Hiểu Biết Về Các Tác Động Điều Hòa Miễn Dịch Của Các Probiotics (Lợi Khuẩn)

Hệ Vi Khuẩn Pro-/Prebiotics Makrides M, Ochoa JB, Szajewska H (eds): The Importance of Immunonutrition Nestlé Nutr Inst Workshop Ser, vol 77, pp 75–90, (DOI: 10.1159/000351388) Nestec Ltd., Vevey/S Karger AG., Basel, © 2013 Hiểu Biết Về Các Tác Động Điều Hòa Miễn Dịch Của Các Probiotics (Lợi Khuẩn) Bruno Pot ã Benoợt Folignộ ã Catherine Daniel ã Corinne Grangette Phịng thí nghiệm vi khuẩn acid lactic tính miễn dịch niêm mạc, Trung tâm nghiên cứu nhiễm khuẩn miễn dịch Lille, Viện Pasteur de Lille, INSERM U1019 - CNRS UMR 8204 - Đại học Lille Nord de France, Lille, Pháp Tóm Tắt Hệ vi sinh vật đường ruột biết đến động lực cho phát triển trì hệ miễn dịch Trong thay đổi quan trọng thành phần hệ vi sinh ảnh hưởng đến tính miễn dịch thời gian dài, thay đổi khơng thường xun ngắn hạn nhận thấy Việc nhận thay đổi ngắn hạn mở triển vọng lớn cho việc sử dụng can thiệp dinh dưỡng, hướng đến việc điều chỉnh tính miễn dịch theo hướng mong muốn Probiotics thảo luận cách khả thi để đạt mục tiêu Có vẻ tác động không đặc trưng cho chủng chuyên biệt, mà phụ thuộc vào nhiều yếu tố môi trường làm cho hệ thống miễn dịch dễ tiếp nhận không bị ảnh hưởng việc đưa vào chủng probiotic Các tương tác probiotic, mặt khác tương tác probiotic tế bào ruột tế bào miễn dịch, tác động qua lại phức tạp, qua trung gian chế đơn lẻ Vì thế, điều hịa miễn dịch thông qua dinh dưỡng tượng phức tạp cần có xem xét cẩn thận, cần tìm hiểu tính miễn dịch, biết rõ chế hoạt động probiotic Chỉ đạt điều sau thực thử nghiệm lâm sàng thích hợp, với liệu thiết lập thích hợp, để chứng minh tính hiệu chủng/hỗn hợp riêng biệt Bản quyền thuộc Nestec Ltd 2013, Vevey/S Karger AG, Basel Mở Đầu Các tác động probiotic cho hoạt tính hệ vi sinh, trao đổi chất miễn dịch Mặc dù hầu hết tác động nghiên cứu phịng thí nghiệm, chúng bị ảnh hưởng nặng nề điều kiện môi trường (ở miệng, ruột, âm đạo), lối sống (thuốc, chế độ ăn uống, stress, vệ sinh) tình trạng vật chủ (cơ sở di truyền, trẻ sơ sinh so với người trưởng thành cao tuổi; khỏe mạnh hay bệnh tật) Do đó, việc sàng lọc phịng thí nghiệm (in vitro) chủng có đặc tính probiotic mong muốn cần kiểm định thể (in vivo) phân tích cuối thử nghiệm lâm sàng nhằm hướng tới dân số xác định rõ ràng Vì việc kiểm định lâm sàng tốn thời gian, việc lựa chọn chủng thích hợp vào giai đoạn nguồn chọn chủng quan trọng Tầm Quan Trọng Việc Điều Hòa Miễn Dịch Viêm, nhiều trường hợp, phản ứng tự phát tức thời tổn thương hay nhiễm trùng cấp tính thể Tuy nhiên, nhiều dạng khác tình trạng viêm mạn tính mô tả gây bị gây bệnh lý khác Kể từ lúc triệu chứng ban đầu thường gặp chưa xuất lâm sàng, giai đoạn đầu bệnh hầu hết không ý; thời gian dài vậy, tình trạng viêm mức thấp dẫn đến rối loạn chuyển hóa nghiêm trọng, bệnh qua trung gian miễn dịch chí vấn đề tim hay tâm thần Trong 50 năm qua, chứng kiến gia tăng kinh khủng dạng bệnh lý mạn tính,1 quan sát có liên quan đến thiếu hụt tiếp xúc đầy đủ hệ miễn dịch giai đoạn đầu đời (giả thuyết vệ sinh) [2] Song song với đó, dự án nghiên cứu gần MetaHit [3,4] Dự án Quần thể vi khuẩn Người (http://commonfund.nih.gov/hmp/) cho thấy tầm quan trọng hệ vi sinh nhiều khía cạnh sức khỏe bệnh tật người Nghiên cứu tập trung vào số lượng (nhiều gấp 10 lần số tế bào gấp 150 lần số gien có thể người), [5] chất lượng đa dạng hay khả phục hồi hệ vi sinh6 IBD, đái tháo đường tuýp béo phì Kết là, thành phần hệ vi sinh có liên kết rộng rãi với rối loạn qua trung gian miễn dịch, tương tự suy luận trước giả thuyết vệ sinh Nhiều khả làm ảnh hưởng đến chất lượng hệ vi sinh thông qua dinh dưỡng, trị liệu chí cấy phân mở nhiều triển vọng cho nghiên cứu sâu hơn, không tập trung vào thành phần đa dạng hệ vi sinh, mà vào tiềm điều hòa miễn dịch can thiệp xem xét Vì vậy, việc sử dụng phương pháp chống viêm khả thi, khía cạnh can thiệp vào chế độ ăn uống, gây nhiều ý Một can thiệp bao gồm chủng probiotic thích hợp Trong chương này, tập trung vào số nguồn sàng lọc sẵn có có ích để phân tách chủng có tiềm điều hịa miễn dịch khác nhau, để hỗ trợ việc đưa chế giải thích cho khác biệt quan sát thấy 76 Pot · Foligné · Daniel · Grangette Các Cơ Chế Tham Gia Như đề cập trên, hệ thống miễn dịch động vật có vú bao gồm hoàn chỉnh tế bào miễn dịch phân tử truyền tín hiệu tương tác với vi sinh vật kháng nguyên xung quanh Vì có đến 1014 vi khuẩn, ruột phát triển thành quan miễn dịch Do đó, khơng cịn nghi ngờ cho ruột quan dễ tiếp nhận, thích hợp cho can thiệp dinh dưỡng nhằm thay đổi điều chỉnh đáp ứng miễn dịch vật chủ Dưới đây, mô tả ngắn gọn số chế biết có liên quan đến tương tác vật chủ hệ vi sinh vật Nhiều đánh giá rộng q trình tìm thấy nghiên cứu Delcenserie cộng [7] Lebeer cộng [8] – Khả miễn dịch bẩm sinh cho phép phản ứng nhanh chóng triệt để với kích thích gây tác nhân lây nhiễm Các đáp ứng phản ứng viêm tự nhiên chủ yếu gồm tế bào thực bào (các đại thực bào, bạch cầu trung tính, tế bào giết tự nhiên) – Hệ thống đáp ứng miễn dịch, sau hoạt hóa tế bào trình diện kháng nguyên, huy động tế bào T B đặc hiệu, thông qua việc sản xuất phân tử truyền tín hiệu đặc hiệu (các cytokine, chemokine), hỗ trợ điều chỉnh phản ứng miễn dịch, tự nhiên thích nghi Các tế bào B tiết kháng thể (tạo miễn dịch thể dịch), tế bào T chia thành tế bào T giúp đỡ (CD4+, gọi Th) tế bào T gây độc (CD8+) Vì tế bào trình diện kháng nguyên niêm mạc ruột tiếp tục lấy mẫu kháng nguyên lòng ống ruột, thách thức hệ thống miễn dịch ruột phải liên tục cân qua phòng vệ với dung nạp: lựa chọn để hoạt hóa tế bào T đáp ứng để tăng cường phòng vệ chống lại tác nhân gây bệnh, thúc đẩy biệt hóa thành loại tế bào T điều hịa khác để tạo khả dung nạp Các chế cho phép dung nạp phải bảo vệ vật chủ khỏi phản ứng viêm mức trình nhiễm trùng, giúp tái cân lại hệ thống miễn dịch bị rối loạn Vì thế, tế bào miễn dịch bẩm sinh cần phải liên tục xác định “bản thân” so với “không thân” cách sử dụng dấu bề mặt đặc hiệu Bảng liệt kê loại phân tử liên quan đến vi sinh vật tác nhân gây bệnh vi khuẩn phổ biến nhất, với thụ thể nhận dạng tương ứng chúng (PRRs) tìm thấy tế bào miễn dịch Được biết đến nhiều thụ thể giống Toll có bề mặt, thụ thể giống NOD (protein chứa vùng oligome hóa gắn kết với nucleotide) có nhân tế bào miễn dịch Trong số kháng nguyên tìm thấy, lipopolysaccharides (LPS) thành tế bào vi khuẩn gram âm thuộc nhóm làm tăng phản ứng viêm mạnh mẽ LPS cho tham gia vào tình Các Tác Động Điều Hịa Miễn Dịch Của Các Probiotics 77 Bảng Các kháng nguyên vi khuẩn nấm với thụ thể miễn dịch tương ứng chúng PAMPs MAMPs vi khuẩn Lipopolysaccharide Lipoteichoic acid Peptidoglycan Triacyl lipopeptides Diacyl lipopeptides Glycan ligands (surface layers) Porins Flagellin Fimbriae (mannose glycoproteins) CpGDNA Unknown PAMPs or MAMPs in fungi Zymosan Phospholipomannan Mannan O-linked mannosyl residues β-Glucans TLR/PRR Các loại TLR4 TLR2 TLR2-NOD1 or NOD2 TLR1 or TLR2 TLR2 or TLR6 DC-SIGN TLR2 TLR5 TLR4 TLR TLR11 Vi Khuẩn Gram âm Vi khuẩn Gram dương Hầu hết vi khuẩn Hầu hết vi khuẩn Mycoplasma spp many bacteria Neisseria Salmonella Typhimurium Escherichia coli Tất vi khuẩn Vi khuẩn gây bệnh Đ.tiểu TLR2 or TLR6 TLR2 TLR4 TLR4 TLR2 Saccharomyces cerevisiae Candida albicans C albicans C albicans C albicans PAMPs = Các loại phân tử liên quan đến tác nhân gây bệnh; MAMPs = Các loại phân tử liên quan đến vi sinh vật; TLR = thụ thể giống Toll trạng viêm sinh lý mạn tính, gặp điển hình bệnh nhân béo phì.9 Ngược lại, peptidoglycans (PGNs) từ vi khuẩn Gram dương (như lactobacilli) tham gia vào hoạt tính chống viêm probiotic [10] – Các tác động probiotic truyền thơng qua tương tác chúng với PRRs tế bào tua (DCs) tế bào biểu mô ruột DCs, hoạt hóa probiotic, tạo cytokine biểu phân tử kích thích; đồng thời cho phép phân cực tế bào T khiết (nạve) theo hướng biệt hóa thành tế bào T điều hòa (Tregs), đáng ý Tregs CD4+CD25+FoxP3, [10, 11] tế bào kích thích Th112 sản xuất cytokine tiền viêm interferon-γ (IFN-γ), yếu tố gây hoại tử khối u α (TNF-α) interleukin-2 (IL-2) IL-12 Do đó, tế bào Th1 kích thích thực bào giúp chống lại vi khuẩn gây bệnh, chúng có liên quan đến bệnh lý qua trung gian miễn dịch, viêm khớp đa xơ cứng Các kháng ngun khơng phải probiotic phân tế bào T theo hướng biệt hóa thành tế bào Th2, tạo cytokine IL-4, IL-5, IL-6 IL-13, giúp chống lại ký sinh ngoại bào, phát phản ứng dị ứng Vì hai loại tế bào Th1 Th2 có tác động trái ngược nhau, cân việc sản xuất cytokine 78 Pot · Foligné · Daniel · Grangette Th1 Th2 xác định chiều hướng phản ứng miễn dịch Trong trình này, tế bào Treg tế bào T giúp đỡ tuýp (các tế bào Th3) can thiệp Các tế bào Treg có đặc tính điều hịa miễn dịch qua trung gian IL-10 TGF-β, [13] tế bào Th3 chủ yếu tiết TGFβ.14 Các cytokine IL-10 TGF-β, với hỗ trợ tế bào T CD4+ từ GALT thúc đẩy biệt hóa tế bào B thành tế bào tiết kháng thể IgA huyết Các tế bào niêm mạc ruột tiết kháng thể IgA vào lòng ống ruột non, nơi chúng bất hoạt kháng nguyên tác nhân gây bệnh (các virus, vi khuẩn, độc tố) [15] – Một nhóm khác gồm tế bào Th Cd4+, tế bào Th17, đặc trưng việc sản xuất chủ yếu IL-17 (ngoài IL-21 IL-22) biệt hóa cytokine TGF-β IL-6,16 có liên quan vào phục hồi bạch cầu trung tính đại thực bào mô bị nhiễm – Các tế bào biểu mô chuyên biệt, chẳng hạn tế bào Paneth nếp nhăn ruột non, sản xuất defensin, tế bào hình ly (globlet) sản xuất chất nhầy để bảo vệ biểu mô Các defensin họ lớn gồm peptide kháng khuẩn góp phần bảo vệ bề mặt niêm mạc cách gắn vào màng tế bào vi sinh vật, nơi chúng tạo thành các cấu trúc giống lỗ rỗng, làm khiếm khuyết màng tế bào vi khuẩn IL-22 tiết tế bào Th17 khơng làm tăng tiết β-defensin β-defensin [3,17] hỗ trợ trực tiếp việc bảo vệ chống lại nhiễm trùng vi khuẩn, mà cịn thơng qua đường truyền tín hiệu cytokine liên kết (và phối hợp?) với nhánh khác hệ thống phòng vệ vật chủ Ảnh Hưởng Probiotic Trên Hệ Miễn Dịch Trong nhiều thập kỷ qua, hàng trăm nghiên cứu tìm kiếm diện rộng tiềm chủng probiotic (tiềm năng) để tương tác với loạt tế bào miễn dịch cách dùng vô số mô hình in vitro, in vivo ex vivo (ngồi thể sống) Bảng liệt kê báo chọn có liên quan, xuất từ tháng đến tháng 10 năm 2012, nghiên cứu đánh giá chế khả thi việc điều hòa miễn dịch probiotic Sự đa dạng liệu, mơ hình sinh vật phản ánh rõ nét phức tạp loại nghiên cứu Tính miễn dịch chủng dùng người phụ thuộc vào môi trường, vào hệ vi sinh vật xung quanh (các vi sinh vật hội sinh, tác nhân gây bệnh, thực khuẩn, độc tố) Do đó, việc kiểm định cuối cho chủng chọn xuyên suốt thử nghiệm lâm sàng người, khẳng định hiệu dân số mục tiêu định Vì việc kiểm định lâm sàng tốn kém, hiểu biết chế khả thi yếu tố có giá trị việc xác định bối cảnh thử nghiệm lâm sàng để cân nhắc điểm kết thúc Dưới ví dụ cách tiếp cận khả thi, bắt đầu việc sàng lọc lượng (lớn) chủng kết thúc phân tử tinh khiết chịu trách nhiệm cho hiệu chống viêm quan sát thấy chủng chọn Các Tác Động Điều Hòa Miễn Dịch Của Các Probiotics 79 ... dạng liệu, mơ hình sinh vật phản ánh rõ nét phức tạp loại nghiên cứu Tính miễn dịch chủng dùng người phụ thuộc vào môi trường, vào hệ vi sinh vật xung quanh (các vi sinh vật hội sinh, tác nhân gây... TLR4 TLR TLR11 Vi Khuẩn Gram âm Vi khuẩn Gram dương Hầu hết vi khuẩn Hầu hết vi khuẩn Mycoplasma spp many bacteria Neisseria Salmonella Typhimurium Escherichia coli Tất vi khuẩn Vi khuẩn gây bệnh... truyền tín hiệu tương tác với vi sinh vật kháng nguyên xung quanh Vì có đến 1014 vi khuẩn, ruột phát triển thành quan miễn dịch Do đó, khơng cịn nghi ngờ cho ruột quan dễ tiếp nhận, thích hợp