ĐÀO văn đôn NGHIÊN cứu các yếu tố ẢNH HƯỞNG đến HIỆU QUẢ CHỐNG kết tập TIỂU cầu của CLOPIDOGREL TRONG điều TRỊ hội CHỨNG MẠCH VÀNH cấp LUẬN án TIẾN sỹ dược học

BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO BỘ Y TẾ TRƯỜNG ĐẠI HỌC DƯỢC HÀ NỘI ĐÀO VĂN ĐÔN NGHIÊN CỨU CÁC YẾU TỐ ẢNH HƯỞNG ĐẾN HIỆU QUẢ CHỐNG KẾT TẬP TIỂU CẦU CỦA CLOPIDOGREL TRONG ĐIỀU TRỊ HỘI CHỨNG MẠCH VÀNH CẤP LUẬN ÁN TIẾN SỸ DƯỢC HỌC CHUYÊN NGÀNH: DƯỢC LÝ - DƯỢC LÂM SÀNG MÃ SỐ: 62720405 Người hướng dẫn khoa học: GS.TS Hoàng Thị Kim Huyền PGS.TS Nguyễn Oanh Oanh HÀ NỘI, NĂM 2020 LỜI CAM ĐOAN Tôi xin cam đoan công trình nghiên cứu tơi thực Các số liệu kết trình bày luận án trung thực, chưa công bố tác giả cơng trình khác Hà Nội, ngày … tháng … năm 2020 TÁC GIẢ LUẬN ÁN Đào Văn Đôn LỜI CẢM ƠN Trước hết, từ tận đáy lịng mình, tơi xin bày tỏ lịng biết ơn sâu sắc đến GS.TS Hoàng Thị Kim Huyền PGS.TS Nguyễn Oanh Oanh, người thầy định hướng khoa học dẫn học thuật, người đồng hành, chia sẻ khó khăn động viên tơi suốt q trình thực luận án Tơi xin trân trọng cảm ơn: Đảng ủy, Ban Giám đốc, Hội đồng Đạo đức, phòng Khoa học Quân sự, Viện Đào tạo Dược, Trung tâm Nghiên cứu Y Dược, Bộ mơn Hóa Dược - Dược lâm sàng, Bộ môn Sinh học & Di truyền - Học viện Quân y; Đảng ủy, Ban Giám đốc, Phòng Kế hoạch - Tổng hợp, Trung tâm Tim mạch, Bộ môn Huyết học & Truyền máu - Bệnh viện Quân y 103 tạo điều kiện cho thực nghiên cứu Tôi xin chân thành cảm ơn Ban Giám hiệu, Phòng Đào tạo sau đại học, Bộ môn Dược lâm sàng, Bộ môn Dược lý - Trường Đại học Dược Hà Nội hỗ trợ chuyên mơn để tơi hồn thành chương trình đào tạo nghiên cứu khoa học Tôi xin trân trọng cảm ơn PGS.TS Trịnh Nam Trung, PGS.TS Nguyễn Minh Chính, Ths Quách Thị Hà Vân, PGS.TS Trần Văn Khoa, TS Triệu Tiến Sang - Học viện Quân Y động viên, hỗ trợ tạo điều kiện cho tơi q trình thực nghiên cứu Tôi xin gửi lời cảm ơn chân thành tới TS Trần Đức Hùng, PGS.TS Lương Công Thức, PGS.TS Thái Danh Tuyên, TS Tạ Việt Hưng - Bệnh viện Quân y 103 tận tình tạo điều kiện giúp đỡ thực nghiên cứu khoa Tôi đặc biệt xin cảm ơn PGS.TS Nguyễn Thị Liên Hương, PGS.TS Đào Thị Vui - Trường Đại học Dược Hà Nội bảo, giúp đỡ nhiều học thuật trình thực luận án Và cuối cùng, tơi xin bày tỏ lịng biết ơn tới bố mẹ, vợ tất người thân gia đình, bạn bè, đồng nghiệp ln giúp đỡ, động viên nghiên cứu có thêm nghị lực niềm tin để hoàn thành luận án Hà Nội, ngày … tháng năm 2020 TÁC GIẢ Đào Văn Đôn MỤC LỤC LỜI CAM ĐOAN LỜI CẢM ƠN MỤC LỤC DANH MỤC CÁC KÝ HIỆU, CHỮ VIẾT TẮT DANH MỤC CÁC BẢNG, BIỂU DANH MỤC CÁC HÌNH VẼ, ĐỒ THỊ ĐẶT VẤN ĐỀ Chương TỔNG QUAN 1.1 TỔNG QUAN VỀ HỘI CHỨNG MẠCH VÀNH CẤP 1.1.1 Khái niệm 1.1.2 Cơ chế bệnh sinh 1.1.3 Triệu chứng lâm sàng cận lâm sàng 1.1.4 Điều trị 1.2 TỔNG QUAN VỀ KẾT TẬP TIỂU CẦU 1.2.1 Quá trình kết tập tiểu cầu hình thành huyết khối 1.2.2 Cơ chế tác dụng thuốc chống kết tập tiểu cầu 1.2.3 Một số phương pháp đo độ kết tập tiểu cầu 1.3 TỔNG QUAN VỀ CLOPIDOGREL 10 1.3.1 Dược động học 11 1.3.2 Dược lực học 13 1.3.3 Tác dụng không mong muốn 14 1.3.4 Kháng clopidogrel 14 1.3.5 Khuyến cáo sử dụng clopidogrel điều trị hội chứng mạch vành cấp 15 1.4 CÁC YẾU TỐ ẢNH HƯỞNG ĐẾN HIỆU QUẢ CHỐNG KẾT TẬP TIỂU CẦU CỦA CLOPIDOGREL 18 1.4.1 Ảnh hưởng đa hình gen CYP2C19 đến hiệu chống kết tập tiểu cầu clopidogrel 18 1.4.2 Các yếu tố khác ngồi đa hình gen CYP2C19 ảnh hưởng đến hiệu chống kết tập tiểu cầu clopidogrel 26 1.5 CÁC PHƯƠNG PHÁP XÁC ĐỊNH ĐA HÌNH GEN CYP2C19 31 Chương ĐỐI TƯỢNG, NỘI DUNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU 34 2.1 ĐỐI TƯỢNG, NGUYÊN VẬT LIỆU, THIẾT BỊ NGHIÊN CỨU 34 2.1.1 Đối tượng nghiên cứu 34 2.1.2 Nguyên vật liệu, thiết bị nghiên cứu 35 2.2 PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU 35 2.2.1 Thiết kế nghiên cứu 35 2.2.2 Quy trình nghiên cứu 37 2.3 NỘI DUNG NGHIÊN CỨU 40 2.3.1 Nội dung nghiên cứu cho mục tiêu 40 2.3.2 Nội dung nghiên cứu cho mục tiêu 41 2.4 MỘT SỐ CHỈ TIÊU NGHIÊN CỨU 42 2.4.1 Chỉ tiêu nghiên cứu cho mục tiêu 42 2.4.2 Chỉ tiêu nghiên cứu cho mục tiêu 47 2.5 XỬ LÝ SỐ LIỆU 56 2.5.1 Thống kê mô tả 56 2.5.2 Một số kiểm định thống kê sử dụng nghiên cứu 56 2.6 ĐẠO ĐỨC TRONG NGHIÊN CỨU 57 Chương KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU 58 3.1 PHÂN TÍCH THỰC TRẠNG SỬ DỤNG CLOPIDOGREL TRONG ĐIỀU TRỊ HỘI CHỨNG MẠCH VÀNH CẤP TẠI BỆNH VIỆN QUÂN Y 103 58 3.1.1 Đặc điểm bệnh nhân nghiên cứu 58 3.1.2 Phân tích thực trạng sử dụng clopidogrel phác đồ chống kết tập tiểu cầu điều trị hội chứng mạch vành cấp 61 3.1.3 Phân tích thuốc sử dụng đồng thời với clopidogrel điều trị hội chứng mạch vành cấp 64 3.1.4 Hiệu chống kết tập tiểu cầu clopidogrel điều trị hội chứng mạch vành cấp 67 3.2 PHÂN TÍCH ẢNH HƯỞNG CỦA ĐA HÌNH GEN CYP2C19 VÀ MỘT SỐ YẾU TỐ ĐẾN HIỆU QUẢ CHỐNG KẾT TẬP TIỂU CẦU CỦA CLOPIDOGREL TRONG ĐIỀU TRỊ HỘI CHỨNG MẠCH VÀNH CẤP 71 3.2.1 Phân tích ảnh hưởng đa hình gen CYP2C19 đến hiệu chống kết tập tiểu cầu clopidogrel 71 3.2.2 Xây dựng mơ hình hồi quy logistic đa biến xác định yếu tố ảnh hưởng đến kháng clopidogrel 82 3.2.3 Một số yếu tố nguy bệnh nhân có biến cố tim mạch nặng vòng 30 ngày sau xuất viện 87 Chương BÀN LUẬN 88 4.1 VỀ THỰC TRẠNG SỬ DỤNG CLOPIDOGREL TRONG ĐIỀU TRỊ HỘI CHỨNG MẠCH VÀNH CẤP TẠI BỆNH VIỆN QUÂN Y 103 88 4.1.1 Về đặc điểm bệnh nhân nghiên cứu 88 4.1.2 Về thực trạng sử dụng clopidogrel phác đồ chống kết tập tiểu cầu điều trị hội chứng mạch vành cấp 89 4.1.3 Về thuốc sử dụng đồng thời clopidogrel điều trị hội chứng mạch vành cấp 93 4.1.4 Về hiệu chống kết tập tiểu cầu clopidogrel điều trị hội chứng mạch vành cấp 98 4.2 VỀ ẢNH HƯỞNG CỦA ĐA HÌNH GEN CYP2C19 VÀ MỘT SỐ YẾU TỐ ĐẾN HIỆU QUẢ CHỐNG KẾT TẬP TIỂU CẦU CỦA CLOPIDOGREL TRONG ĐIỀU TRỊ HỘI CHỨNG MẠCH VÀNH CẤP 102 4.2.1 Về ảnh hưởng đa hình gen CYP2C19 đến hiệu chống kết tập tiểu cầu clopidogrel 102 4.2.2 Về xây dựng mô hình hồi quy logistic đa biến xác định yếu tố ảnh hưởng đến kháng clopidogrel 112 4.2.3 Về số yếu tố nguy bệnh nhân có biến cố tim mạch nặng vòng 30 ngày sau xuất viện 114 4.3 MỘT SỐ HẠN CHẾ CỦA NGHIÊN CỨU 118 KẾT LUẬN VÀ KIẾN NGHỊ 122 ĐÓNG GÓP MỚI, Ý NGHĨA KHOA HỌC VÀ THỰC TIỄN DANH MỤC CÁC CƠNG TRÌNH ĐÃ CƠNG BỐ TÀI LIỆU THAM KHẢO PHỤ LỤC DANH MỤC CÁC KÝ HIỆU, CHỮ VIẾT TẮT Ký hiệu chữ viết tắt Tiếng Anh ↑ Nghĩa tiếng Việt Tăng ANOVA Analysis Of Variance Phân tích phương sai ADP Adenosine Diphosphate Adenosin diphosphat ARMS Amplification Refractory Mutation System Hệ thống khuếch đại chuỗi đột biến ASA Aspirin Aspirin AUC The Area Under the Curve Diện tích đường cong BMA Bayesian Model Averaging Trung bình mơ hình Bayes BMI Body Mass Index BTTMCBMT Chỉ số khối thể Bệnh tim thiếu máu cục mạn tính CI Confidence Interval Khoảng tin cậy CLO Clopidogrel Clopidogrel CTTA DNA Thuốc chẹn thụ thể angiotensin Deoxyribonucleic Acid Acid deoxyribonucleic ĐMV Động mạch vành ĐTNKƠĐ Đau thắt ngực khơng ổn định EM Extensive Metabolizer Chuyển hóa mạnh GP Glycoprotein Glycoprotein HCMVC Hội chứng mạch vành cấp HR Hazard Ratio Tỷ số rủi ro IM Intermediate Metabolizer Chuyển hóa trung bình LTA Light Transmission Aggregometry Đo độ kết tập tiểu cầu phương pháp đo ánh sáng truyền qua MACE Major Adverse Cardiac Events Biến cố tim mạch nặng MPA Maximum Platelet Aggregation Độ kết tập tiểu cầu n Cỡ mẫu NMCT Nhồi máu tim NSTE - ACS Non - ST - Elevation Acute Hội chứng mạch vành cấp Coronary Syndrome khơng ST chênh lên Người tình nguyện NTN OR Odds Ratio Tỷ suất chênh p Probability Value Giá trị xác suất PCI Percutaneous Coronary Intervention Can thiệp động mạch vành qua da PCR Polymerase chain reaction Phản ứng chuỗi polymerase PM Poor Metabolizer Chuyển hóa PPI Proton - Pump Inhibitors Nhóm thuốc chẹn bơm proton PRU Platelet Reactivity Units Đơn vị phản ứng tiểu cầu RFLP Restriction fragment length Kỹ thuật xác định đa hình độ polymorphism dài đoạn cắt giới hạn SD Standard Deviation Độ lệch chuẩn ST Stent Thrombosis Huyết khối làm tắc stent STEMI ST - Elevation Myocardial Infarction Nhồi máu tim cấp có đoạn ST chênh lên ƯCMC VASP Ức chế men chuyển Vasodilator - Stimulated Phosphoprotein Phosphoprotein kích thích giãn mạch Mục đích, quyền lợi, nghĩa vụ nguy tham gia nghiên cứu Mục đích tham gia nghiên cứu: Xác định kiểu gen CYP2C19 hiệu chống ngưng tập tiểu cầu thuốc clopidogrel dự phòng huyết khối bệnh mạnh vành cấp Quyền lợi tham gia nghiên cứu: - Được miễn phí xét nghiệm gen CYP2C19 - Được cung cấp kết xét nghiệm gen CYP2C19, tư vấn ý nghĩa, vai trị gen sử dụng thuốc có liên quan - Được đảm bảo an toàn lấy máu - Rút khỏi nghiên cứu lúc Nghĩa vụ tham gia nghiên cứu: - Tham gia nghiên cứu đến đề tài hoàn thành - Hợp tác với nhóm nghiên cứu để tiến trình đề tài thực Nguy tiềm tàng - Lượng máu lấy cho xét nghiệm gen CYP2C19: ml (trong thời gian nằm viện) Kết hợp với lúc lấy máu làm xét nghiệm sinh hóa – huyết học khác - Lượng máu cho xét nghiệm ngưng tập tiểu cầu với ADP: ml (khi vào khoa sau ngày dùng thuốc) Kết hợp với lúc lấy máu làm xét nghiệm khác Một số nguy cơ: - Đau chỗ lấy máu - Bầm tím, vết thương nhỏ chỗ lấy máu - Choáng nhẹ lấy máu Tuy nhiên, lượng máu lấy việc lấy máu tiến hành Khoa Tim mạch nhân viên y tế có kinh nghiệm, có chuyên môn khoa nên nguy xảy tai biến thấp đảm bảo an toàn cho người tham gia nghiên cứu PHỤ LỤC 3: Phiếu thông tin theo dõi bệnh nhân nghiên cứu Mã phiếu: PHIẾU THƠNG TIN THEO DÕI BỆNH NHÂN NGHIÊN CỨU A Thơng tin chung Họ tên BN: Tuổi: Giới:  Nam  Nữ Địa chỉ: Người liên hệ: ĐT: Mã BA/Số vào viện: ………………………………… Số lưu trữ: Khoa: Phòng: ………… Cân nặng: kg Bác sỹ điều trị: Y tá: ……… Chiều cao: cm BMI: Ngày nhập viện Ngày nhập khoa Tim mạch Ngày viện: Chẩn đoán:  STEMI  NSTEMI  UA 10.Bệnh mắc kèm Rối loạn lipid máu  Không  Có Đái tháo đường  Khơng  Có Tăng huyết áp  Khơng  Có Viêm lt DD-TT  Khơng  Có Khác:………………………… .……… 11 Tiền sử Hút thuốc lá:  Khơng  Có Đã đột quị:  Khơng  Có NMCT:  Khơng  Có BTTMCBMT  Khơng  Có 12 Phương pháp điều trị Phẫu thuật bắc cầu nối:  Có  Khơng Can thiệp mạch qua da:  Có  Khơng Đặt stent thường:  Có  Khơng Số lượng: Đặt stent phủ thuốc:  Có  Khơng Số lượng: Nong bóng:  Có  Khơng Số lượng: Hút huyết khối:  Có  Khơng Số lượng: B Xét nghiệm cận lâm sàng Tên XN GT BT Sinh hóa máu Glucose (mmol/L) HbA1c (%) 3,9 - 6,4 ≥ 6,5 Ure (mmol/L) 2,5 - 7,5 Creatinin (µmol/L) 50 - 110 Cholesterol (mmol/L) 3,9 - 5,2 HDL - C (mmol/L) > 0,9 LDL - C (mmol/L) 1,8 - 3,9 Triglycerid (mmol/L) 0,46 - 2,3 GOT (AST) (U/l) - 40 GPT(ALT) (U/l) - 40 CK - MB (U/l) - 24 Troponin (ng/ml) 0,4 - Huyết học RBC (1012/L) 3,8 – 5,5 WBC (109/L) 4,0 – 10,0 PLT (109/L) 140 - 400 Kết tập tiểu cầu (%) Kiểu gen CYP2C19 ECG Siêu âm tim Chụp mạch vành 59 - 88 Kết Thời gian D Theo dõi lâm sàng Biến cố Biểu Thời gian Xử trí Tử vong tim mạch Tái NMCT Đột quỵ Tái nhập viện lý tim mạch E Tác dụng không mong muốn Mức độ Biểu Thời gian Xử trí xuất Xuất huyết da Chảy máu chân Xuất huyết tiêu hóa F Sử dụng thuốc Tên thuốc Clopidogrel Aspirin Chống đông Statin Nạp Ngày nạp Duy trì Ghi Ghi Thuốc khác ƯCMC Chẹn angiotensin Chẹn beta Chẹn calci Nitrate PPI Thuốc khác: Liều/lần Số lần/ngày Ghi PHỤ LỤC 4: Danh sách bệnh nhân nghiên cứu PHỤ LỤC 5: Danh sách bệnh nhân tham gia nghiên cứu xét nghiệm gen CYP2C19 *2,*3 BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO BỘ Y TẾ TRƯỜNG ĐẠI HỌC DƯỢC HÀ NỘI ĐÀO VĂN ĐÔN NGHIÊN CỨU CÁC YẾU TỐ ẢNH HƯỞNG ĐẾN HIỆU QUẢ CHỐNG KẾT TẬP TIỂU CẦU CỦA CLOPIDOGREL TRONG ĐIỀU TRỊ HỘI CHỨNG MẠCH VÀNH CẤP LUẬN ÁN TIẾN SỸ DƯỢC HỌC HÀ NỘI, NĂM 2020 ... sử dụng thuốc chống kết tập tiểu cầu kép 1.4 CÁC YẾU TỐ ẢNH HƯỞNG ĐẾN HIỆU QUẢ CHỐNG KẾT TẬP TIỂU CẦU CỦA CLOPIDOGREL Có nhiều yếu tố ảnh hưởng đến hiệu chống kết tập tiểu cầu clopidogrel như:... MỘT SỐ YẾU TỐ ĐẾN HIỆU QUẢ CHỐNG KẾT TẬP TIỂU CẦU CỦA CLOPIDOGREL TRONG ĐIỀU TRỊ HỘI CHỨNG MẠCH VÀNH CẤP 71 3.2.1 Phân tích ảnh hưởng đa hình gen CYP2C19 đến hiệu chống kết tập tiểu cầu clopidogrel. .. điều trị hội chứng mạch vành cấp 98 4.2 VỀ ẢNH HƯỞNG CỦA ĐA HÌNH GEN CYP2C19 VÀ MỘT SỐ YẾU TỐ ĐẾN HIỆU QUẢ CHỐNG KẾT TẬP TIỂU CẦU CỦA CLOPIDOGREL TRONG ĐIỀU TRỊ HỘI CHỨNG MẠCH VÀNH CẤP