TỔNG QUAN VỀ CÁC NHÓM THUỐC DỰA TRÊN HIỆU ỨNG INCRETIN. TRẦN QUANG KHÁNH. BỘ MÔN NỘI-TIẾT ĐHYD TPHCM

TỔNG QUAN VỀ CÁC NHÓM THUỐC DỰA TRÊN HIỆU ỨNG INCRETIN TRẦN-QUANG-KHÁNH BỘ MÔN NỘI-TIẾT ĐHYD TPHCM Nội dung Lịch sử phát hormone incretin Cơ chế tác dụng giáng hóa hormone incretin Tổng quan nhóm thuốc dựa chế incretin Vị trí thuốc dựa chế incretin điều trị đái tháo đường týp Nội dung Lịch sử phát hormone incretin Cơ chế tác dụng giáng hóa hormone incretin Tổng quan nhóm thuốc dựa chế incretin Vị trí thuốc dựa chế incretin điều trị đái tháo đường týp Thực nghiệm Secretin William Bayliss Ernest H Starling Thực nghiệm Secretin La Barre thuật ngữ incrétine (incretin) INTESTINE SECRETION INSULIN Hiệu ứng incretin Nghiệm pháp dung nạp glucose so với Glucose truyền TM 200 400 50 g Glucose 300 Insulin (pmol/L) Glucose (mg/dL) 150 100 50 100 –30 N=6 200 30 60 90 120 150 180 210 Thời gian (phút) Uống –30 30 60 90 120 150 180 210 Thời gian (phút) TM Nauck MA, et al J Clin Endocrinol Metab 1986; 63: 492–498 mMol/L µU.min/ml Hiệu ứng incretin Đường uống Qua tá tràng Đường tĩnh mạch Đưa nhanh 1g/kg glucose vào cách uống nhanh hay truyền nhanh 60 phút qua tá tràng hay qua tĩnh mạch D Chisholm et al.Hormone and Metabolic Research, 1971;3:180-3 Hiệu ứng incretin 1.5 1.47 ∆I /∆G 1.11 1.0 0.5 0.16 Đường uống Qua tá tràng Đường tĩnh mạch D Chisholm et al.Hormone and Metabolic Research, 1971;3:180-3 Trục ruột-tụy Tín hiệu hormone • GLP-1 • GIP Glucagon Tín hiệu TK Tế bào  Tế bào  Tế bào δ Tế bào pp (GLP-1) Insulin Ruột (GLP-1,GIP) Tín hiệu dưỡng chất ● Glucose Kieffer T Endocrine Reviews 1999;20:876–913 Drucker DJ Diabetes Care 2003;26:2929–2940 Nauck MA et al Diabetologia 1993;36:741–744 So sánh thuốc ức chế men DPP-4 Sitagliptin Linagliptin Saxagliptin Vildagliptin Liều thường dùng 100 mg lần/ng mg lần/ng mg lần/ng 50 mg lần/ng T bán hủy (t1/2), h 12.4 12.5–21.1 2.2–3.8 1.3–2.4 Hoạt lực ức chế DPP-4/24 ~80% ~80% (25 mg) ~55% (5 mg) 50% (100 mg) Thận (dạng nguyên) Mật (dạng nguyên) Gan thận (hoạt tính) Thận>>Gan (bất hoạt) Có Khơng Có Khơng suy thận nhẹ,khơng khuyến cáo suy thận trung bình/nặng >400 lần so với DPP-8 >100 lần so với DPP-9 >90 lần so với DPP-8 Đào thải Cần chỉnh liều có suy thận Tính chọn lọc DPP-4 Khả tương tác thuốc Tác động bữa ăn >2600 lần so với >10,000 lần so với DPP-8 DPP-8/9 >10,000 lần so với DPP-9 Thấp Thấp Ức chế CYP3A4/5 Thấp Không Không Không Không Tác dụng ngoại ý ức chế men DPP-4 Tác dụng ngoại ý Số Nguy tương đối nghiên DPP-4i so với cứu chứng Tỷ lệ (%) biến cố DPP-4i Chứng Hạ đường huyết 20 0.97 1.6% 1.4% Buồn nôn 10 0.89 2.7% 3.1% Nôn 0.69 1.3% 1.5% Tiêu chảy 0.80 3.8% 4.0% Đau bụng 0.73 2.4% 3.2% Ho 1.07 2.9% 2.4% Triệu chứng cúm 0.87 4.1% 4.7% Viêm mũi hầu 12 1.17 6.4% 6.1% Nhiễm trùng hô hấp 0.99 6.3% 6.4% Viêm xoang 0.61 2.0% 3.4% Nhiễm trùng tiểu 1.52 3.2% 2.4% Đau đầu 13 1.38 5.1% 3.9% Amori RE et al JAMA 2007;298:194-206 Bác sỹ John Eng Gila monster Đồng vận GLP-1: Exénatide (Exendin-4) - Protein từ nước bọt Gila monster - Tác dụng tương tự GLP-1 với T1/2 dài - Nồng độ đỉnh T1/2 ~ - Cấu trúc tương đương GLP-1 ( > 50%) - Đề kháng với DPP-4 - Gắn kết vào thụ thể GLP-1 tế bào β in vivo Vị trí tác dụng DPP-4 GLP-1 H A E G T F T S D V S S Y L E G Q A A K E F I A W L V K G R – NH2 Exenatide H G E G T F T S D L S K Q M E E E A V R L F I E W L K N G G P S S G A P P P S – NH2 Nội dung Lịch sử phát hormone incretin Cơ chế tác dụng giáng hóa hormone incretin Tổng quan nhóm thuốc dựa chế incretin Vị trí thuốc dựa chế incretin điều trị đái tháo đường týp Đái tháo đường týp có chế bệnh sinh phức tạp Sản xuất Glucose Hiệu ứng incretin Thu nạp Glucose Tiết Insulin β Tăng Đường huyết Thủy phân mỡ RL dẫn truyền TK Tiết Glucagon α Tái hấp thu Glucose  Cần kết hợp thuốc theo nhiều chế khác  Điều trị nên nhắm vào chế bệnh sinh , known as the triumvirate DeFronzo RA Diabetes 2009;58:773-795 ADA/EASD Position Statement 2012 Khởi đầu đơn trị Hiệu ( A1c)… Hạ đường huyết… Cân nặng………… Tác dụng ngoại ý Giá………… …… Kết hợp hai nhóm thuốc Hiệu ( A1c)…… Hạ đường huyết… Cân nặng.…… … Tác dụng ngoại ý… Giá…………………… Thay đổi lối sống, giảm cân, vận động thể lực Metformin Cao Nguy thấp Trung tính/giảm Tiêu hóa/toan lactat Thấp Nếu khơng đạt mục tiêu A1c theo hướng cá thể hóa, tiến đến kết hợp hai thuốc Metformin + Metformin + Metformin + Metformin + Metformin + SU TZD DPP4i GLP1-RA Insulin Cao Trung bình/cao Tăng Hạ ĐH Thấp Cao Thấp Tăng Phù, suy tim Cao Trung bình Thấp Giảm Tiêu hóa Cao Trung bình Thấp Giảm Tiêu hóa Cao Cao Cao Tăng cân Hạ ĐH Trung bình Nếu khơng đạt mục tiêu A1c theo hướng cá thể hóa, tiến đến kết hợp ba thuốc SU+ TZD hay DPP4i hay GLP1-RA hay Insulin Các chiến lược dùng insulin tích cực TZD+ SU hay DPP4i hay GLP1-RA hay Insulin DPP4i+ SU hay TZD hay Insulin GLP1-RA+ SU hay TZD Hay Insulin Insulin+ TZD hay DPP4i hay GLP1-RA Nếu kết ho75o bao gồm insulin không giúp đạt mục tiêu A1c sau 3-6 tháng, tiến đến chiến lược sử dụng insulin tích cực thường kết hợp với hay hai nhóm thuốc khác khơng phải insulin Insulin (nhiều mũi tiêm ngày) Inzucchi SE, et al Diabetes Care & Diabetologia, 19 April 2012 [Epub ahead of print] Phối hợp thuốc theo chế: M + SU Metformin + Sản xuất Glucose Sulfonylurea Metformin Thu nạp Glucose + Sulfonylurea Hiệu ứng incretin Metformin Tiết Insulin+ Sulfonylurea β Tăng Đường huyết Thủy phân mỡ RL dẫn truyền TK Tiết Glucagon α Tái hấp thu Glucose , known as the triumvirate DeFronzo RA Diabetes 2009;58:773-795 Phối hợp thuốc theo chế: M + TZD Metformin + Sản xuất Glucose Glitazone Metformin Thu nạp Glucose + Glitazone Hiệu ứng incretin Tiết Insulin β Tăng Đường huyết Metformin + Thủy phân mỡ Glitazone RL dẫn truyền TK Tiết Glucagon α Tái hấp thu Glucose , known as the triumvirate DeFronzo RA Diabetes 2009;58:773-795 Phối hợp thuốc theo chế: M + DPP-4i Metformin + Sản xuất Glucose ức chế DPP-4 Metformin + Hiệu ứng incretin ức chế DPP-4 Metformin Tiết Insulin+ ức chế DPP-4 Metformin Thu nạp Glucose + ức chế DPP-4 β Tăng Đường huyết Thủy phân mỡ RL dẫn truyền TK Metformin + Tiết Glucagon ức chế DPP-4 α Tái hấp thu Glucose , known as the triumvirate DeFronzo RA Diabetes 2009;58:773-795 Phối hợp thuốc theo chế: M + GLP-1RA Metformin + Sản xuất Glucose GLP-1RA Metformin + Hiệu ứng incretin GLP-1RA Metformin Tiết Insulin+ GLP-1RA Metformin Thu nạp Glucose + GLP-1RA β Tăng Đường huyết Metformin + Tiết Glucagon GLP-1RA Thủy phân mỡ α Tái hấp thu Glucose RL dẫn truyền TK Metformin Cân nặng + GLP1RA , known as the triumvirate DeFronzo RA Diabetes 2009;58:773-795 Phối hợp thuốc theo chế: M + Insulin Metformin + Sản xuất Glucose Insulin Metformin + Hiệu ứng incretin Insulin Metformin Tiết Insulin+ Insulin Metformin Thu nạp Glucose + Insulin β Tăng Đường huyết Metformin + Tiết Glucagon Insulin Metformin Thủy phân +mỡ Insulin α Tái hấp thu Glucose RL dẫn truyền TK Cân nặng , known as the triumvirate DeFronzo RA Diabetes 2009;58:773-795 Cơ chế thứ chín liên quan đến incretin Sản xuất Glucose Thu nạp Glucose Hiệu ứng incretin Tiết Insulin β Tăng Đường huyết Thủy phân mỡ RL dẫn truyền TK Tiết Glucagon α Tái hấp thu Glucose Giáng hóa GLP-1 thận ? , known as the triumvirate DeFronzo RA Diabetes 2009;58:773-795 Kết luận Hiệu ứng incretin giúp kiểm soát đường huyết phụ thuộc nồng độ glucose Các nhóm thuốc dựa hiệu ứng incretin nhóm thuốc với ưu điểm không gây hạ đường huyết giảm cân Việc kết hợp thuốc dựa hiệu ứng incretin giúp cải thiện thêm chế bệnh sinh bệnh đái tháo đường týp XIN CẢM ƠN SỰ THEO DÕI CỦA QUÝ ĐỒNG NGHIỆP