Nghiên cứu độc tính và tác dụng tăng cường chức năng sinh dục đực của viên nang trường xuân CB trên động vật thực nghiệm

BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO BỘ QUỐC PHÒNG HỌC VIỆN QUÂN Y VŨ NGỌC THẮNG NGHIÊN CỨU ĐỘC TÍNH VÀ TÁC DỤNG TĂNG CƯỜNG CHỨC NĂNG SINH DỤC ĐỰC CỦA VIÊN NANG TRƯỜNG XUÂN CB TRÊN ĐỘNG VẬT THỰC NGHIỆM Chuyên ngành: Dược lý- Độc chất Mã số: 9720118 LUẬN ÁN TIẾN SĨ Y HỌC NGƯỜI HƯỚNG DẪN KHOA HỌC: PGS TS Nguyễn Hoàng Ngân PGS TS Nguyễn Minh Phương HÀ NỘI- NĂM 2021 ĐẶT VẤN ĐỀ Hiện nay, suy giảm chức sinh dục, sinh sản nam giới bệnh lý có tỷ lệ mắc ngày tăng Theo nghiên cứu có khoảng 20- 30% nam giới trưởng thành có rối loạn chức sinh sản, sinh dục (khá thường xuyên, thường xuyên, gần luôn ln) [1] Có nhiều ngun nhân gây nên nhiên đáng ý tỉ lệ mắc bệnh ngày cao nam giới lối sống, sinh hoạt thiếu lành mạnh, chế độ ăn uống thiếu kiểm soát (làm mắc bệnh rối loạn chuyển hóa: tim mạch, đái tháo đường, rối loạn lipid máu ) [2] Suy giảm chức sinh dục, sinh sản nam giới ảnh hưởng trực tiếp đến sức khỏe nam giới mà ảnh hưởng lớn đến chất lượng sống tinh thần hạnh phúc gia đình họ Các thuốc điều trị nội khoa chủ yếu sử dụng liệu pháp hormon thay [2], có hiệu điều trị số trường hợp định có nguy xảy tai biến sử dụng dài ngày Do đó, nghiên cứu sản xuất sản phẩm điều trị suy giảm chức sinh dục, sinh sản nam, đảm bảo tính an tồn hiệu điều trị việc làm mang nhiều ý nghĩa Nước ta có nhiều vùng khí hậu khác nhau, có hệ động, thực vật phong phú với nhiều loại dùng để làm thuốc, có nhiều dược liệu quý, nhiều dược liệu đặc hữu Cho đến nay, dược liệu sử dụng ngày nhiều đóng vai trị quan trọng điều trị nói chung điều trị bệnh lý liên quan đến sinh sản, sinh dục nam nói riêng Tuy nhiên, việc sử dụng dược liệu chủ yếu dựa vào kinh nghiệm, chưa có nhiều chứng khoa học Hơn nữa, dùng nhiều dạng bào chế y học cổ truyền, chưa thực thuận tiện cho bệnh nhân Viên nang Trường Xuân CB sản phẩm đề tài nghiên cứu khoa học cấp tỉnh, bào chế từ dược liệu theo thuốc y học cổ truyền với định hướng điều trị số vấn đề suy giảm chức sinh dục, sinh sản nam Một số dược liệu công thức bào chế viên nang Trường Xuân CB chứng minh có tác dụng khả quan sinh sản, sinh dục nam giới [3], [4]; nhiên tác dụng kết hợp dạng viên nang chưa chứng minh Hơn nữa, chế phẩm nghiên cứu chuyển dạng bào chế từ thuốc y học cổ truyền nhiên trước đưa vào sử dụng người, chế phẩm cần phải trải qua giai đoạn đánh giá tính an tồn tác dụng động vật thực nghiệm Xuất phát từ lý trên, đề tài: “Nghiên cứu độc tính tác dụng tăng cường chức sinh dục đực viên nang Trường Xuân CB động vật thực nghiệm” thực với mục tiêu sau: Đánh giá độc tính cấp độc tính bán trường diễn viên nang Trường Xuân CB động vật thực nghiệm Đánh giá tác dụng tăng cường chức sinh dục đực viên nang Trường Xuân CB động vật thực nghiệm Chương TỔNG QUAN TÀI LIỆU 1.1 Rối loạn chức sinh sản, sinh dục nam 1.1.1 Suy sinh dục nam giới 1.1.1.1 Khái niệm phân loại - Suy sinh dục nam (male hypogonadism- MH) rối loạn liên quan đến giảm hoạt động chức tinh hoàn, giảm sản xuất nội tiết tố androgen, inhibin B và/hoặc suy giảm sản xuất tinh trùng [5] - MH có dạng [6]: MH nguyên phát suy tinh hoàn; MH thứ phát rối loạn chức đồi- tuyến yên; suy sinh dục nam khởi phát muộn (Late onset hypogonadism), bao gồm: tuổi, béo phì, bệnh mắc kèm khác MH nhạy cảm với receptor androgen - Theo YHCT đến tuổi 40, thận khí bắt đầu suy; đến gần tuổi 50, dương khí bắt đầu suy làm da khơ, nhăn nheo, tóc bạc (TES sụt giảm, xuất triệu chứng mãn dục nam- Thiên quý suy) Mãn dục nam nặng (Thiên quý kiệt) triệu chứng mãn dục nam xuất rõ rệt nặng [7] 1.1.1.2 Sinh lý trình tiết testosteron nguyên nhân suy giảm Sự sản xuất TES điều hòa sản xuất TES thể hình 1.1: Kisspeptin Vùng đồi TES Tinh hồn Ống sinh tinh Tinh trùng Hình 1.1 Sản xuất TES điều hòa sản xuất TES * Nguồn: theo Peter Y Liu cs (2019) [8] Sự sản xuất TES hormon tăng trưởng đạt đến đỉnh điểm tuổi vị thành niên sau bắt đầu giảm Bình thường nồng độ TES máu từ 200- 400 ng/dL [9] TES máu lưu hành dạng: TES tự (chiếm 23%), TES liên kết với albumin (53- 55%) TES liên kết với SHBG (sex hormone binding globulin) (43- 45%); TES có tác dụng dạng tự gắn với albumin [10] Đàn ông tuổi cao hàm lượng androgen ngày suy giảm Sự suy giảm TES bắt đầu xảy từ 30 tuổi hàng năm có suy giảm đáng kể nồng độ TES [11] Điều rõ ràng bước vào độ tuổi từ 4550 [12], hàng năm sản xuất TES giảm từ 0,8- 1,3% từ 30- 50% độ tuổi 50- 70 [11] TES (ng/dL) Tuổi Hình 1.2 Nồng độ TES tổng, SHBG TES tự (FT) nam giới theo tuổi * Nguồn: theo Comhaire F H (2000) [12] Ít phần ba nam giới 50 tuổi có suy giảm đáng kể nồng độ TES máu vào sáng sớm xuống 375 ng/dL [12] Khoảng 30% nam giới 60- 70 tuổi 70% nam giới 70- 80 tuổi có nồng độ TES hoạt động nồng độ TES tự thấp [13] Có suy giảm sớm mạnh nồng độ TES tự so với tổng TES, kết việc tăng khả liên kết TES huyết Sự tăng nồng độ SHBG có liên quan đến thay đổi tỷ lệ estrogen/androgen [12] Có thể tổng hợp nguyên nhân gây suy giảm TES sau: - Tuổi tác: TES sinh sản từ tinh hoàn (> 95%) tuyến thượng thận (khoảng 4%) Tuổi cao, tổ chức thể bị suy thối có tinh hồn tuyến thượng thận [11] - Nguyên nhân tinh hoàn như: giảm số lượng chức tế bào Leydig; tăng xơ hóa thay đổi thối hóa khác tinh hoàn; giảm tưới máu tinh hoàn gây thiếu oxi mô; thay đổi tổng hợp steroid tình trạng thiếu oxi mơ gây giảm tổng hợp DHEA [11] - Do cân điều chỉnh nội tiết tố: Ở người cao tuổi, có suy thối, giảm số lượng tế bào Leydig dù LH có tăng bình thường để kích thích sản xuất TES lượng TES suy giảm Một số nguyên nhân khác: Do di truyền; chế độ ăn uống sinh hoạt; thuốc, hóa chất: Dùng nhiều loại corticoid thuốc đối kháng với nội tiết tố nam [14] 1.1.1.3 Triệu chứng suy sinh dục nam Sự suy giảm nồng độ androgen ngấm ngầm từ từ, nam giới cao tuổi suy giảm nồng độ hormon đến mức biểu thành triệu chứng lâm sàng Hình ảnh lâm sàng MH đặc trưng giảm ham muốn tình dục khả cương dương, giảm hoạt động trí tuệ, mệt mỏi, trầm cảm, thay đổi da, giảm lông thể, giảm mật độ xương dẫn đến hội chứng loãng xương, tăng mỡ nội tạng béo phì Có thể chia nhóm triệu chứng: triệu chứng tâm lý, triệu chứng thực thể thỏa mãn tình dục [12] - Các triệu chứng tâm lý bao gồm: tâm trạng chán nản, hay cáu gắt, lo lắng căng thẳng thần kinh [11] - Các triệu chứng thực thể bao gồm đổ mồ (có thể xảy theo đợt), với bốc hỏa; tăng nhu cầu ngủ, rối loạn giấc ngủ; suy nhược thể suy giảm sức khỏe Suy giảm trí nhớ khả tập trung… [12] Giảm khối lượng cơ, giảm trương lực cơ; giảm mật độ khoáng xương; biến dạng da, lơng, tóc, móng; suy giảm hệ thống tạo máu [11] Tăng khối lượng mỡ (nhất béo bụng), mỡ thể mỡ nội tạng tăng lên, gây nguy mắc bệnh tim mạch; khả kháng insulin cao hơn; dần khối lượng xương dẫn đến loãng xương tăng nguy gãy xương Sau thường làm nguyên nhân gây tử vong nam nhiều nữ [12] - Các triệu chứng tình dục bao gồm rối loạn cương dương giảm cương cứng, giảm cảm giác cực khoái, giảm số lượng chất lượng tinh trùng giảm ham muốn tình dục Ngoài ra, cương cứng đêm sáng sớm xảy dương vật cương cứng [12] Một số bệnh chuyển hóa, chẳng hạn đái tháo đường (ĐTĐ), dẫn đến triệu chứng gần giống với MH Do đó, bệnh nhân ĐTĐ nên điều trị thích hợp, việc theo dõi điều trị ĐTĐ cách dễ dàng đảo ngược số triệu chứng cho MH [15] 1.1.1.4 Chẩn đoán Dựa vào triệu chứng lâm sàng: Cần có triệu chứng sinh dục sinh sản triệu chứng toàn thân đủ để định hướng chẩn đốn MH [11] Có thể dựa vào bệnh sử, đánh giá theo thang điểm dựa theo câu hỏi [16] Tuy nhiên cần phải loại trừ bệnh toàn thân khác thường xảy người cao tuổi ĐTĐ… Cận lâm sàng: Định lượng hormon máu: LH, FSH, prolactin, estradiol TES Trong định lượng TES vào buổi sáng quan trọng [11] Một số loại TES đánh giá tổng hàm lượng TES, hàm lượng TES tự Ngoài số xét nghiệm khác hữu ích như: SHBG, đo mật độ xương, số lipid máu…[12] Nồng độ TES tự < 70 ng/L chẩn đoán MH [17] Với triệu chứng y học đại nêu trên, nhiều bệnh lý YHCT sau thuộc hội chứng mãn dục nam: Thận âm hư; thận dương hư; thận âm dương lưỡng hư; tâm hỏa động; tâm thận bất giao; can hỏa vượng; can khí uất kết; tỳ dương hư; tỳ thận dương hư; tỳ hư thấp trệ… [7] 1.1.1.5 Điều trị Nguyên tắc điều trị bổ sung, phục hồi hàm lượng TES máu Tuy nhiên việc dùng TES cần thận trọng bệnh nhân MH kèm theo có bệnh tăng sinh lành tính tuyến tiền liệt, ung thư tuyến tiền liệt [11] Việc sử dụng TES dùng đường uống điều trị MH lựa chọn bị chuyển hóa gần hồn tồn qua gan lần đầu có chênh lệch đáng kể nồng độ TES đạt nồng độ dihydrotestosteron huyết tương Hơn nữa, để dùng đường uống cần dùng liều cao 40- 80 mg/lần x 2-3 lần/ngày [18] Phổ biến, tiêm bắp TES liều 200 mg 2- tuần/lần, sử dụng dihydrotestosteron với đường dùng qua da Miếng dán da bìu trì nồng độ TES mức bình thường 4- giờ, sau giảm dần [18] Ngồi ra, để có hiệu điều trị cao cần kết hợp điều trị triệu chứng tâm lý, thực thể tình dục Về rối loạn chức tình dục, điều trị thuốc ức chế phosphodiesterase (PDE) Tuy thuốc thường cải thiện chất lượng cương cứng, thường khơng đảo ngược suy giảm ham muốn không phục hồi yếu tố tâm lý tồn Theo YHCT, phương pháp điều trị không dùng thuốc là: Thay đổi lối sống; tâm lý trị liệu theo YHCT; thực dưỡng trị liệu; châm cứu; xoa bóp, bấm huyệt; tập luyện (dưỡng sinh, yoga, khí công…) [7] Phương pháp dùng thuốc là: sử dụng số dược liệu: lộc nhung, tắc kè, hải mã, tinh hồn động vật, dâm dương hoắc, ba kích thiên, đỗ trọng, nhục thung dung, cẩu tích, bá bệnh, phá cố chỉ… [7] 1.1.2 Rối loạn cương dương 1.1.2.1 Khái niệm Rối loạn cương dương (erectile dysfunction- ED) rối loạn chức tình dục nam giới định nghĩa dương vật khơng có khả cương cứng trì cương cứng đủ để quan hệ tình dục [19] ED bệnh lý mang tính xã hội; bệnh khơng gây tử vong, không cần cấp cứu ảnh hưởng đến sống người bệnh, nguồn gốc sinh nhiều bệnh khác tâm thần kinh… [20] 1.1.2.2 Dịch tễ Đây rối loạn phổ biến tỷ lệ mắc tăng theo tuổi, đặc biệt nam giới từ 50 tuổi trở lên [1] Tỷ lệ mắc ước tính nam giới 40 tuổi khoảng 50% [21] Ở Mỹ, liệu cho thấy ED ảnh hưởng đến 70% nam giới 70 tuổi, nghiên cứu khác cho thấy tần suất mắc ED nam giới 20 tuổi 18,4%, tức khoảng 18 triệu nam giới [22] ED có liên quan đến số bệnh lý mãn tính ngày phổ biến người đàn ơng lớn tuổi, chẳng hạn ĐTĐ bệnh tim mạch thần kinh điều giải thích phần gia tăng tỷ lệ mắc bệnh người đàn ơng lớn tuổi Ngồi ra, ED bệnh kèm phổ biến người đàn ơng béo phì, đặc biệt diện yếu tố nguy tim mạch khác ĐTĐ, rối loạn lipid máu tăng huyết áp [23] Tuy nhiên, ED không vấn đề ảnh hưởng đến đàn ông lớn tuổi: khoảng 25% trường hợp xảy nam giới 40 tuổi [24], tỷ lệ mắc gia tăng nhóm tuổi [25] 1.1.2.3 Sinh lý cương dương Hệ thống cương dương vật bao gồm ống thể hang, tạo thành khoang cương cứng ống thể xốp Các khoang cung cấp máu động mạch thẹn thông qua động mạch: động mạch lưng nằm lưng dương vật; động mạch thể hang động mạch thể xốp Động mạch thể hang ... sau: Đánh giá độc tính cấp độc tính bán trường diễn viên nang Trường Xuân CB động vật thực nghiệm Đánh giá tác dụng tăng cường chức sinh dục đực viên nang Trường Xuân CB động vật thực nghiệm 3 Chương... tính an tồn tác dụng động vật thực nghiệm Xuất phát từ lý trên, đề tài: ? ?Nghiên cứu độc tính tác dụng tăng cường chức sinh dục đực viên nang Trường Xuân CB động vật thực nghiệm? ?? thực với mục tiêu... từ tác động tích cực đến chức sinh sản, sinh dục nam giới 1.4.2 Thành phần, công thức bào chế viên nang Trường Xuân CB Viên nang Trường Xuân CB (TXCB) nghiên cứu bào chế từ thuốc YHCT cách áp dụng