Mục tiêu của bài viết này là cung cấp một bản đánh giá tổng quan có hệ thống các bằng chứng liên quan đến hiệu quả của liệu pháp tế bào gốc và cung cấp thông tin về thiết kế của các thử nghiệm lâm sàng quy mô lớn.
Systematic Review Liệu pháp tế bào gốc thực nghiệm điều trị đột quỵ: phân tích tổng hợp hồi cứu hệ thống Stem cell-based therapy for experimental stroke: A systematic review and meta-analysis Jennifer S Lees 1†,Emily S Sena1,2,3†, Kieren J Egan1, Ana Antonic2,3, Simon A Koblar4, David W Howells2,3, and Malcolm R Macleod1* Translated by Dr Trần Viết Lực Revised by Prof Lê Văn Thính Liệu pháp tế bào gốc có hứa hẹn lớn y học việc phát triển để ứng dụng lâm sàng cần dựa vào hiểu biết sâu sắc điểm yếu liệu pháp để hỗ trợ liệu từ thử nghiệm Mục tiêu báo cung cấp đánh giá tổng quan có hệ thống chứng liên quan đến hiệu liệu pháp tế bào gốc cung cấp thông tin thiết kế thử nghiệm lâm sàng quy mô lớn Chúng thực nghiên cứu có tính hệ thống báo cáo thử nghiệm sử dụng tế bào gốc mơ hình động vật bị nhồi máu não thực phân tích tổng hợp tác dụng ngẫu nhiên Der Simmonian Laird Chúng đánh giá ảnh hưởng đặc trưng nghiên cứu, sai sót xuất phương pháp làm giảm sai sót Chúng tơi xác định 6059 ấn bản, 117 đáp ứng tiêu chuẩn thu nhận đặc hiệu 187 thử nghiệm sử dụng 2332 động vật mô tả thay đổi tiến triển cấu trúc 192 thử nghiệm sử dụng 2704 động vật mô tả thay đổi tiến triển hoạt động chức Điểm chất lương nghiên cứu trung bình (interquartile range đến 6) chưa tới nửa nghiên cứu báo cáo đánh giá tiến triển cách ngẫu nhiên mù Chỉ có ba nghiên cứu có tính tốn cỡ mẫu Các nghiên cứu không ngẫu nhiên cho kết dự tính cao cải thiện tiến triển cấu trúc, có nhiều sai sót xuất Đối với tiến triển cấu trúc, tế bào gốc tự thân (chiết xuất từ bệnh nhân) có hiệu tế bào gốc ngoại lai (lấy từ động vật khác), hoạt động chức năng, hồi phục có thật Mối liên hệ đáng kể liều dùng đáp ứng gặp tiến triển cấu trúc Hiệu điều trị giảm 1,5% (-2,4 đến Correspondence: Malcolm Macleod*, Division of Clinical Neurosciences, University of Edinburgh,Western General Hospital, Crewe Road, Edinburgh EH4 2XU, UK E-mail: malcolm.macleod@ed.ac.uk; Twitter: @CAMARADES_ Division of Clinical Neurosciences, University of Edinburgh, Edinburgh, UK Department of Medicine, University of Melbourne National Stroke Research Institute, Austin Health, Melbourne, Victoria, Australia Stroke Research Programme, University of Adelaide, Adelaide, South Australia, Australia † These authors contributed equally to this work j.1747-4949.2012.00797.x -0,6) cho ngày chậm trễ điều trị tiến triển cấu trúc Tiến triển hoạt động chức hoàn toàn độc lập với thời điểm sử dụng Trong tế bào gốc có số lợi ích mơ hình động vật đột quỵ giá trị ngồi tài liệu y văn bị hạn chế chất lượng nghiên cứu sai sót ấn phẩm Việc phát triển ứng dụng lâm sàng liệu pháp tế bào gốc, đột quỵ chuyên ngành khác, cần biết đến điểm yếu liệu từ nghiên cứu động vật Từ khóa: phân tích, tế bào gốc, đột quỵ, tổng quan hệ thống, phiên dịch ĐẶT VẤN ĐỀ Khả sửa chữa chí tái tạo hệ thống chức năng, nhu mơ chí số quan bị tổn thương lão hóa có tác động sâu sắc chất lượng thời gian tồn đời người Những tiến bố liên tiếp hiểu biết sinh học tế bào gốc, khả chiết tách tế bào gốc điều hòa dạng phenotype chúng để làm tảng cho giai đoạn trình phát triển trị liệu, chứng minh hiệu mơ hình động vật bệnh người Trong năm gần đây, có bùng nổ báo tạp chí khoa học thơng thường nói liệu pháp tế bào gốc thay đổi y học đại, y văn xung quanh vấn đề đột quỵ khơng có ngoại lệ Trong 1000 loại thuốc kiểm tra phịng thí nghiệm, 400 loại báo cáo có hiệu mơ © 2011 The Authors International Journal of Stroke © 2011 World Stroke Organization Vol 7, October 2012, 582–588 27 Systematic Review hình động vật đột quỵ, biện pháp điều trị hạn chế Các nỗ lực phát triển biện pháp điều trị có đặc trưng hiệu đáng kể báo cáo nghiên cứu động vật lại thử nghiệm lâm sàng sau Điều phóng đại hiệu động vật (do chất lượng nghiên cứu, hạn chế thiết kế nghiên cứu sai sót ấn phẩm) thử nghiệm lâm sàng không kiểm tra hiệu hồn cảnh mà thuốc đạt đạt kết tối đa động vật.Mặc dù công chúng quan tâm nhiều đến khả sử dụng tế bào gốc có nguồn gốc sai sót nữa, mà tác giả Sackett gọi “sai sót Hot Stuff”[1], diện Các tổng quan hệ thống có ưu điểm đánh giá khái quát lĩnh vực nghiên cứu tế bào gốc chúng tính đến tất thơng tin có dùng báo tạp chí có độ ảnh hưởng cao tạp chí mà tác giả tổng quan quen thuộc (và có lẽ họ ưu ái) Trong việc đánh giá tổng quát hiệu tế bào gốc mơ hình đột quỵ có lẽ dùng người ta khẳng định tỷ lệ nghiên cứu dùng biện pháp để giảm sai sót (do suy giá trị bên tập hợp liệu), để xác định liệu sai sót có gây rắc rối khơng, sử dụng phân tích tổng hợp hồi quy đa biến, để kiểm tra ảnh hưởng khía cạnh khác thiết kế nghiên cứu kết báo cáo [2,3] Những tế bào gốc dùng để điều trị đột quỵ “tự thân” “ ngoại lai” Trong loại “tự thân”, tế bào lấy từ vật chiết xuất, xử lý, sau đưa trở lại vật Trong loại “ngoại lai”, tế bào-của bào thai động vật trưởng thành-lấy từ vật khác sử dụng cho vật 28 J S Lees et al nhận Các tế bào gốc chuyển trực tiếp vào não truyền vào thể với hi vọng chúng biểu tính não đặc hiệu cho phần nhu mô bị tổn thương Sử dụng biện pháp dược lý để huy động tế bào gốc nội sinh khơng nói đến Để tăng cường ứng dụng lâm sàng liệu pháp tế bào gốc đột quỵ để cung cấp thông tin thử nghiêm lâm sàng quy mô lớn cần hiểu rõ cách tiếp cận tế bào gốc tối ưu, cách thức chúng đóng góp vào sửa chữa hồi phục, để hiểu hạn chế liệu có Ở đây, báo cáo tổng kết hệ thống phân tích tổng hợp báo cáo cách sử dụng tế bào gốc mơ hình nhồi máu não khu trú động vật xuất Chúng sử dụng phương pháp hồi quy đa biến để đánh giá ảnh hưởng số yếu tố định khác kết cục tìm kiếm chứng sai sót xuất Mục tiêu chúng tơi sau: Tóm tắt chứng hiệu tế bào gốc mơ hình động vật đột quỵ Khẳng định điều kiện để có hiệu tối đa Đánh giá giá trị bên kết báo cáo PHƯƠNG PHÁP Xác định nghiên cứu có liên quan Tìm kiếm điện tử bốn sở liệu tháng 10 năm 2009 (Pubmed, EMBASE, BioSIS, ISIWeb of Science) với từ khóa “stem cell or stem or hematopoietic or mesenchymal” “stroke or cerebrovascular or ischemia or middle cerebral artery or MCA or MCAO or ACA or ACAO or anterior cerebral artery”, với việc tìm kiếm hạn chế nghiên cứu động vật © 2012 The Authors International Journal of Stroke © 2012 World Stroke Organization Vol 7, October 2012, 582–588 Systematic Review J S Lees et al Các tiêu chuẩn thu nhận loại trừ: chúng tơi thu nhận nghiên cứu có đối chứng, báo cáo hiệu tế bào gốc tự thân dị ghép, mơ hình động vật nhồi máu não Kết nghiên cứu thể thay đổi cấu trúc (kích thước ổ nhồi máu) hoạt động chức (hành vi thần kinh) chúng tơi định số lượng động vật nhóm, phạm vi tác dụng, biến thể Chúng tơi loại trừ nghiên cứu có sử dụng yếu tố tăng trưởng để huy động tế bào gốc nội sinh Lấy số liệu Chúng lấy chi tiết thiết kế thử nghiệm từ ấn phẩm Chất lượng nghiên cứu đánh giá theo liệt kê xuất [4] bao gồm: báo tạp chí chuyên gia đánh giá cao câu mơ tả việc kiểm sốt nhiệt độ, phân ngẫu nhiên vào nhóm điều trị, phân bố thuốc nghiên cứu, đánh giá kết làm mù, tránh thuốc gây mê khả bảo vệ thần kinh chúng, sử dụng động vật có bệnh lý kèm có liên quan, tính tốn cỡ mẫu, tuân thủ quy định bảo vệ động vật, tác giả nói tới xung đột quyền lợi Để tính điểm cho chất lượng nghiên cứu, mục bảng liệt kê cho điểm Từ thử nghiệm, lấy số liệu kết Nếu báo nói tới nhóm điều trị (ví dụ: ảnh hưởng thời gian trì hỗn điều trị khác số lượng tế bào gốc cấy ghép) chúng tơi coi thử nghiệm độc lập lấy số liệu riêng thử nghiệm (điều chỉnh vai trò nghiên cứu bảng phân tích tổng hợp để phản ánh nhóm điều trị so với nhóm đối chứng) Kết cấu trúc chức phân tích riêng rẽ hai báo cáo chúng tơi lấy hai Nếu kết chức khác báo cáo nhóm động vật chúng tơi phối hợp chúng lại cách sử dụng phân tích tổng hợp tác dụng để đưa dự tính tóm tắt kết hoạt động chức Khi kết (dự tính dựa chẩn đốn hình ảnh cộng hưởng từ hình ảnh chức kết cấu trúc) báo cáo từ nhóm động vật thời điểm khác chúng tơi lấy số liệu lần báo cáo cuối Phân tích Đối với thử nghiệm, chúng tơi tính phạm vi tác dụng chuẩn hóa theo phần trăm cải thiện tiến triển nhóm điều trị, sau dùng phương pháp phân tích tổng hợp DerSimonian Lair để tính dự tính tóm tắt phạm vi tác dụng tổng quát hiệu nhóm; kết trình bày dạng phần trăm cải thiện kết nhóm điều trị, với khoảng tin cậy 95% Chúng tơi tìm sai sót báo cách dùng phương pháp hồi quy Egger lọc bỏ [5] Việc phân tích phân thành nhóm theo: (i) phương pháp tiếp cận liệu pháp tế bào gốc (tự thân dị ghép, tế bào thai trưởng thành); (ii) yếu tố sinh học (số lượng tế bào, thời gian đường dùng, thời điểm đánh giá kết quả); (iii) khía cạnh thiết kế nghiên cứu (gây mê, lồi vật thí nghiệm, bệnh kèm theo, ức chế miễn dịch, mơ hình thiếu máu); (iv) yếu tố chất lượng nghiên cứu Chúng đánh giá phạm vi để việc phân loại thành nhóm giải thích khác biệt nghiên cứu dùng biện pháp hồi quy đa biến với mức ý nghĩa P< 0,002 nhằm cho phép so sánh nhiều lần KẾT QUẢ Các đặc trưng nghiên cứu thu nhận Việc tìm kiếm điện tử xác định 6059 báo 117 đáp ứng với tiêu © 2012 The Authors International Journal of Stroke © 2012 World Stroke Organization Vol 7, October 2012, 582–588 29 Systematic Review J S Lees et al Hình Các so sánh riêng rẽ xếp loại theo tác dụng chúng (a) thể tích ổ nhồi máu (b) kết hành vi thần kinh Thanh màu xám biểu thị giới hạn khoảng tin cậy 95% dự tính tổng thể Trục sai số dọc đại diện cho khoảng tin cậy 95% dự tính riêng rẽ Đánh giá sai sót ấn phẩm thể (phương pháp lọc hình phễu) funnel plot (e f), Hồi quy Egger (e f) Phương pháp lọc biểu thị liệu màu đen nghiên cứu bị bỏ sót nhập phương pháp lọc lấp đầy màu đỏ từ (e h) nghiên cứu báo cáo tác dụng tế bào gốc thể tích nhồi máu tiến triển hành vi thần kinh Khoảng tin cậy 95% đường biểu thị phương pháp hồi quy Egger không bao gồm nguồn gốc, gợi ý diện sai sót ấn phẩm đáng kể Cột dọc màu đỏ biểu thị dự tính tổng thể có hiệu chỉnh sai sót ấn phẩm chuẩn thu nhận Trong số này, 70 báo cáo kết cấu trúc chức năng, 11 báo cáo kết cấu trúc (thể tích nhồi máu), 36 báo kết hoạt động chức (hành vi thần kinh) Các đặc trưng nghiên cứu thu nhận trình bày phần phụ lục 1(a) tế bào gốc thần kinh chưa xử lý, cải thiện kết mô học, khơng có cải thiện trắc nghiệm tâm lý thần kinh [6] Những báo cáo thử nghiệm thiết kế chuyên để kiểm tra giả thuyết: tự tế bào gốc cải thiện kết quả, tác giả Fukanaga cộng công bố năm 1999, Báo cáo việc sử dụng tế bào mô tả việc sử dụng mảnh nhu mô gốc thiếu máu khu trú năm 1998 thần kinh chuột E10.5 Họ chứng nhóm Lund nghiên cứu xem liệu minh khả sống sót mô ghép việc cấy ghép vào thể vân bào gốc thời gian thoát khỏi Ma trận nước Morris thần kinh chuột làm bất tử3 để sản nhóm động vật có tế bào ghép xuất yếu tố tăng trưởng thần kinh (NGF) sống sót Nhìn chung kết báo làm cải thiện tiến triển sau làm tắc động cáo gây thất vọng [7] Trong năm sau mạch não Họ thấy tế bào tiết NGF, đó, nhóm nghiên cứu tác giả Chopp 30 © 2012 The Authors International Journal of Stroke © 2012 World Stroke Organization Vol 7, October 2012, 582–588 J S Lees et al Systematic Review Hình Tác dụng tế bào gốc cải thiện (a) thể tích ổ nhồi máu (b) tiến triển hành vi thần kinh Tác dụng việc điều hòa tế bào gốc cải thiện (c) thể tích ổ nhồi máu (d) tiến triển chức thần kinh loại xử lý tế bào (e) thể tích ổ nhồi máu (f) tiến triển hành vi thần kinh công bố hai báo cáo hiệu các tế bào lấy từ tủy xương vật cho, cho thấy chứng ủng hộ tác dụng hoạt động chức tác dụng cấu trúc [8,9] Kể từ đó, thêm 113 báo đóng góp vào lĩnh vực này, kiểm tra tác dụng qua loạt điều kiện mô tả phụ lục Thông tin Hỗ trợ S1 (a) 23 báo mô tả việc dùng tế bào gốc xử lý để sản xuất số yếu tố khác bao gồm yếu tố dinh dưỡng thần kinh từ não, yếu tố dinh dưỡng thần kinh chiết xuất từ tế bào thần kinh đệm, yếu tố tăng trưởng nội mạc mạch máu Phần lớn nghiên cứu sử dụng tế bào gốc chuột gây nhiễm adenovirus tế bào gốc tủy xương người (Phụ lục 1b) kín cách phân bố thuốc nghiên cứu 19% đánh giá kết bị làm mù 42% nghiên cứu Các mục chất lượng nghiên cứu nghiên cứu riêng rẽ cung cấp phần phụ lục 1c Đối với tiến triển cấu trúc, nghiên cứu không ngẫu nhiên báo cáo hiệu cao 10% so với nghiên cứu ngẫu nhiên (29,1% (24,3-33,9) so với 18,7% (11,3-26,1); P