NGUYỄN THÀNH NAM TỔNG QUAN về các dƣợc LIỆU và hợp CHẤT tự NHIÊN TIỀM NĂNG PHÁT TRIỂN THUỐC điều TRỊ COVID 19 KHÓA LUẬN tốt NGHIỆP dƣợc sĩ

BỘ Y TẾ TRƢỜNG ĐẠI HỌC DƢỢC HÀ NỘI NGUYỄN THÀNH NAM TỔNG QUAN VỀ CÁC DƢỢC LIỆU VÀ HỢP CHẤT TỰ NHIÊN TIỀM NĂNG PHÁT TRIỂN THUỐC ĐIỀU TRỊ COVID-19 KHÓA LUẬN TỐT NGHIỆP DƢỢC SĨ HÀ NỘI - 2021 BỘ Y TẾ TRƢỜNG ĐẠI HỌC DƢỢC HÀ NỘI NGUYỄN THÀNH NAM 1601528 TỔNG QUAN VỀ CÁC DƢỢC LIỆU VÀ HỢP CHẤT TỰ NHIÊN TIỀM NĂNG PHÁT TRIỂN THUỐC ĐIỀU TRỊ COVID-19 KHÓA LUẬN TỐT NGHIỆP DƢỢC SĨ Người hướng dẫn: PGS TS Nguyễn Thu Hằng DS Ngô Minh Khoa Nơi thực hiện: Bộ môn Dƣợc liệu HÀ NỘI - 2021 LỜI CẢM ƠN Lời đầu tiên, tất lịng kính trọng biết ơn sâu sắc nhất, xin gửi lời cảm ơn đến cô giáo PGS TS Nguyễn Thu Hằng, Bộ môn Dược liệu - Trường Đại học Dược Hà Nội Cô người dẫn dắt từ ngày đầu thực nghiên cứu khoa học, truyền cho niềm đam mê cháy bỏng dược liệu Cô người giúp đỡ tơi nhiệt tình người truyền động lực cho nhận đề tài Tôi xin gửi lời cảm ơn chân thành đến Ds Ngô Minh Khoa, người hướng dẫn tơi tận tình từ ngày đề tài, người đồng hành, khích lệ góp ý cho tơi nhiều thời gian vừa qua Tôi xin gửi lời cảm ơn chân thành đến ThS Nguyễn Văn Phƣơng, người đồng hành, dìu dắt tơi từ ngày thời gian tham gia nghiên cứu môn Dược liệu Anh người cho lời khuyên chân thành trình thực nghiệm khoa học giúp tơi nhiều q trình hồn thành đề tài Cuối cùng, tơi xin gửi lời cảm ơn đặc biệt đến bố mẹ, anh chị, người bạn động viên, tạo động lực to lớn để tơi đạt kết Hà Nội, ngày tháng năm 2021 Sinh viên Nguyễn Thành Nam MỤC LỤC DANH MỤC CÁC KÝ HIỆU, CÁC CHỮ VIẾT TẮT DANH MỤC CÁC BẢNG DANH MỤC CÁC HÌNH VẼ, SƠ ĐỒ ĐẶT VẤN ĐỀ CHƢƠNG I ĐỐI TƢỢNG VÀ PHƢƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU 1.1 Đối tƣợng nghiên cứu 1.2 Nội dung nghiên cứu 1.3 Phƣơng pháp nghiên cứu CHƢƠNG II ĐẠI CƢƠNG VỀ SARS-CoV-2 VÀ COVID-19 2.1 Giới thiệu chung 2.2 Cấu trúc vòng đời SARS-CoV-2 2.3 Các triệu chứng lâm sàng COVID-19 .8 2.4 Cơ chế bệnh sinh COVID-19 2.5 Đặc điểm dịch tễ 2.6 Các mục tiêu ức chế SAR-CoV-2 tiềm 11 2.7 Điều trị COVID-19 13 CHƢƠNG III CÁC DƢỢC LIỆU CÓ TÁC DỤNG ỨC CHẾ SARS-CoV-2 IN VITRO 18 3.1 Hoàng cầm (Rễ) 18 3.2 Thanh cao hoa vàng (Lá) 18 3.3 Bồng nga truật (Thân rễ) 18 3.4 Xuyên tâm liên (Bộ phận mặt đất) 19 3.5 Gừng (Thân rễ) 19 3.6 Tỏi (Căn hành) 19 CHƢƠNG IV CÁC THUỐC THẢO DƢỢC ĐIỀU TRỊ 20 TRIỆU CHỨNG COVID-19 TRÊN LÂM SÀNG 20 4.1 Qingfei Paidu (QFPD) 20 4.2 Lianhua Qingwen (LH) 21 4.3 Huo Xiang Zhengqi (HXZ) 21 4.4 Jinhua Qinggan (JHQG) 22 CHƢƠNG V CÁC HỢP CHẤT TỰ NHIÊN CÓ TÁC DỤNG ỨC CHẾ SARS-CoV-2 24 5.1 Các hợp chất tự nhiên có tác dụng ức chế SARS-CoV-2 in silico .24 5.2 Các hợp chất tự nhiên có tác dụng ức chế SARS-CoV-2 in vitro .53 CHƢƠNG VI BÀN LUẬN 55 6.1 Về SARS-CoV-2 COVID-19 .55 6.2 Các dƣợc liệu tiềm phát triển thuốc điều trị COVID-19 55 6.3 Các hợp chất tự nhiên tiềm phát triển thuốc điều trị COVID-19 56 KẾT LUẬN VÀ KIẾN NGHỊ 59 TÀI LIỆU THAM KHẢO PHỤ LỤC DANH MỤC CÁC KÝ HIỆU, CÁC CHỮ VIẾT TẮT WHO Tổ chức Y tế giới (World Health Organization) FDA Cục quản lý Thực phẩm Dược phẩm Hoa Kỳ (Food and Drug Adminstration) SARS hội chứng hơ hấp cấp tính nghiêm trọng (Severe acute respiratory syndrome) MERS hội chứng hô hấp Trung Đông (Middle East respiratory syndrome) SARS-CoV-2 virus corona gây hội chứng hô hấp cấp tính nặng (Severe acute respiratory syndrome coronavirus 2) COVID-19 bệnh virus corona 2019 (Coronavirus disease 2019) Nsp protein phi cấu trúc (Nonstructural protein) ACE-2 Enzym chuyển đổi angiotensin (Angiotensin-converting enzyme 2) Mpro Main protease 3CLpro 3-chymotrypsin-like protease TMPRSS2 Protease xuyên màng serin (Transmembrane Serine Protease 2) Cat-L Cathepsin L PLpro Papain-like protease RdRp Polymerase phụ thuộc ARN (RNA-dependent RNA polymerase) IC50 nồng độ ức chế 50% hoạt tính enzym (the half maximal inhibitory concentration) CC50 nồng độ gây độc 50% (the half maximal cytotoxic concentration) I% phần trăm ức chế (inhibitory percent) QFPD Qingfei Paidu LH Lianhua Qingwen HXZ Huo Xiang Zhengqi JHQG Jinhua Qinggan IL-6 Interleukin-6 ORF khung đọc mở (Open reading frame) RBD miền liên kết thụ thể (Receptor-binding domain) DANH MỤC CÁC BẢNG STT Ký hiệu Tên bảng Trang 5.1 Các hợp chất flavonoid có tác dụng ức chế SARS-CoV-2 in silico 22 5.2 Các hợp chất alcaloid có tác dụng ức chế SARS-CoV-2 in silico 32 5.3 Các hợp chất terpenoid có tác dụng ức chế SARS-CoV-2 in silico 37 5.4 Các hợp chất khác có tác dụng ức chế SARS-CoV-2 in silico 43 5.5 Các hợp chất tự nhiên có tác dụng ức chế SARS-CoV-2 in vitro 50 DANH MỤC CÁC HÌNH VẼ, SƠ ĐỒ STT Ký hiệu Tên hình Trang 1.1 Cấu trúc gen cấu tạo coronavirus 1.2 Vòng đời SARS-CoV-2 ĐẶT VẤN ĐỀ COVID-19 bệnh truyền nhiễm gây SARS-CoV-2 lây lan nhiều nước giới, có Việt Nam Kể từ xuất ca nhiễm Vũ Hán, Trung Quốc báo cáo ngày 31/12/2019 nay, tính đến ngày 13/05/2021, SARS-CoV-2 khiến 161 triệu người nhiễm triệu người tử vong phạm vi toàn cầu, xuất 220 quốc gia vùng lãnh thổ, trở thành mối đe dọa nặng nề cho sức khỏe cộng đồng tồn giới [63] Hiện có thuốc điều trị đặc hiệu COVID-19 phê duyệt remdesivir Mỹ, favipiravir Trung Quốc Nga số kháng thể đơn dòng Một số thuốc kháng virus dùng điều trị SARS MERS trước thử nghiệm điều trị COVID-19 lâm sàng ribavirin, lopinavir-ritonavir, umifenovir, cloroquin… [3] Tuy nhiên, lopinavir-ritonavir tác dụng rõ rệt lâm sàng Ribavirin báo cáo gây vấn đề tâm thần Các thử nghiệm với cloroquin chưa hồn thành Do đó, việc phát triển thành công thuốc điều trị COVID-19 nhu cầu cấp thiết cần tập trung nghiên cứu toàn giới Bên cạnh đó, an tồn, hiệu với thành công thuốc thảo dược thuốc cổ truyền để điều trị cho bệnh nhân đại dịch lớn SARS năm 2003, cúm H1N1 năm 2009 đặc biệt góp phần kiểm soát đại dịch COVID-19 từ cuối năm 2019 đến Trung Quốc cho thấy hướng triển vọng việc nghiên cứu phát triển thuốc điều trị COVID-19 từ dược liệu hợp chất tự nhiên [3] Kể từ dịch bùng phát đến nay, nhà khoa học toàn giới tiến hành nhiều nghiên cứu nhằm tìm kiếm dược liệu hợp chất tự nhiên tiềm phát triển thuốc điều trị COVID-19 Để giúp cho nhà khoa học định hướng nghiên cứu thuốc điều trị COVID-19 từ dược liệu hợp chất tự nhiên, đề tài khóa luận tốt nghiệp: “Tổng quan dược liệu hợp chất tự nhiên tiềm phát triển thuốc điều trị COVID-19” tiến hành với mục tiêu sau: Tổng kết dược liệu có tác dụng ức chế SARS-CoV-2 in vitro lựa chọn dược liệu tiềm Tổng kết thuốc thảo dược điều trị triệu chứng COVID-19 lâm sàng Tổng kết hợp chất tự nhiên có tác dụng ức chế SARS-CoV-2 lựa chọn hợp chất tiềm CHƢƠNG I ĐỐI TƢỢNG VÀ PHƢƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU 1.1 Đối tƣợng nghiên cứu - Các dược liệu có tác dụng ức chế SARS-CoV-2 in vitro - Các thuốc thảo dược điều trị triệu chứng COVID-19 lâm sàng - Các hợp chất tự nhiên có tác dụng ức chế SARS-CoV-2 1.2 Nội dung nghiên cứu 1.2.1 Nội dung 1: Tổng kết dược liệu có tác dụng ức chế SARS-CoV-2 in vitro, từ lựa chọn dược liệu tiềm 1.2.2 Nội dung 2: Tổng kết thuốc thảo dược điều trị triệu chứng COVID-19 lâm sàng 1.2.3 Nội dung 3: Tổng kết hợp chất tự nhiên có tác dụng ức chế SARS-CoV2, từ lựa chọn hợp chất tiềm - Các hợp chất tự nhiên có tác dụng ức chế SARS-CoV-2 in silico - Các hợp chất tự nhiên có tác dụng ức chế SARS-CoV-2 in vitro 1.3 Phƣơng pháp nghiên cứu 1.3.1 Thu thập tài liệu Các báo khoa học, sách tham khảo dạng tồn văn 100%, thơng tin Bộ Y diễn biến dịch COVID-19, Công văn 1306/BYT-YDCT ngày 17/03/2020 việc tăng cường phòng, chống bệnh viêm đường hô hấp cấp SARS-Cov-2 thuốc phương pháp y học cổ truyền Quyết định 2008/QĐ-BYT ngày 26/04/2021 việc Ban hành Hướng dẫn chẩn đoán điều trị COVID-19 chủng virus Corona (SARS-CoV-2) tra cứu mạng Internet Cơ sở liệu tra cứu: - Trang tin dịch bệnh viêm đường hô hấp cấp COVID-19 - Trang chủ Cục quản lý Thực phẩm Dược phẩm Hoa Kỳ (FDA) - Các nguồn thơng tin cấp hai: Pubmed, Google scholar, Cochrane Từ khóa tìm kiếm: COVID-19; SARS-CoV-2; herb; TCM; traditional chinese medicine; natural compounds; Clinical trial; Review; in silico; in vitro; in vivo Ký hiệu Tên hợp chất 99 Egenin Cấu trúc hóa học O O 100 (+)-Oxoturkiyenin CH3 O O O O O CH3 O N NH CH2 101 3-α,17-α-Cinchophyllin NH NH O H3C NH H3C 102 Rugosanin B O N CH3 O O N O O CH3 Ký hiệu Tên hợp chất 103 Tryptanthrin 104 Berberin Cấu trúc hóa học CH3 N 105 Isocryptolepin N 106 Cryptoquindolin CH3 N 107 Cryptospirolepin NH H2C N N H3C 108 Cepharanthin Các hợp chất terpenoid Ký hiệu Tên hợp chất 109 Ursolic acid 110 Glycyrrhizin 111 Licoleafol 112 Andrographolid 113 Patchouli alcohol Cấu trúc hóa học Ký hiệu Tên hợp chất Cấu trúc hóa học OH OH H3C 114 6-Oxoisoiguesterin H H2C Hydroxyhopanon 116 Tanshinon I 117 Dihydrotanshinon Ⅰ 118 Tanshinon IIA CH3 CH3 O CH3 115 CH3 Ký hiệu Tên hợp chất 119 Cryptotanshinon 120 Isoiguesterin Cấu trúc hóa học OH CH3 121 20-Epiisoiguesterinol O CH3 H3C CH3 HO CH3 O OH H3C CH3 122 20-Epibryonolic acid H CH3 CH3 H3C CH3 CH3 H CH3 O OH CH3 123 Isoiguesterinol OH H3C CH3 H CH3 CH3 Ký hiệu Tên hợp chất 124 Carvon 125 Acid oleanolic Cấu trúc hóa học 3-Oxolupenal (3126 oxolup-20(29)-en-30-al 3-Oxolupenol (30127 hydroxylup-20(29)-en-3on) CH3 H2C -Hydroxylupenal (3 128 HH hydroxylup-20(29)- CH3 en30-al) CH3 CH3 CH3 O H3C H CH3 CH3 Ký hiệu Tên hợp chất Cấu trúc hóa học CH3 129 HO H3C 2,3,19 –Trihydroxyurs- O CH3 HO 12-20-en-28-oicacid H3C HO HO CH3 CH3 O H 130 H Acid cryptobeilic C O H O H O H 131 β-Eudesmol OH CH3 132 3-Friedelanon H3C H3C CH3 CH3 CH3 CH3 CH3 CH3 H2C H 3,27-Dihydroxy-20(29)133 CH3 CH3 OH H lupen-28-ol O CH3 HO H3C H CH3 OH Ký hiệu Tên hợp chất 134 Oleuropein 135 Taraxerol 136 Friedelin 137 Stigmasterol Cấu trúc hóa học H3C CH3 138 CH3 22-hydroxyhopan-3-on CH3 O H3C CH3 H3C OH CH3 Ký hiệu Tên hợp chất 139 Artemisinin Cấu trúc hóa học CH3 H3C O H3C 140 Asparosid-F OH HO OH CH3 H3C O OH O HO O O O HO OH O O O OH OH OH OH OH HO O H3C O O H3C Asparosid-C OH HO OH CH3 H3C O O O O HO OH O O OH OH O HO O OH O OH CH3 141 OH OH OH Ký hiệu Tên hợp chất Cấu trúc hóa học OH HO O H3C O O H3C Asparosid-D OH HO OH CH3 H3C O O O O HO 142 Các hợp chất khác 143 Resveratrol (2S)-Eriodictyol 144 7-O-(6-O-galloyl)-β-Dglucopyranosid OH O O OH OH O HO O OH O OH H 142 OH OH OH Ký hiệu Tên hợp chất 145 Withanon Cấu trúc hóa học OH CH3 H H O H H O O H H3C H3C OH H3C 146 HO Withanosid II O OH O OH OH O O HO OH OH OH OH CH3 H H O H H O H H3C H3C H3C 147 HO Withanosid IV O OH O OH OH O HO O OH OH OH Ký hiệu Tên hợp chất Cấu trúc hóa học CH3 H3C H H O H H O H H3C H3C H3C 148 HO Withanosid V O OH O OH OH O HO O OH OH OH 149 Sitoindosid IX 150 Trichotomin OH O OH CH3 151 Ararobinol CH3 OH O OH Ký hiệu Tên hợp chất 152 Rhein 153 Dithymoquinon 154 Calceolariosid B 155 Diosgenin 156 Amaranthin 157 Allyl disulfid 158 Diallyl trisulfid Cấu trúc hóa học Ký hiệu Tên hợp chất 159 Curcumin 163 Demethoxycurcumin 164 Methyl rosmarinat Cấu trúc hóa học O O O O 165 Edgeworosid C H3C O HO HO OH OH 166 Crocin 167 Digitoxigenin O Ký hiệu Tên hợp chất 168 Emodin 169 6-Gingerol 170 Nicotianamin Cấu trúc hóa học ... HỌC DƢỢC HÀ NỘI NGUYỄN THÀNH NAM 1601528 TỔNG QUAN VỀ CÁC DƢỢC LIỆU VÀ HỢP CHẤT TỰ NHIÊN TIỀM NĂNG PHÁT TRIỂN THUỐC ĐIỀU TRỊ COVID-19 KHÓA LUẬN TỐT NGHIỆP DƢỢC SĨ Người hướng dẫn: PGS TS Nguyễn. .. VI BÀN LUẬN 55 6.1 Về SARS-CoV-2 COVID-19 .55 6.2 Các dƣợc liệu tiềm phát triển thuốc điều trị COVID-19 55 6.3 Các hợp chất tự nhiên tiềm phát triển thuốc điều trị COVID-19. .. dược liệu hợp chất tự nhiên tiềm phát triển thuốc điều trị COVID-19 Để giúp cho nhà khoa học định hướng nghiên cứu thuốc điều trị COVID-19 từ dược liệu hợp chất tự nhiên, đề tài khóa luận tốt nghiệp: