 10,4 Khơng (n = 9) 59,1 ± 10,3 Xâm lấn tủy Có (n = 6) 37,0 ± 4,6 Không (n = 6) 42,0 ± 16,2 Thời gian tái phát ≤ 24 tháng (n = 9) 36,5 ± 6,5 > 24 tháng (n = 3) 57,0 ± 0,0 Thể bệnh Điểm IPI OS p ± SD p 55,2 ± 7,5 0,56 0,514 0,473 0,671 0,083 0,437 0,176 Chưa tử vong 45,9 ± 4,6 56,3 ± 12,8 44,8 ± 6,1 60,4 ± 9,5 42,8 ± 8,9 56,9 ± 8,0 60,0 ± 6,6 18,0 ± 4,2 38,0 ± 3,7 54,6 ± 10,3 42,3 ± 11,3 60,1 ± 8.3 0,65 0,844 0,805 0,913 0,142 0,835 0,531 Bước đầu ghi nhận nhóm người bệnh có yếu tố như: thể bệnh khác (thể nang, tế bào áo nang, tế bào nhỏ…), khơng có triệu chứng B, khơng xâm lấn tủy xương, thời gian tái phát sau 24 tháng có thời gian sống thêm bệnh khơng tiến triển sống thêm tồn trung bình đạt 40 tháng Tuy vậy, khác biệt chưa có ý nghĩa thống kê với p > 0,05 18 Chƣơng BÀN LUẬN 4.1 ĐẶC ĐIỂM CHUNG CỦA NHÓM NGHIÊN CỨU Nghiên cứu 61 người bệnh ULAKH tế bào B tái phát cho thấy, tuổi trung bình nhóm nghiên cứu 55,9 (29 - 80) tuổi, tỷ lệ nam/nữ ≈ 2,87 Kết nghiên cứu khác y văn ghi nhận Thể bệnh hay gặp DLBCL chiếm tỷ lệ 59,0%, nhóm khơng tâm mầm 66,7% Tỷ lệ chuyển độ mô học 8,2%, thấp so với nghiên cứu Rania Hafez PFS trung bình giai đoạn I là: 26,5 ± 3,1 tháng, (9 - 170 tháng) Đến giai đoạn tái phát, chủ yếu gặp người bệnh giai đoạn lan tràn, tỷ lệ giai đoạn IV III là: 77,0% 14,8%, điểm IPI điểm chiếm đa số với 68,8% 9,8%, tương đương với tác giả Alden A Monica, Heba Sheha… Tỷ lệ người bệnh có triệu chứng B, hạch to, ngồi hạch là: 75,9%, 84,5% 91,4%, kết tương tự Nguyễn Lan Phương Rania Hafez Về cận lâm sàng, tỷ lệ xâm lấn tủy xương, thiếu máu, giảm bạch cầu, tiểu cầu là: 34,4%; 54,1%; 25,9% 19% tương đương với nghiên cứu Musa F Alzahrani (Canada), Conlan, Bloomfield (Mỹ) tỷ lệ tăng ure creatinin là: 39,3% 14,8%, tỷ lệ tăng AST; ALT 31,1%; 11,5%; tăng LDH; Ferritin 9,8% 59,0% Tỷ lệ người bệnh có CD20, CD5 dương tính là; 96,7%, 69,1%; 4/10 người bệnh có MYC dương tính, tương đương với kết nghiên cứu giai đoạn đầu chẩn đoán 19 4.2 KẾT QUẢ ĐIỀU TRỊ, TÁC DỤNG KHÔNG MONG MUỐN CỦA PHÁC ĐỒ GDP VÀ PHƢƠNG PHÁP GHÉP TẾ BÀO GỐC TẠO MÁU TỰ THÂN 4.2.1 Kết điều trị chung Kết nghiên cứu bảng 3.2 cho ta thấy, sau chu kỳ có 47/61 người bệnh, tương ứng với 77,1% có đáp ứng, ĐƯHT 31,2% ĐƯMP 45,9% Kết tương đương với nghiên cứu tác giả Nguyễn Lan Phương viện Huyết học – Truyền máu Trung Ương Có 12 người bệnh đủ điều kiện gia đình đồng ý để GTBG tự thân, 35 người lại tiếp tục điều trị phác đồ GDP 4-6 chu kỳ 4.2.2 Kết điều trị sau chu kỳ hai nhóm 4.2.2.1 Nhóm điều trị phác đồ GDP Kết thúc điều trị có 19/35 người bệnh khơng ghép tế bào gốc đạt đáp ứng hoàn toàn Kết tương đương với số nghiên cứu khác Nguyễn Lan Phương, Michel Crum, Rania Hafez, Diego Villa, Francesco không so với phác đồ hàng khác DHAP, ESHAP ICE… 4.2.2.2 Kết điều trị ghép tế bào gốc tạo máu tự thân 12 người bệnh đủ điều kiện GTBG tự thân có đặc điểm: tuổi trung bình 48,3 ± 10,4, (34 - 64 tuổi), thấp so với nhóm nghiên cứu Bệnh viện Bạch Mai Trung tâm GTBG tạo máu khác lựa chọn độ tuổi GTBG 65 Hiện nay, giới trung tâm GTBG nâng độ tuổi ghép lên cao (trên 70 tuổi) báo cáo Ajay K.Gopal Jantunen E Thể DLBCL có 6/12 (50,0%), giai đoạn lan tràn 11/12 người bệnh (91,7%), điểm IPI - điểm 8/12 người bệnh (66,7%), người bệnh có triệu chứng B 9/12, tỷ lệ người bệnh có xâm lấn tủy xương 6/12 (50%) 20 Số lượng tế bào gốc CD34 (+) thu gom 8,4 ± 6,1*106/kg cân nặng (3,1 - 21,5), 11/12 người bệnh huy động GCSF đơn thuần, kết tương đương với số tác giả huy động sau phác đồ GDP Philippe Adam, Gokamen cao tác giả huy động tế bào gốc sau phác đồ khác DHAP, ESHAP, ICE… Kết GTBG: thời gian mọc mảnh ghép bạch cầu trung tính tiểu cầu 10,2 ngày 13,3 ± 2,6 ngày, kết tương đương với tác giả khác Bạch Quốc Khánh, Jeong Eun Kim, Jacqueline Sapelli MD Thời gian nằm viện trung bình 33,8 ngày, tỷ lệ đạt ĐƯHT tăng từ 9/12 (75,0%) lên 11/12 (91,7%) 4.2.2.3 Thời gian sống thêm hai nhóm Kết biểu đồ 3.1, cho ta thấy PFS trung bình nhóm GTBG 44,4 ± 8,3 tháng, nhóm khơng GTBG 32,8 ± 3,7 tháng Tại thời điểm năm, xác suất sống thêm bệnh khơng tiến triển nhóm GTBG nhóm khơng GTBG là: 48,5% 18,1%; với p = 0,099, số lượng người bệnh GTBG nhỏ, thời gian theo dõi chưa đủ dài nên cần nghiên cứu OS sau điều trị trung bình nhóm GTBG 56,1 ± 7,1 tháng dài so với nhóm khơng GTBG 42,8 ± 4,6 tháng; khác biệt có ý nghĩa thống kê với p < 0,05 Tại thời điểm năm, xác suất sống thêm tồn nhóm GTBG 61,4% cao so với nhóm khơng GTBG 29,4% Như vậy, bệnh nhân GTBG tạo máu tự thân cải thiện rõ rệt thời gian sống thêm bệnh không tiến triển thời gian sống thêm toàn Kết tương đương với số nghiên cứu khác Nicolas mounier 21 4.2.3 Tác dụng không mong muốn Với phác đồ GDP, triệu chứng lâm sàng hay gặp nôn - buồn nơn, gặp tiêu chảy, viêm lt niêm mạc miệng, rét run sốt nhiễm khuẩn Giảm bạch cầu độ IV gặp 26,7%, giảm tiểu cầu độ IV 8,8%, phác đồ GDP độc đến chức gan thận Kết tương đương với nhiều tác giả phác đồ GDP gặp độc tính, giảm chi phí Đối với GTBG, triệu chứng lâm sàng hay gặp nôn (100%), tiêu chảy, viêm loét miệng (83%), tỷ lệ nhiễm trùng (6/12) thấp so với tác giả khác như: Bạch Quốc Khánh, Jeong Eun Kim, Jacqueline Sapelli MD GTBG cho thấy an toàn với chức gan thận 4.3 ẢNH HƢỞNG CỦA MỘT SỐ YẾU TỐ TỚI KẾT QUẢ ĐIỀU TRỊ CỦA PHÁC ĐỒ GDP VÀ GHÉP TẾ BÀO GỐC 4.3.1 Yếu tố ảnh hƣởng đến kết điều trị phác đồ GDP Kết nghiên cứu chưa thấy khác kết điều trị với số yếu tố tiên lượng như: tuổi, giới, thời gian tái phát, số tiên lượng quốc tế triệu chứng B, LDH Kết nghiên cứu bảng 3.3 ta thấy sau kết thúc điều trị, tỷ lệ ĐƯHT nhóm có nồng độ Ferritin thấp 75% cao có ý nghĩa thống kê với p = 0,046 so với nhóm người bệnh nồng độ Ferritin cao, tỷ lệ đạt ĐƯHT 40,7% Ở thể tế bào B lớn lan tỏa, chưa ghi nhận sư khác biệt kết điều trị với yếu tố tiên lượng thể DLBCL như: nhóm, dấu ấn CD10, CD5 Thời gian sống thêm bệnh không tiến triển sau điều trị trung bình ước tính nhóm BCL6 âm tính là: 46,6 ± 7,2 tháng với (95% CI: 32,5 – 60,8 tháng) dài so với nhóm BCL6 dương tính 22,7 ± 5,1 tháng với (95% CI: 12,7 – 32,6 tháng), khác biệt 22 có ý nghĩa thống kê với p = 0,035, phân tích hồi quy Cox cho thấy BCL6 (+) làm tăng nguy tái phát 4,132 lần Kết tương tự nghiên cứu Suli cho thấy BCL6 dương tính yếu tố tiên lượng xấu chủng tộc hay phương pháp phát Mặc dù số người bệnh cịn bước đầu nhận thấy yếu tố tiên lượng xấu bao gồm BCL2 dương, có biểu gen kép, cần nghiên cứu với số lượng người bệnh lớn hơn, thời gian theo dõi dài để đưa kết luận 4.3.1 Một số yếu tố ảnh hƣởng đến kết GTBG tự thân Đến thời điểm nghiên cứu có người bệnh tử vong người bệnh tử vong ung thư thận, người bệnh tử vong nhiễm trùng đường mật người bệnh khơng đạt đáp ứng hồn toàn sau ghép, tử vong bệnh tiến triển Do số lượng bệnh nhân cịn ít, thời gian theo dõi chưa đủ dài nên chưa ghi nhận có yếu tố tiên lượng có ảnh hưởn đến kết ghép tế bào gốc tạo máu tự thân Tuy vậy, bảng 3.6 bước đầu ghi nhận nhóm người bệnh có yếu tố như: thể bệnh khác, khơng có triệu chứng B, không xâm lấn tủy xương, thời gian tái phát sau 24 tháng có thời gian sống thêm bệnh khơng tiến triển sống thêm tồn trung bình đạt 40 tháng Nghiên cứu Hasan, yếu tố ảnh hưởng xấu đến kết ghép tế bào gốc tạo máu tự thân tuổi cao (> 45 tuổi), thời gian từ đạt đáp ứng hoàn toàn đến ghép tế bào gốc Nghiên cứu Arboe cho thấy yếu tố ảnh hưởng đến thời gian sống thêm bệnh không tiến triển bao gồm: tổn thương vị trí ngồi hạch, bệnh dai dẳng, tái phát lần trước Các yếu ảnh hưởng đến thời gian sống thêm toàn là: tuổi cao (> 58 tuổi), tổn thương vị trí ngồi hạch, bệnh dai dẳng 23 KẾT LUẬN Kết điều trị, tác dụng không mong muốn phác đồ GDP phƣơng pháp ghép tế bào gốc tạo máu tự thân Sau chu kỳ điều trị phác đồ GDP Tỷ lệ người bệnh có đáp ứng phần trở lên 47/61 (77,1%), ĐƯHT chiếm 31,2% Trong đó: 35 người bệnh khơng đủ điều kiện GTBG điều trị tiếp phác đồ GDP 12 người bệnh GTBG tạo máu tự thân Sau kết thúc điều trị - Nhóm điều trị tiếp tục phác đồ GDP, tỷ lệ ĐƯHT 19/35 người bệnh, xác suất sống thêm bệnh không tiến triển sống thêm toàn sau điều trị năm là: 18,1% 36,4% - Nhóm GTBG, tỷ lệ ĐƯHT 11/12 người bệnh (trước GTBG: 9/12 người bệnh), xác suất sống thêm bệnh khơng tiến triển sống thêm tồn sau điều trị năm là: 48,5% 61,4% - Nhóm GTBG có thời gian sống thêm tồn dài so với nhóm khơng ghép với p = 0,049 Tác dụng không mong muốn: - Tác dụng không mong muốn điều trị phác đồ GDP hay gặp là: buồn nôn – nôn độ I, II (41,4% 25,1%); gặp tiêu chảy, rét run, viêm niêm mạc miệng Giảm số lượng bạch cầu, số lượng tiểu cầu độ III – IV là: 63,4% 40,7% số chu kỳ Tỷ lệ chu kỳ không ảnh hưởng tới chức thận ure/creatinin 85,7% 82,1%, tỷ lệ chu kỳ không tăng AST/ALT 82,1 80,5% - Tác dụng không mong muốn ghép tế bào gốc tự thân: nôn buồn gặp 100% người bệnh Tỷ lệ viêm loét niêm mạc miệng, tiêu chảy là 83% Tỷ lệ người bệnh không tăng ure/creatinin 83,0%; không tăng AST/ALT 58,3% Tỷ lệ nhiễm trùng 6/12 người bệnh (50,0%) 24 Một số yếu tố ảnh hƣởng đến kết điều trị Các yếu tố ảnh hưởng đến kết điều trị phác đồ GDP: - Kết thúc điều trị, nhóm người bệnh có nồng độ Ferritin cao tỷ lệ đáp ứng hồn tồn thấp so với nhóm người bệnh có nồng độ Ferritin bình thường (43,5% so với 75,0%) - Nhóm người bệnh thể tế bào B lớn lan tỏa, BCL6 dương tính có thời gian sống thêm bệnh không tiến triển sau điều trị ngắn so với nhóm BCL6 âm tính (22,7 ± 5,1 so với 46,6 ± 7,2 tháng), với p = 0,035 BCL6 dương tính làm tăng nguy tái phát lên 4,132 lần - Cả 3/3 người bệnh có biểu gen kép (MYC BCL2 và/hoặc BCL6) tái phát tử vong thời điểm nghiên cứu Yếu tố ảnh hưởng đến kết ghép tế bào gốc tạo máu tự thân: Chưa ghi nhận yếu tố tiên lượng ảnh hưởng có ý nghĩa thống kê tới kết ghép tế gốc tạo máu tự thân ... gốc tạo m? ?u tự thân đi? ?u trị b? ??nh u lympho ác tính khơng Hodgkin tế b? ?o B tái phát Nghiên c? ?u số y? ?u tố ảnh hưởng đến kết đi? ?u trị phác đồ GDP phương pháp ghép tế b? ?o gốc tạo m? ?u tự thân người b? ??nh... gốc tạo m? ?u: TBG tạo m? ?u b? ??o quản, l? ?u trữ -1960C Ngân hàng Tế b? ?o gốc, Viện Huyết học Truyền m? ?u Trung ương d Đi? ?u kiện hóa trước GTBG tạo m? ?u tự thân: BEAM BuCyE e Truyền tế b? ?o gốc tạo m? ?u. .. KẾT QUẢ ĐI? ?U TRỊ, TÁC DỤNG KHÔNG MONG MUỐN CỦA PHÁC ĐỒ GDP VÀ PHƢƠNG PHÁP GHÉP TẾ B? ?O GỐC TẠO M? ?U TỰ THÂN 3.2.1 Kết đi? ?u trị chung B? ??ng 3.1 Kết đi? ?u sau chu kỳ kết thúc đi? ?u trị Kết đi? ?u trị Đáp