Xử trí chảy máu não do liệu pháp chống đông đường uống

Bài viết nhấn mạnh tầm quan trọng ngày càng tăng của chảy máu não do thuốc chống đông và mô tả các lựa chọn liệu pháp điều trị rối loạn đông máu trong bệnh lý này. Hơn nữa, chúng tôi nhấn mạnh vào kiến thức về các chỉ dẫn đồng thuận hiện có đối với điều trị rối loạn đông máu và những khó khăn trong việc xác định bằng chứng tốt nhất đối với các biện pháp điều trị này.

Reviews Xử trí chảy máu não liệu pháp chống đông đường uống The practical management of intracerebral hemorrhage associated with oral anticoagulant therapy Luca Masotti1*, Mario Di Napoli2, Daniel A Godoy3, Daniela Rafanelli4, Giancarlo Liumbruno5, Nicholas Koumpouros6, Giancarlo Landini7, Alessandro Pampana1, Roberto Cappelli8, Daniela Poli9, and Domenico Prisco9 Translated by Dr Trần Viết Lực Revised by Prof Lê Văn Thính Oral anticoagulant-associated intracerebral hemorrhage is increasing in incidence and is the most feared complication of therapywith vitamin K1 antagonists anticoagulantassociated intracerebral hemorrhage has a high risk of ongoing bleeding, death, or disability The most important aspect of clinical management of anticoagulantassociated intracerebral hemorrhage is represented by urgent reversal of coagulopathy, decreasing as quickly as possible the international normalized ratio to values r1.4, preferably 1.2, together with life support and surgical therapy, when indicated Protocols for anticoagulantassociated intracerebral hemorrhage emphasize the immediate discontinuation of anticoagulant medication and the immediate intravenous administration of vitamin K1 (mean dose: 10–20 mg), and the use of prothrombin complex concentrates (variable doses calculated estimate circulating functional prothrombin complex) or fresh-frozen plasma (15–30 ml/kg) or recombinant activated factor VII (15–120 μg/kg) Because of cost and availability, there is limited randomized evidence comparingdifferent reversal strategies thatsupportaspecific treatment regimen In this paper, we emphasize the growing importance of anticoagulant-associated intracerebral hemorrhage and describe options for acute coagulopathy reversal in this setting Additionally, emphasis is placed on understanding current consensus- based guidelines for coagulopathy Correspondence: Luca Masotti*, UO Medicina Interna Ospedale di Cecina, Via Montanara, Localita` Ladronaia, 57023, Cecina (Li), Italy E-mail: luca.masotti@tin.it Internal Medicine, Cecina Hospital, Cecina, Italy Neurological Service, San Camillo de’ Lellis General Hospital, Rieti, Italy Neurointensive Care Unit, Sanatorio Pasteur, Catamarca, Argentina Transfusion Medicine, Pistoia Hospital, Pistoia, Italy Transfusion Medicine and Clinical Pathology, San Giovanni Calibita Fatebenefratelli Hospital, Rome, Italy Neurosurgery, S.S Filippo e Nicola Hospital, Avezzano, Italy Internal Medicine, Santa Maria Nuova Florence Hospital, Florence, Italy Thrombosis Center, University of Siena, Siena, Italy Department of Medical and Surgical Critical Care, University of Florence, Thrombosis Center, Florence, Italy DOI: 10.1111/j.1747-4949.2011.00595.x reversal and the challenges of determining best evidence for these treatments On the basis of the available knowledge, inappropriate adherence to current consensusbased guidelines for coagulopathy reversal may expose the physician to medico-legal implications Key words: adverse affects, factor VII, fresh-frozen plasma, intracerebral hemorrhage, prothrombin complex concentrate, treatment, vitamin K antagonists, warfarin Tỷ lệ mắc chảy máu não thuốc chống đông đường uống gia tăng biến chứng đáng sợ liệu pháp sử dụng thuốc kháng vitamin K1 Chảy máu não thuốc chống đơng có nguy cao chảy máu liên tục, tử vong tàn tật Khía cạnh quan trọng xử trí lâm sàng chảy máu não thuốc chống đông sử dụng liệu pháp tăng đông máu cấp cứu, giảm nhanh tốt tỷ lệ INR xuống 1,4, tốt 1,2, với biện pháp hỗ trợ sinh tồn phẫu thuật, định Quy trình điều trị chảy máu não thuốc chống đông đường uống nhấn mạnh việc ngừng thuốc chống đông, truyền tĩnh mạch vitamin K1 (liều trung bình: 10-20mg) sử dụng phức hợp prothrombin cô đặc (liều thay đổi tính dựa thời gian lưu hành phức hợp prothrombin) huyết tương tươi đông khô (15-30 ml/kg) yếu tố VII hoạt hóa tổng hợp (15-120 μg/kg) Vì chi phí cao nguồn cung hạn chế, có chứng ngẫu nhiên để ủng hộ chế độ điều trị cụ thể so sánh liệu pháp điều trị rối loạn đông máu khác Trong báo này, nhấn mạnh tầm quan trọng ngày tăng chảy máu não thuốc chống đông mô tả lựa chọn liệu pháp điều trị rối loạn đông máu bệnh lý Hơn nữa, nhấn mạnh vào kiến thức dẫn đồng thuận có điều trị rối loạn đông máu khó khăn việc xác định chứng tốt biện pháp điều trị Trên sở kiến thức có, tuân thủ dẫn đồng thuận điều trị rối loạn đơng máu đơi gây cho thầy thuốc vấn đề liên quan pháp luật Từ khóa: tác dụng phụ, yếu tố VII, huyết tương tươi đông khô, chảy máu não, phức hợp prothrombin cô đặc, điều trị, chất đối kháng vitamin K, warfarin © 2011 The Authors International Journal of Stroke © 2011 World Stroke Organization Vol 6, June 2011, 228–240 21 Reviews L Masotti et al ĐẶT VẤN ĐỀ Chất kháng vitamin K (VKA) nhóm thuốc chống đơng hay sử dụng chuyên khoa tim mạch 1%-1,5% bệnh nhân nước phương Tây có sử dụng VKA liệu pháp chống đông đường uống (OAT) [1] Thuốc sử dụng rộng rãi hai thập kỷ qua [2,3] Tuy nhiên, thầy thuốc lâm sàng phản đối việc sử dụng OAT [4,5], bệnh nhân cao tuổi, việc quản lý khó khăn biến chứng chảy máu nặng [6] Chảy máu não biến chứng nặng nề đáng sợ VKA • Điều trị nguyên nhân tiềm ẩn gây chảy máu não, độc lập với điều trị rối loạn đơng máu • Điều trị tích cực nhanh chóng ổ chảy máu nhỏ bệnh nhân có tiên lượng tốt tiến triển xấu khối máu tụ lớn lên • Đối kháng tác dụng chống đông bệnh nhân có giá trị INR giới hạn điều trị, không thiết INR phải mức cao (bảng 1) Các nguyên tắc liệu pháp VKA Thầy thuốc cần nắm phương pháp thực hành mới: Các loại VKA có bao gồm warfarin, acenocoumarol, phenprocoumon khác thời gian bán hủy huyết tương Các thuốc VKA tác động gan thơng qua q trình γ carboxyl hóa glutamate điểm tận N yếu tố đông máu phụ thuộc vitamin K (yếu tố II, VII, IX X) [6] (hình 1) • Điều trị rối loạn đơng máu sớm tốt để tránh làm khối máu tụ phát triển Các định OAT điều trị dự phịng bệnh nhân có khả thuyên tắc mạch từ Bản tổng quan tập trung vào chiến lược điều trị rối loạn đông máu bệnh nhân chảy máu não không chấn thương điều trị OAT Bảng 1: Nguyên tắc NIKE điều trị chảy máu não thuốc chống đơng N= bình thường hóa Điều chỉnh INR (và thơng số đơng máu khác) bình thường sớm tốt I=Ngay Tất bệnh nhân cần điều trị rối loạn đông máu lập tức, chảy máu nhỏ tình trạng lâm sàng tốt K=Vitamin K1 Việc điều chỉnh ban đầu cần thuốc tác dụng kéo dài (ví dụ: vitamin K1) để tránh INR tăng trở lại sau E=Tăng INR Mức tăng INR không ảnh hưởng tới thời điểm điều trị rối loạn đông máu Tất mức INR (thấp 3,0) cần điều chỉnh khẩn cấp Con đường nội sinh Con đường ngoại sinh Mơ tổn thương Hình 1: Các vị trí tác dụng (màu đỏ) thuốc chống đơng đường uống q trình đơng máu 22 © 2011 The Authors International Journal of Stroke © 2011 World Stroke Organization Vol 6, June 2011, 228–240 Reviews L Masotti et al Điểm • • • • • • • CÁC GIÁ TRỊ INR DỰ KIẾN • • • • • Bệnh gan Bệnh thận Nghiện rượu Ung thư Tuổi>75 Lượng tiểu cầu 4,5 nguy chảy máu tăng cao bệnh nhân dùng OAT, nguy tăng gấp lần [7, 10] (hình 2) Các yếu tố nguy chảy máu bệnh nhân dùng OAT bao gồm: Chảy máu thứ phát sau dùng OAT phân chia thành nhóm nặng nhẹ [11] Chảy máu coi “nặng” nếu: • Xảy quan quan trọng não, sau phúc mạc, phúc mạc, lồng ngực, tủy sống, khớp, đường tiêu hóa • Gây nên choáng xuất huyết, hemoglobin giảm 2mg/dl, cần điều trị phẫu thuật can thiệp có xâm phạm • Hoặc gây tử vong Các loại chảy máu lại xếp loại chảy máu “nhẹ” [11] Chúng ta làm giảm biến chứng chảy máu Lựa chọn xác bệnh nhân có chống định tương đối tuyệt OAT, theo dõi bệnh nhân phịng khám chun điều trị chống đơng (được thiết kế đặc biệt để theo dõi bệnh nhân sử dụng OAT), với việc tự theo dõi việc sử dụng OAT[6], tất góp phần làm giảm nguy chảy máu [12] • Tuổi cao • Bệnh gan thận nặng • Hạ tiểu cầu nặng • Tiền sử chảy máu • Thiếu máu • Sa sút trí tuệ • Nguy ngã [6] Một số rối loạn di truyền men tham gia trình chuyển hóa vitamin K, cytochrome P450 gan (CYP2C9*2; CYP2C9*3) tiểu đơn vị phức hợp men vitamin K epoxide reductase (VKORC1), yếu tố nguy bổ sung, giúp xác định bệnh nhân cần liều nhỏ VKA để đạt giới hạn điều trị [13, 14] Thang điểm thực hành giúp xác định bệnh nhân dùng OAT có nguy chảy máu Chỉ số Nguy Chảy máu Bệnh nhân ngoại trú (the Outpatients Bleeding Risk Index) cân nhắc bốn yếu tố tiên lượng chảy máu độc lập: • Tuổi > 65 • Tiền sử đột quỵ • Tiền sử chảy máu tiêu hóa, • Một bốn bệnh kèm (nhồi máu tim mới, thiếu máu, tiểu đường, suy thận) [15] © 2011 The Authors International Journal of Stroke © 2011 World Stroke Organization Vol 6, June 2011, 228–240 23 Reviews L Masotti et al a) b) • • CT sau • NIHSS 22 • Điểm Glassgow 7/15 • INR 0,7 • Bệnh nhân chuyển đến khoa phẫu thuật thần kinh hút máu tụ Chụp CT não đến bệnh viện phụ nữ, 76 tuổi, nặng khoảng 60 cân, dùng OAT điều trị rung nhĩ (giới hạn INR khuyến cáo:2,0-3,0, mục tiêu 2,5) • INR đến bệnh viện 3,2 • NIHSS • Thang Glassgow 12/15 • Điều trị PCC (Uman Complex, Kedrion, Castelvecchio Pascoli, Lucca, Italy) với liều 1500 đơn vị năm phút, rFVIIa (Novoseven, NovoNordisk) với liều 1,2mg năm phút vitamin K1 (konakion Roche) với liều 20mg pha 250ml dung dịch muối sinh lý truyền ba mươi phút c) d) Chụp CT não sau hút máu tụ Chụp CT não sau 25 ngày Hình 4: Ví dụ bệnh nhân chảy máu não tự phát dùng liệu pháp chống đông đường uống; CT: chụp cắt lớp vi tính; INR: International Normalized Ratio; PCC: phức hợp prothrombin đặc 24 © 2011 The Authors International Journal of Stroke © 2011 World Stroke Organization Vol 6, June 2011, 228–240 Reviews L Masotti et al Thang điểm HEMORR2HAGES, bao gồm rối loạn di truyền đa hình, minh họa hình 3a b [16] Tuy nhiên, nay, tính hữu dụng lâm sàng thang điểm sử dụng thường quy thang điểm không làm thay đổi nhiều lựa chọn OAT bệnh nhân cao tuổi [17] Tác dụng chống đơng tối ưu VKA khó đạt lâm sàng nhiều tương tác khác với thức ăn thuốc dùng kèm Sự thay đổi thức ăn chứa vitamin K ảnh hưởng nhiều đến tác dụng chống đông máu bệnh nhân điều trị VKA Sự tương tác với nhiều loại thuốc (các kháng sinh thuốc nhóm azole, macrolide, quinolon, thuốc kháng viêm non-steroid, bao gồm loại ức chế chọn lọc thụ thể cox 2, thuốc ức chế chọn lọc tái hấp thu serotonin, omeprazone, thuốc hạ mỡ máu, amidarone, fluorouracil) cho thấy cần tránh dùng đồng thời VKA với thuốc khác cần theo dõi chặt [18] Hơn nữa, bệnh nhân sử dụng nhiều sản phẩm thức ăn thực vật thực phẩm bổ sung dẫn tới tiến triển khơng mong muốn nồng độ có tác dụng chống đông warfarin [19], làm tăng nguy chảy máu [20] Các nghiên cứu báo cáo trường hợp mô tả phối hợp việc sử dụng sản phẩm chảy máu não tác dụng kháng tiểu cầu tác dụng kháng vitamin K [21, 22] Vì thơng tin khơng bắt nguồn từ nghiên cứu thử nghiệm người, nên cần thận trọng tránh sử dụng sản phẩm thảo dược cho bệnh nhân dùng VKA Bệnh nhân nhân viên y tế nên cảnh giác với tương tác sản phẩm thảo dược với thuốc chống đông [23] VKA nguy chảy máu não Chảy máu não phối hợp với OAT (OAT- ICH) loại chảy máu nặng, gây nguy hiểm tính mạng, đơi gây tử vong Nguy OAT-ICH 0,2%-0,6% năm điều trị [24, 25] Nguy tích lũy chảy máu bệnh nhân liên quan trực tiếp đến độ dài thời gian dùng OAT Tần suất chảy máu cao giai đoạn sớm liệu trình sử dụng OAT Tần suất chảy máu giảm dần từ 3% tháng bệnh nhân ngoại trú sử dụng OAT xuống 0,8%/tháng thời gian lại năm cịn 0,3%/tháng thời gian sau [26] Khoảng 70% trường hợp OAT-ICH chảy máu nội não cịn 30% có chảy máu khoang nhện OAT-ICH chiếm 15% tổng số trường hợp chảy máu não, với tỷ lệ mắc quần thể chung khoảng 1,8/100.000 người/năm năm Hoa Kỳ có khoảng 8000 đến 10.000 trường hợp mắc [25,27,28] Do việc sử dụng VKA tăng lên, tỷ lệ OAT-ICH tăng lên Trong thực tế, VKA phối hợp với khoảng 17% trường hợp chảy máu não, tăng từ 5% 20 năm trước [29] Tỷ lệ OAT-ICH tăng cao bệnh nhân tuổi 80, dao động từ 2,5% năm 1988 đến 45,9% năm 1999 [29] Nguy chảy máu não tăng đáng kể OAT phối hợp với liệu pháp chống huyết khối khác (acid acetyl salicylic, ticlopidine, clopidogrel, heparin không phân đoạn trọng lượng phân tử thấp) [6] Mặc dù nhiều trường hợp OAT-ICH xảy bệnh nhân dùng liều VKA thể bẳng INR vượt ngưỡng, chảy máu não xảy INR giới hạn điều trị Một nghiên cứu bệnh chứng chứng minh có 6% bệnh nhân OAT-ICH bị chống đông mức trước chảy máu Điều cho thấy việc sử dụng OAT phối hợp với tăng nguy chảy máu não INR theo dõi tốt [30] Hình minh họa bệnh nhân chảy máu não INR giới hạn bình thường Các yếu tố khởi phát OAT-ICH bệnh nhân chống đơng tốt bao gồm: • Huyết áp động mạch khơng kiểm sốt • Chấn thương sọ não • Vỡ dị dạng thơng động – tĩnh mạch phình động mạch nội sọ khơng phát • Bệnh não chất trắng • Bệnh vi mạch não nhiễm bột © 2011 The Authors International Journal of Stroke © 2011 World Stroke Organization Vol 6, June 2011, 228–240 25 Reviews L Masotti et al Bảng 2: Cách chọn liều PCC FFP để điều trị đảo ngược tác dụng warfarin: liều theo tính tốn liều cố định Giá trị INR Bảng 3: Thành phần trung bình 250-350ml huyết tương tươi đơng khơ sau làm tan đông 40C Các mức sau tan đông (ở 40C) Các mức sau 24 mức sau năm ngày Fibrinogen 260-270 ml 220-230 ml 220-230 ml Yếu tố II 80 80 80 Yếu tố V 80 75 65 Yếu tố VII 90 80 70 Yếu tố IX 90 50 40 Yếu tố VIII 100 / / Yếu tố X 85 85 80 Yếu tố XI 100 / / Yếu tố XII 85 / / Yếu tố XIII 100 / / Antithrombin 100 / / Yếu tố Von Willerbrand 80 / / Giá trị phức hợp prothrombin dự tính Liều theo tính tốn Bước 1: chuyển INR thành % giá trị phức hợp prothrombin (PC) theo dự tính ≥5 5% 4,0 – 4,9 10% 2,6 – 3,2 15% 2,2 – 2,5 20% 1,9 – 2,1 25% 1,7 – 1,8 30% 1,4 – 1,6 40% 1,0 – 1,3 100% Bước hai Tính liều Đơn vị PCC số ml FFP cần để truyền = (% PC mục tiêu cần đạt tới - % PC theo dự tính) x trọng lượng thể Ví dụ: Giá trị INR 4,5 tương ứng PC dự tính 10% Giá trị INR mục tiêu 1,4 tướng ứng với PC dự tính 40% Trọng lượng thể 70kg Số đơn vị cần truyền = (40-10) × 70 = 2100 đơn vị PCC 2800ml FFP Giá trị INR Liều PCC (đơn vị/ kg) Liều FFP (ml/kg) Liều cố định 1,5 – 2,0 20 15 2,0 – 4,0 30 – 40 15 – 30 ≥4 50 15-30 Ví dụ INR 4,5 Trọng lượng thể 70 kg Số đơn vị cần truyền = 3500 đơn vị PCC 1050-2100 ml FFP Theo Anguira cộng [25] INR: International Normalized Ratio; PCC: phức hợp prothrombin cô đặc; FFP: huyết tương tươi đông khơ • U di não u não ngun phát • Các liệu pháp điều trị đồng thời khơng kiểm soát tốt làm tăng INR [31] Chảy máu não vi thể (MB) coi dấu hiệu điểm bệnh vi mạch dễ chảy máu nguy tiềm tàng chảy máu não [32,33] với phối hợp chặt chẽ vị trí chảy máu não tiền sử MB [34] MB xuất nhiều 26 Theo Hội đồng tiêu chuẩn Huyết học Anh, Ban phụ trách truyền máu [62] bệnh nhân chảy máu não dùng OAT so với nhóm khác gợi ý MB làm tăng nguy OAT-ICH [35] MB tiềm tàng phối hợp độc lập với tỷ lệ OAT-ICH cao Tuy nhiên, nguy lợi ích thuốc nhóm VKA bệnh nhân bị MB chưa xác định rõ [33] Tỷ lệ tử vong ba mươi ngày đầu OAT-ICH cao, dao động từ 12% đến 60% [25,36] Tỷ lệ gần gấp so với bệnh nhân không dùng thuốc chống đông máu [37] Tuy nhiên, thể tích khối máu tụ mức độ ý thức thấp theo thang điểm Glassgow Coma Scale giá trị INR yếu tố định tiến triển xấu bệnh nhân OAT-ICH [38,39] Sự lan rộng khối máu tụ yếu tố định tiên lượng xấu OAT-ICH Trong trường hợp OAT-ICH, thể tích ban đầu khối máu tụ thường lớn hơn, khối máu tụ thường hay lan rộng hơn, tỷ lệ tử vong cao chảy máu não tự phát [40] Mơ hình thực nghiệm chảy máu não động vật chứng minh thể tích khối máu tụ tăng lên nhanh khoảng từ thứ đến 24 Thể tích khối máu tụ gia tăng INR tăng cao Tỷ lệ tử vong liên quan mật thiết với thể tích khối máu tụ [41] © 2011 The Authors International Journal of Stroke © 2011 World Stroke Organization Vol 6, June 2011, 228–240 Reviews L Masotti et al Bảng 4: Các lựa chọn điều trị đảo ngược tác dụng Warfarin khẩn cấp Thuốc Ủng hộ Phản đối Lợi ích biện pháp điều trị rối loạn đông máu khẩn cấp Vitamin K1 Phổ biến, rẻ, đối kháng trực tiếp tác dụng warfarin, thể tích sử dụng ít, nguy nhiễm trùng tắc mạch thấp Khởi phát tác dụng chậm, dị ứng Ít Huyết tương tươi đơng khơ Phổ biến, chứa tất yếu tố đông máu, nguy tắc mạch thấp Thể tích sử dụng nhiều; phải thử phản ứng chéo làm tan đông, khởi phát tác dụng chậm, Nguy nhiễm trùng cao, bị TRALI Tạm Phức hợp prothrombin cô đặc Khởi phát tác dụng nhanh, thể tích sử dụng thấp, nguy nhiễm trùng thấp Đắt, nồng độ yếu tố chống đông thay đổi tùy chế phẩm, nguy tắc mạch khơng thấp Tốt Yếu tố VII hoạt hóa tổng hợp Khởi phát tác dụng nhanh, thể tích sử dụng thấp, nguy nhiễm trùng thấp, thrombin tăng nhanh Rất đắt, tác động trực tiếp lên yếu tố, điều chỉnh INR bị “nhiễu phịng xét nghiệm”, dùng định Tốt Mặc dù, bệnh nhân OAT-ICH, thể tích khối máu tụ ban đầu dường không khác nhiều so với bệnh nhân chảy máu não không OAT số INR ≤3,0, thể tích khối máu tụ lớn bệnh nhân OAT-ICH có số INR>3 [40-42] Người ta chứng minh bệnh nhân điều trị VKA liên tục hay bị chảy máu khoảng thời gian lâu so với bệnh nhân chảy máu não không OAT [37] Khoảng 50% bệnh nhân OAT-ICH có khối máu tụ phát triển thứ phát so với 17% bệnh nhân chảy máu não không OAT [46] Xử trí OAT- ICH Sau bị OAT-ICH, điều quan trọng phải điều trị khẩn cấp rối loạn đông máu OAT Các biện pháp quan trọng để đảo ngược tác dụng OAT bệnh nhân OAT-ICH đạt thơng qua việc ngừng OAT ba cách khác nhau: • Cạnh tranh trực tiếp cách dùng vitamin K1 • Thay yếu tố đông máu tự nhiên cách sử dụng huyết tương tưới đông khô (FFP) phức hợp prothrombin đặc (PCC) • Điều trị vượt qua phần trung tâm q trình đơng máu thơng qua việc sử dụng yếu tố VII hoạt hóa tổng hợp (rFVIIa) [6,7] Mục tiêu biện pháp điều trị giảm số INR xuống mức 3 cm)ở hố sau Có thể bổ sung rFVIIa 90μg/kg PCC chứa ba yếu tố đông máu sử dụng điểm Glassgow3) Tình trạng thần kinh xấu nhanh (di lệch, vị móc hải mã, tăng áp lực nội sọ) Bệnh nhân tương đối trẻ Có khả PHCN tốt Có thể tiếp cận khối máu tụ Hình 5: Quy trình điều trị đảo ngược tác dụng VKA CT: chụp cắt lớp vi tính; FFP: huyết tương tươi đơng khơ; PCC: phức hợp prothrombin cô đặc; OAT-ICH:chảy máu não thuốc chống đông đường uống; rFVIIa: yếu tố VII hoạt hóa tổng hợp; VKA: chất đối vận vitamin K 28 © 2011 The Authors International Journal of Stroke © 2011 World Stroke Organization Vol 6, June 2011, 228–240 Reviews L Masotti et al IX huyết tương tăng thêm 1% [60] Bảng tóm tắt liều PCC khuyến cáo để truyền cho bệnh nhân OAT-ICH Liều PCC tối ưu (dựa INR so với liều tiêu chuẩn) gây tranh cãi cá nhân hóa liều đảm bảo việc điều chỉnh INR nhanh PCC điều chỉnh INR vài phút [36] Do vậy, chúng thuốc tốt để đảo ngược nhanh tác dụng OAT thể tích dùng ít, cung cấp nhiều yếu tố đông máu khởi phát tác dụng sớm Tuy nhiên, PCC đắt nhiều so với vitamin K1 FFP [6,8,25,48-53,55] Khi sử dụng chế phẩm PCC chứa lượng thấp yếu tố VII, cân nhắc dùng kèm với hai đơn vị FFP rFVIIa [8,50,53] Huyết tương tươi đông khô (FFP) Huyết tương tươi đông khô thuốc hay sử dụng OAT-ICH, Hoa Kỳ, 60% lượng FFP tiêu thụ dùng điều trị đảo ngược tác dụng OAT [61] FFP sản phẩm từ máu có chứa yếu tố đông máu Tuy nhiên, nồng độ yếu tố tạo cục máu đông phụ thuộc vitamin K đơn vị FFP khơng chuẩn hóa khác Bảng minh họa nồng độ trung bình yếu tố đơng máu đơn vị FFP Hội đồng chuyên môn Truyền máu Ủy ban Tiêu chuẩn Huyết học nước Anh báo cáo [62] Dẫu sao, đơn vị FFP thông thường không tránh khỏi phụ thuộc vào khác mặt sinh học người cho máu [63] Hơn nữa, truyền FFP có số nguy Có thể phải cần thể tích lớn plasma để điều chỉnh rối loạn đông máu Liều FFP khởi đầu khuyến cáo 15ml/kg [6,8,25,49,50,62] có chứng liều 30ml/ kg có tác dụng điều chỉnh yếu tố đơng máu hồn chỉnh [60,64-67] Mặc dù thể tích FFP cần dùng phần phụ thuộc vào giá trị INR ban đầu, số INR mục tiêu lại vấn đề đáng quan tâm Theo nghiên cứu gần đây, khác biệt thể tích FFP phải truyền theo dự kiến số INR 1,3 1,7 hai lít huyết tất mức INR ban đầu Điều gây tải thể tích dẫn tới tác dụng nguy hiểm bệnh nhân cao tuổi bị bệnh tim mạch [66] Hơn nữa, bệnh nhân này, tốc độ truyền không nên nhanh điều lại làm trì hỗn đảo ngược tác dụng OAT FFP địi hỏi kiểm tra tương thích làm tan đơng trước truyền nên ln có chậm trễ bắt đầu truyền FFP [62,67] Nhờ có số biện pháp dự phịng, nguy tồn dư nhiễm ba loại vi rút (viêm gan B, viêm gan C HIV/AIDS) thấp [68] Dẫu sao, nguy đe dọa tính mạng khác truyền FFP hay gặp phản ứng phản vệ nặng [69], tải tuần hoàn truyền [70], tổn thương phổi cấp truyền [71] Do điều phải cân nhắc này, nên FFP dùng OAT-ICH khơng có PCC [60] Yếu tố VII hoạt hóa tổng hợp (rFVIIa) Yếu tố VII hoạt hóa tổng hợp thuốc chấp thuận để điều trị bệnh máu khó đơng Các thử nghiệm lâm sàng ngẫu nhiên (RCT) đánh giá lợi ích làm tránh lan rộng khối máu tụ giai đoạn cấp chảy máu não (ICH) tự phát không thuốc chống đơng sử dụng tác dụng ngồi định thuốc để điều trị chảy máu não VKA chảy máu chấn thương [72-75] rFVIIa thúc đẩy cầm máu chỗ mạch bị vỡ, hạn chế lan rộng khối máu tụ sau ICH Các kết bước đầu cho thấy giảm gia tăng khối máu tụ, tỷ lệ tử vong tình trạng hoạt động chức tốt sau ba tháng sử dụng rFVIIa, tượng huyết khối động mạch tăng lên 5% [76] Giai đoạn III thử nghiệm FAST chứng minh khơng có khác biệt tỷ lệ tử vong tàn tật nặng ngày thứ 90 liều rFVIIa khác với giả dược, không khẳng định tác dụng cầm máu biến chứng tắc mạch [77] Kết luận, sử dụng rFVIIa làm giảm phát triển khối máu tụ khơng cải thiện khả sống sót tiến triển hoạt động chức sau ICH Hơn nữa, rFVIIa làm tăng tỷ lệ biến chứng tắc động mạch huyết khối [78] Trên sở kết © 2011 The Authors International Journal of Stroke © 2011 World Stroke Organization Vol 6, June 2011, 228–240 29 Reviews L Masotti et al này, khuyến cáo sử dụng rFVIIa làm liệu pháp cầm máu sớm cho bệnh nhân ICH Tuy nhiên, sử dụng rFVIIa phối hợp với FFP làm rút ngắn thời gian điều chỉnh số INR giảm tổng liều FFP cần thiết để điều trị rối loạn đông máu bệnh nhân OAT-ICH Vai trò thời điểm phẫu thuật OAT-ICH Cho tới nay, rFVIIa chưa chấp thuận thuốc điều trị chảy máu OAT việc sử dụng thuốc trường hợp coi dùng định [81,82] năm 2008 Bản hướng dẫn Hội Thầy thuốc Lồng ngực Hoa Kỳ Liệu pháp chống đông coi giải pháp thay cho FFP PCC với mức khuyến cáo IC [6].Tuy nhiên, tất lựa chọn điều trị đảo ngược tác dụng warfarin nay, rFVIIa loại đắt Khi đạt mục tiêu đảo ngược tác dụng OAT, cần thực phẫu thuật lấy khối máu tụ có định [51,52,83] Hình (c, d) minh họa ví dụ phẫu thuật lấy khối máu tụ sau đảo ngược tác dụng OAT Cho dù thiếu chứng khoa học chắn để vai trò trội phẫu thuật định kết điều trị biện pháp nên thực với thái độ thích hợp Ngoại trừ việc đặt dẫn lưu cho bệnh nhân bị tràn dịch não lấy khối máu tụ lớn hố sau, thời điểm chất can thiệp phẫu thuật thần kinh gây tranh cãi Trong thực hành, cần thực phẫu thuật để cứu tính mạng cho bệnh nhân có khối máu tụ lớn, chảy máu vùng vỏ não thoái triển thần kinh thứ phát Các hướng dẫn Hoa Kỳ Châu Âu khuyến cáo phẫu thuật cho bệnh nhân bị tụ máu thùy lều cách bề mặt vỏ não 1cm, người có tình trạng thần kinh tốt lại tiến triển xấu lâm sàng Đối với bệnh nhân chảy máu khu vực sâu (hạch nền, đồi thị) có hiệu ứng khối, dẫn khuyến cáo phẫu thuật lấy khối máu tụ phương pháp gây xâm phạm tối thiểu vòng 12 tiếng [51,52] Phẫu thuật cấp cứu lấy khối máu tụ lều có kích thước lớn cm thường đem lại hồi phục tốt Có chứng chắn xử trí bệnh nhân chảy máu não đơn vị điều trị tích cực thần kinh, nơi điều trị tập trung vào việc theo dõi liên tục, xử trí biến đổi hệ tim mạch, hô hấp áp lực nội sọ, gắn với cải thiện tiến triển bệnh nhân Cần ý điều chỉnh dịch đường máu, hạn chế tối thiểu nguy viêm phổi thơng khí hỗ trợ, kiểm sốt thân nhiệt, ni dưỡng theo đường ruột, điều trị dự phòng tắc mạch Dù biện pháp lựa chọn, cần kiểm tra số INR kết thúc truyền, sau ba lần số INR chắn ổn định sau điều chỉnh Nếu phát số INR ≥1,5 cần sử dụng liều bổ sung để đảo ngược tác dụng chống đông [6,8,50,55] Bảng tóm tắt ưu điểm hạn chế biện pháp đảo ngược tác dụng OAT Có cở sở lý thuyết chắn ủng hộ việc phẫu thuật sớm Điều trị tích cực giai đoạn cấp đem lại tiến triển tốt sau chảy máu não [84].Các biện pháp điều trị đặc hiệu bao gồm chẩn đốn sớm cầm máu, xử trí tích cực huyết áp, kỹ thuật mổ với mức xâm phạm tối thiểu mổ mở để lấy khối máu tụ, kỹ thuật lấy máu tụ não thất, xử trí áp lực nội sọ [84] OAT-ICH Giống PCC, rFVIIa có ưu điểm thể tích cần truyền ít; Thậm chí liều thấp rFVIIa điều chỉnh thời gian thrombine Các giá trị INR yếu tố điểm đáng tin cậy việc ngừng chảy máu bệnh nhân điều trị rFVIIa Chỉ liều theo đường tĩnh mạch làm INR bình thường vòng vài phút Những điều quan trọng cần nhớ INR tăng lại thời gian bán hủy rFVIIa ngắn vậy, sau truyền thuốc cần phải theo dõi liên tục, chặt chẽ [80] Người ta không rõ liệu xét nghiệm đông máu khác biểu đồ co giãn cục máu đơng có ích hay khơng Liều rFVIIa OAT-ICH chưa chuẩn hóa chưa rõ liều tối ưu rFVIIa dùng lần, liều nạp cho lần truyền vòng hai đến năm phút dao động từ 15μg đến 120 μg/kg (liều trung bình từ 80-90μg/kg) [25,27] Liều cao thời gian tác dụng kéo dài [81] 30 © 2011 The Authors International Journal of Stroke © 2011 World Stroke Organization Vol 6, June 2011, 228–240 Reviews L Masotti et al Bảng 5: Tóm tắt khuyến cáo liệu pháp đảo ngược tác dụng thuốc chống đông đường uống (OAT) Hiệp hội Khoa học Quốc tế Hiệp hội Khoa học Lựa chọn đầu tay (luôn phối hợp với vitamin K1 truyền tĩnh mạch) Lựa chọn thứ hạng Mức độ chứng Mức độ khuyến cáo AHA [51] PCC FFP / IIa B ACCP [6] PCC FFP rFVIIa / I C BSH [9] PCC FFP III B ASTH [50] PCC+FFP / Đồng thuận chuyên gia / ESO [52] PCC FFP IV / FCSA [8] PCC FFP Đồng thuận chuyên gia / SIMTI [55] PCC FFP II C+ PCC: Phức hợp prothrombin cô đặc; FFP: huyết tương tươi đông lạnh; AHA: Hội tim mạch Hoa Kỳ; ACCP: Hội thầy thuốc lồng ngực Hoa kỳ; BSH: Hội huyết học Anh; ASTH: Hội Tắc mạch Cầm máu Úc; ESO: Hội đột quỵ Châu Âu; FSCA: Liên đồn Trung tâm chẩn đốn tắc mạch Theo dõi liệu pháp chống đông; SIMTI: Hội dịch truyền Ý gây nên khối máu tụ lớn với hiệu ứng khối, phù não, tràn dịch não tắc nghẽn, di lệch đường giữa, tăng áp lực nội sọ, thoát vị não tử vong Do vậy, phẫu thuật khả điều trị Phẫu thuật lấy máu tụ dự phòng lan rộng khối máu, giảm áp lực nội sọ, hiệu ứng khối, dự phòng giải phóng sản phẩm độc thần kinh Mặc dù có lợi ích lý thuyết, phẫu thuật gây tranh cãi, khơng có lợi ích rõ ràng so với điều trị nội khoa tiêu chuẩn [83,85] Hầu hết phẫu thuật viên tuân thủ hướng dẫn phẫu thuật lấy máu tụ giống hướng dẫn áp dụng cho bệnh nhân tụ máu tự phát không thuốc chống đông [51], phân tích liệu lâm sàng có cho thấy nhóm bệnh nhân thu nhiều lợi ích từ phẫu thuật khác với nhóm bệnh nhân chống đông.Y văn thiếu chứng hiệu phẫu thuật sớm bệnh nhân chống đơng tiến triển xấu nhanh hầu hết nghiên cứu phẫu thuật lấy máu tụ ICH xem xét bệnh nhân điều chỉnh số INR [83,84] Một nghiên cứu thực Mayo Clinic cho thấy phẫu thuật lấy máu tụ cấp cứu cho bệnh nhân OATICH có khối máu tụ lớn tiến triển xấu có tác dụng tốt tương đương với biện pháp điều trị đảo ngược tác dụng thuốc chống đông [87] Rút ngắn thời gian đảo ngược tác dụng OAT quan trọng bệnh nhân chảy máu não tự phát sau chấn thương cần phải phẫu thuật lấy khối máu tụ [88] Đảo ngược thật nhanh tác dụng chống đơng giảm thời gian cầm máu sinh học phẫu thuật cải thiện kết điều trị [89] Trong trường hợp này, phẫu thuật thực cho kết tương đương với phẫu thuật cho bệnh nhân không chống đông Tuy nhiên hướng dẫn lưu ý có chứng phẫu thuật sớm (trong vòng bốn tiếng) gắn với tăng nguy chảy máu lại tỷ lệ tử vong cao (>75%) [90] Các nghiên cứu ngẫu nhiên tương lai nên lựa chọn xác bệnh nhân chắn thu lợi ích từ phẫu thuật Hơn nữa, vai trò phẫu thuật OATICH cần đánh giá lại ánh sáng của tiến kỹ thuật Các kỹ thuật mổ với xâm phạm tối thiểu cho phép lấy khối máu tụ hiệu với chấn thương [91,92] Những chứng thời: lợi ích, mối quan ngại khó khăn Hiện thời, chưa có thử nghiệm lâm sàng ngẫu nhiên, tiến cứu có đối chứng so sánh phương pháp đảo ngược tác dụng VKA khác Khơng có thử nghiệm đối chứng đánh giá PCC hay rFVIIa có ưu phương pháp dùng FFP vitamin K1 so sánh PCC với rFVIIa mặt kết điều trị Tuy nhiên, số nghiên cứu tiến cứu hồi cứu quy mơ nhỏ © 2011 The Authors International Journal of Stroke © 2011 World Stroke Organization Vol 6, June 2011, 228–240 31 Reviews L Masotti et al đánh giá hiệu điều chỉnh số INR số thuốc khác [44,74,93,94] Tóm lại, nghiên cứu chứng minh biện pháp điều chỉnh số INR vòng hai tiếng sau nhập viện thường gắn với tỷ lệ khối máu tụ lan rộng thấp Điều thường đạt phần lớn (84%) bệnh nhân điều trị PCC, truyền FFP cho hiệu khơng hồn tồn giảm tượng lan rộng khối máu tụ (39%) vitamin K1 tác dụng [93] Ở bệnh nhân ICH rối loạn đông máu nguyên nhân khác cần can thiệp phẫu thuật thần kinh, biện pháp điều chỉnh INR trước phẫu thuật FFP rFVIIa thường nhanh (trung bình bảy tiếng), khơng có biến chứng tắc mạch kết phục hồi chức tốt [95] Lợi ích sau đảo ngược tác dụng chống đông thuốc khác thể rõ bệnh nhân có tiến triển lâm sàng xấu nhanh bị hiệu ứng khối nặng cần phải phẫu thuật cấp cứu lấy khối máu tụ [87] Các nghiên cứu cho thấy cịn chứng ủng hộ biện pháp điều trị cụ thể chảy máu não VKA Người ta đề nghị có thử nghiệm lâm sàng ngẫu nhiên sử dụng tỷ lệ tử vong chức thần kinh làm yếu tố đánh giá kết điều trị Tuy nhiên, nghiên cứu không dễ thực cần cỡ mẫu nghiên cứu lớn, tiến triển bệnh nhân OAT-ICH thường xấu, sẵn có thuốc điều trị khác khu vực giới Do vậy, biện pháp rút từ hướng dẫn đồng thuận mối quan tâm biện pháp điều chỉnh rối loạn đông máu nhanh an toàn Nguy biến cố tắc mạch sau đảo ngược tác dụng OAT vấn đề ảnh hưởng tới phương pháp điều trị cho bệnh nhân bị chảy máu cấp tính OAT thời gian dài, tỷ lệ tắc mạch khác phụ thuộc vào biện pháp đảo ngược tác dụng OAT sử dụng, dao động từ 0% đến 7% [25] Trong nhiều trường hợp, thầy thuốc lâm sàng khơng cịn lựa chọn khác để đảo ngược tác dụng OAT, chảy máu nặng làm nguy hiểm tính mạng bệnh nhân Goldstein cộng 32 chứng minh tỷ lệ biến cố tắc động mạch tĩnh mạch vòng 30 ngày khoảng 5% bệnh nhân ICH-OAT ngừng OAT thấp tỷ lệ báo cáo bệnh nhân chảy máu không OAT (7,2%) [96].Trong Imbreti cộng [36] không gặp biến chứng tắc mạch thời gian nằm viện bệnh nhân OATICH điều trị PCC Tuy nhiên, biến cố tắc mạch giai đoạn cấp OAT-ICH dường không ảnh hưởng tới tỷ lệ tử vong 30 ngày [96] Điều trị dự phòng biện pháp học cần định cho bệnh nhân OAT-ICH để ngăn ngừa tắc tĩnh mạch [97] Thơi điểm nên bắt đầu dùng lại OAT sau phẫu thuật chảy máu não câu hỏi quan trọng Đối với bệnh, cân nguy tắc mạch bệnh lý gây tắc mạch tồn cần định dùng OAT nguy chảy máu tái diễn cần đánh giá cách thận trọng Một nghiên cứu bệnh-chứng thu nhận khoảng 50 bệnh nhân so sánh nhóm bệnh nhân bắt đầu dùng lại OAT sau chảy máu não với nhóm khơng dùng lại OAT, chứng minh nguy chảy máu não tái diễn thấp bệnh nhân bắt đầu lại liệu pháp chống đông, tỷ lệ biến cố tắc mạch không nhỏ bệnh nhân không dùng lại OAT [98] Một tổng quan Romualdi cộng nghiên cứu lâm sàng nghiên cứu nhiều trường hợp [99] chứng minh tỷ lệ tái diễn ICH 2,9% sau sử dụng lại OAT cho bệnh nhân có van tim nhân tạo bị chảy máu não lần Một số chuyên gia khuyến cáo bắt đầu lại OAT cho bệnh nhân có van tim nhân tạo, tuần sau chảy máu não hầu hết bệnh nhân, tồn số quan ngại sử dụng lại OAT cho bệnh nhân rung nhĩ khơng có bệnh van tim [25] Những bệnh nhân sau bị chảy máu nặng OAT, hướng dẫn ACCP khuyến cáo khả giảm cường độ OAT, ví dụ điều chỉnh giới hạn dao động INR khoảng 2,0 đến 2,5 bệnh nhân có van tim nhân tạo khoảng 1,5 đến 2,0 bệnh nhân rung © 2011 The Authors International Journal of Stroke © 2011 World Stroke Organization Vol 6, June 2011, 228–240 Reviews L Masotti et al nhĩ với theo dõi chặt chẽ INR để tránh nguy liều [6] thay van học van nhân tạo sinh học số bệnh nhân lựa chọn [6] Đối với OAT-ICH bệnh nhân tắc tĩnh mạch não, cần đặt lọc để dự phòng thuyên tắc mạch phổi lần đầu tái diễn [100] Các phương pháp điều trị hướng dẫn Mặc dù thiếu chứng từ nghiên cứu ngẫu nhiên có đối chứng, có số hướng dẫn đồng thuận quốc tế giải vấn đề điều trị cho bệnh nhân OAT-ICH [6,11,50-52,55] Tất hướng dẫn nhấn mạnh tỷ lệ mắc OAT-ICH cao, cấp thiết liệu pháp điều trị nhanh rối loạn đông máu, sử dụng vitamin K1 (thường theo đường tĩnh mạch), sử dụng PCC, thuốc khởi phát tác dụng nhanh có hạn chế FFP Tuy nhiên chưa nghiên cứu đưa ngưỡng INR cụ thể cho liệu pháp đảo ngược tác dụng chống đông thiếu chứng làm hạn chế khả đưa khuyến cáo mạnh mẽ loại thuốc liều dùng Bất loại chảy máu nội sọ bệnh nhân dùng VKA, độc lập với mức độ INR ≥ 1,5, cần coi bệnh đe dọa tính mạng kích thước khối máu tụ tình trạng lâm sàng bệnh nhân lần đánh giá đầu tiên, nguy chảy máu tiếp tục cao, tỷ lệ tử vong cao, di chứng OAT-ICH nặng (hình 5) Các khuyến cáo tóm tắt bảng KẾT LUẬN Tỷ lệ OAT-ICH tăng lên gần gắn với nguy chảy máu tiếp diễn, tử vong tàn tật Điều chỉnh nhanh rối loạn đông máu ưu tiên cao Hiện có số thuốc vitamin K1, PCC, rFVIIa FFP có chứng ủng hộ phản đối việc dùng thuốc Các thuốc cần đưa vào chương trình đào tạo thầy thuốc điều trị bệnh nhân cần sử dụng liệu pháp Các biện pháp xử trí rối loạn đơng máu OAT khơng chậm trễ làm thầy thuốc phải đối diện với nguy bị truy tố có thuốc đối kháng an tồn hiệu [101] Do vậy, người ta chấp nhận biện pháp đảo ngược tác dụng OAT bị trì hỗn, khơng hồn tất bị bỏ qn Cần có lời kêu gọi hành động để xây dựng phương pháp thống cho thầy thuốc xử trí bệnh nhân dùng OAT người ta đặc biệt mong muốn bệnh viện cần trang bị quy trình điều trị nội khoa lấy từ dẫn cơng nhận (hình 5) Tất quy trình điều trị OAT-ICH nhấn mạnh việc ngừng thuốc chống đông sử dụng vitamin K1(đường tĩnh mạch) Sử dụng PCC rFVIIa điều trị rối loạn đông máu nhanh FFP đơn nhiên chưa có thử nghiệm ngẫu nhiên kiểm tra điều Hơn nữa, giá thành sẵn có thuốc hạn chế việc sử dụng chúng rộng rãi Trong tương lai gần, thuốc chống huyết khối sử dụng (sẽ thay VKA) để dự phòng điều trị tắc động mạch tĩnh mạch Trong số loại này, dabigatran, rivaroxaban apixaban nghiên cứu nhiều chứng minh có hiệu an tồn [102-105] Sau giai đoạn III thử nghiệm RE-LY (randomized evaluation of long-term anticoagulation therapy) việc sử dụng dabigatran rung nhĩ khẳng định rõ Kết cho thấy liều 110 mg dabigatran có tỷ lệ đột quy tắc mạch tồn thân (biến nghiên cứu chính) giống warfarin tỷ lệ chảy máu nặng thấp hơn; Liều 150mg dabigatran có tỷ lệ đột quỵ tắc mạch thấp tỷ lệ chảy máu nặng tương đương [106]Tuy nhiên, số hạn chế thuốc này, khơng có thuốc đối kháng đặc hiệu có biến chứng chảy máu ảnh hưởng tới việc sử dụng chúng thực hành lâm sàng Cho dù thuốc đối kháng nghiên cứu điều trị chảy máu thuốc chống huyết khối bao gồm PCC, FFP rFVIIa Do vậy, kiến thức chúng ln hữu ích bối cảnh [107,108] TÀI LIỆU THAM KHẢO * Tài liệu tham khảo bỏ qua giới hạn trang © 2011 The Authors International Journal of Stroke © 2011 World Stroke Organization Vol 6, June 2011, 228–240 33 ... chứng chảy máu nặng [6] Chảy máu não biến chứng nặng nề đáng sợ VKA • Điều trị nguyên nhân tiềm ẩn gây chảy máu não, độc lập với điều trị rối loạn đông máu • Điều trị tích cực nhanh chóng ổ chảy máu. .. lý truyền ba mươi phút c) d) Chụp CT não sau hút máu tụ Chụp CT não sau 25 ngày Hình 4: Ví dụ bệnh nhân chảy máu não tự phát dùng liệu pháp chống đông đường uống; CT: chụp cắt lớp vi tính; INR:... di não u não nguyên phát • Các liệu pháp điều trị đồng thời khơng kiểm sốt tốt làm tăng INR [31] Chảy máu não vi thể (MB) coi dấu hiệu điểm bệnh vi mạch dễ chảy máu nguy tiềm tàng chảy máu não