Nghiên cứu bào chê thuôc tiêm đông khô pantoprazoli

BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO BỘ Y TẾ TRƯỜNG ĐẠI HỌC DƯỢC HÀ NỘI PHẠM XUÂN CHUNG NGHIÊN CỨU BÀO CHẾ THUỐC TIÊM ĐÔNG KHÔ PANTOPRAZOL LUẬN ÁN TIẾN SĨ DƯỢC HỌC HÀ NỘI, NĂM 2013 BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO BỘ Y TẾ TRƯỜNG ĐẠI HỌC DƯỢC HÀ NỘI PHẠM XUÂN CHUNG NGHIÊN CỨU BÀO CHẾ THUỐC TIÊM ĐÔNG KHÔ PANTOPRAZOL LUẬN ÁN TIẾN SĨ DƯỢC HỌC CHUYÊN NGÀNH: BÀO CHẾ THUỐC MÃ SỐ: 62.72.04.02 Người hướng dẫn khoa học: PGS. TS. Nguyễn Văn Long PGS. TS. Nguyễn Đăng Hòa HÀ NỘI, NĂM 2013 LỜI CAM ĐOAN Tôi xin cam đoan đây là công trình nghiên cứu của riêng tôi. Các số liệu, kết quả nêu trong luận án là trung thực và chưa từng được ai công bố trong bất kỳ một công trình nào khác Tác giả luận án Phạm Xuân Chung LỜI CẢM ƠN Trước hết, tôi xin bày tỏ lòng biết ơn sâu sắc đến: PGS.TS. Nguyễn Văn Long PGS.TS. Nguyễn Đăng Hòa Là những người thầy đáng kính đã tận tình hướng dẫn, giúp đỡ tôi trong suốt quá trình nghiên cứu và hoàn thành luận án này. Tôi xin bày tỏ lòng biết ơn chân thành đến: Bộ môn Bào chế – Trường Đại học Dược Hà Nội Công ty Cổ phần Dược phẩm Trung ương 1 (PHARBACO) Trung tâm Kiểm nghiệm và Nghiên cứu Dược Quân đội Đã nhiệt tình giúp đỡ tôi trong quá trình học tập và nghiên cứu. Tôi xin trân trọng cảm ơn: Ban Giám hiệu, phòng Đào tạo Sau đại học – Trường Đại học Dược Hà Nội Tôi xin chân thành biết ơn Thủ trưởng Cục Quân y đã tạo mọi điều kiện về vật chất và tinh thần giúp đỡ tôi trong thời gian nghiên cứu và hoàn thành luận án này. Tôi vô cùng cảm ơn cha mẹ, vợ con, người thân, các em sinh viên, bạn bè và đồng nghiệp đã luôn bên cạnh và động viên tôi trong quá trình học tập cũng như trong cuộc sống. Hà Nội, ngày tháng năm 2013 Phạm Xuân Chung MỤC LỤC Trang Trang bìa Lời cam đoan Lời cảm ơn Mục lục Danh mục ký hiệu viết tắt Danh mục các bảng Danh mục các hình vẽ, đồ thị, sơ đồ ĐẶT VẤN ĐỀ……………………………………………………………. Chương 1. TỔNG QUAN……………………………………………… 1.1. Pantoprazol………………………………………………………… 1.1.1. Cấu trúc phân tử……………………………………………………. 1.1.2. Tính chất hóa, lý …………………………………………………… 1.1.3. Tác dụng và cơ chế tác dụng……………………………………… 1.1.4. Chỉ định…………………………………………………………… 1.1.5. Một số nghiên cứu về lâm sàng……………………………………. 1.2. Một số nghiên cứu về độ ổn định của các dược chất nhóm ức chế bơm proton……………………………………………… . 1.2.1. Cấu trúc hóa học nhóm ức chế bơm proton .……………………… 1.2.2. Một số yếu tố ảnh hưởng đến độ ổn định của các dược chất nhóm ức chế bơm proton .……………………………… 1.2.3. Một số biện pháp cải thiện độ ổn định các dược chất nhóm ức chế bơm proton 1.3. Thuốc tiêm đông khô……………………………………………… . 1.3.1. Khái niệm………………………………………………………… . 1.3.2. Các yếu tố ảnh hưởng tới chất lượng thuốc tiêm đông khô ……… . 1.3.3. Nghiên cứu về bào chế thuốc tiêm đông khô pantoprazol………… 1 3 3 3 3 4 4 4 7 7 8 16 24 24 24 34 Trang Chương 2. ĐỐI TƯỢNG, NGUYÊN LIỆU, THIÊT BỊ VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU…………………………………………………… 2.1. Đối tượng nghiên cứu……………………………………………… 2.2. Nguyên liệu và thiết bị…………………………………………… 2.2.1. Nguyên liệu………………………………………………………… 2.2.2. Thiết bị…………………………………………………………… . 2.3. Phương pháp nghiên cứu………………………………………… . 2.3.1.Phương pháp định lượng pantoprazol và xác định giới hạn tạp chất trong thuốc tiêm đông khô pantoprazol……… . 2.3.2. Phương pháp bào chế………………………………………………. 2.3.3. Phương pháp đánh giá chất lượng và tính chất của sản phẩm…… 2.3.4. Thẩm định quy trình sản xuất thuốc tiêm đông khô pantoprazol ở quy mô 4100 lọ/mẻ ………………………………………………… … 2.3.5. Phương pháp xử lý số liệu…………………………………………. Chương 3. KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU…………………………………. 3.1. Phương pháp định lượng và xác định giới hạn tạp chất trong thuốc tiêm đông khô pantoprazol…………… .………………… 3.1.1. Phương pháp định lượng pantoprazol………… 3.1.2. Xác định giới hạn tạp chất bằng phương pháp HPLC 3.2. Nghiên cứu bào chế thuốc tiêm đông khô pantoprazol quy mô phòng thí nghiệm (tối đa 200 lọ/mẻ)….………………………………… 3.2.1. Khảo sát ảnh hưởng của yếu tố công thức đến độ ổn định của thuốc tiêm đông khô pantoprazol………… . 3.2.2. Khảo sát ảnh hưởng của một số thông số kỹ thuật trong quá trình đông khô….……………………………………………… 3.2.3. Xây dựng công thức và quy trình bào chế thuốc tiêm đông khô pantoprazol quy mô phòng thí nghiệm .……………………… 36 36 36 36 37 39 39 41 44 46 47 48 48 48 53 55 55 72 75 Trang 3.3. Đề xuất tiêu chuẩn chất lượng thuốc tiêm đông khô pantoprazol 3.3.1. Tiêu chuẩn lọ bột đông khô pantoprazol.………………………… 3.3.2. Tiêu chuẩn ống dung môi .…………………………………… 3.4. Đánh giá độ ổn định của thuốc tiêm đông khô pantoprazol bào chế quy mô phòng thí nghiệm 3.4.1. Độ ổn định ở điều kiện lão hóa cấp tốc 3.4.2. Độ ổn định ở điều kiện thực . 3.4.3. Đánh giá tính chất bột đông khô 3.5. Nâng cấp và thẩm định quy trình sản xuất thuốc tiêm đông khô pantoprazol quy mô 4100 lọ/mẻ . 3.5.1. Nâng cấp quy mô sản xuất thuốc tiêm đông khô pantoprazol từ phòng thí nghiệm (tối đa 200 lọ/mẻ) lên 4100 lọ/mẻ … . 3.5.2.Thẩm định quy trình sản xuất thuốc tiêm đông khô pantoprazol (Cafocid) tại Công ty Cổ phần Dược phẩm Trung ương 1 (PHARBACO) 3.5.3. Độ ổn định của thuốc tiêm đông khô pantoprazol (Cafocid) sản xuất quy mô 4100 lọ/lô… 3.6. So sánh thuốc tiêm đông khô pantoprazol (Cafocid) với sản phẩm tương tự về một số chỉ tiêu chất lượng … . Chương 4. BÀN LUẬN 4.1. Về ảnh hưởng của một số yếu tố đến độ ổn định của pantoprazol và thuốc tiêm đông khô pantoprazol… 4.1.1. Yếu tố về công thức .…………………………………………… . 4.1.2. Về quy trình pha chế………………………………………… . 4.1.3. Về một số thông số trong quá trình đông khô… …………… . 4.2. Về nghiên cứu chất lượng sản phẩm và xây dựng tiêu chuẩn chất lượng thuốc tiêm đông khô pantoprazol… .………… 4.2.1. Giới hạn tạp chất liên quan………….………………………… . 78 78 78 81 81 83 85 88 88 92 101 105 108 108 108 112 112 113 114 Trang 4.2.2. Hàm lượng nước trong chế phẩm đông khô…………………… 4.2.3. Thời gian hòa tan bột đông khô………………………………… . 4.2.4. pH dung dịch pha lại………………………………………… .…. 4.3. Về độ ổn định của thuốc tiêm đông khô pantoprazol …… 4.3.1. Độ ổn định về chất lượng thuốc tiêm đông khô pantoprazol………. 4.3.2. Độ ổn định của hệ - bột đông khô………………………………… 4.4. Về thẩm định quy trình sản xuất thuốc tiêm đông khô pantoprazol………………………………………………………………. 4.4.1. Về nâng cấp quy mô từ phòng thí nghiệm (tối đa 200 lọ/mẻ) lên quy mô 4100 lọ/mẻ ………. 4.4.2. Về phương pháp thẩm định ………………………………… 4.5. Về so sánh một số chỉ tiêu chất lượng của sản phẩm nghiên cứu với sản phẩm tương tự…………………… .…… 4.6. Về ý nghĩa thực tiễn của đề tài…………… .………………… KẾT LUẬN VÀ ĐỀ XUẤT……………………………… . DANH MỤC CÁC CÔNG TRÌNH CỦA TÁC GIẢ ĐÃ CÔNG BỐ CÓ LIÊN QUAN ĐẾN LUẬN ÁN TÀI LIỆU THAM KHẢO DANH MỤC CÁC PHỤ LỤC 115 116 116 117 117 118 119 119 121 122 123 124 CÁC CHỮ VIẾT TẮT Viết tắt Viết đầy đủ AUC Diện tích dưới đường cong (Area Under Curve) CD Cyclodextrin ĐKT Điều kiện thường DAD Diode Array Detector DMSO Dimethyl sulfoxid DSC Nhiệt lượng vi sai quét (Differential Scanning Calorimetry) EDTA Ethylen diamin tetra acetat GERD Bệnh trào ngược dạ dày thực quản (Gastroesophageal Reflux Desease) GLP Thực hành tốt kiểm nghiệm thuốc (Good Laboratory Practice) GMP Thực hành tốt sản xuất thuốc (Good Manufacturing Practice) H.Pylori Helicobacter Pylori HHVL Hỗn hợp vật lý HPLC Sắc ký lỏng hiệu năng cao (High Performance Liquid Chromatography) HPMC Hydroxy propyl methylcellulose HP-β-CD Hydroxylpropyl - beta - cyclodextrin LHCT Lão hóa cấp tốc LPZ Lansoprazol MIC Nồng độ ức chế tối thiểu (Minimum Inhibitory Concentration) NL Nguyên liệu NMR Cộng hưởng từ hạt nhân (Nuclear Magnetic Resonance) OPZ Omeprazol PPI Ức chế bơm proton (Proton Pump Inhibitor - PPI) PPZ Pantoprazol PVP Polyvinyl pyrolidon QTSX Quy trình sản xuất RO Thẩm thấu ngược (Reverse Osmosis) RPZ Rabeprazol SEM Kính hiển vi điện tử quét (Scanning Electron Microscope) SKĐ Sắc ký đồ TBA Tert-butanol TT Thuốc thử WHO Tổ chức Y tế Thế giới (World Health Organization) DANH MỤC BẢNG TT bảng Tên bảng Trang 1.1 Ảnh hưởng của thuốc thuộc nhóm ức chế bơm proton đối với MIC của các kháng sinh đối với H.Pylori. 6 1.2 Thành phần công thức phân tử các hoạt chất nhóm PPI 8 1.3 Một số dung môi sử dụng trong công thức đông khô 29 1.4 Một số hệ đệm sử dụng trong công thức đông khô 31 1.5 Thành phần và kết quả đánh giá các mẫu đông khô pantoprazol 35 2.6 Nguyên liệu sử dụng trong nghiên cứu, sản xuất 36 2.7 Thiết bị sản xuất 37-38 2.8 Thiết bị đánh giá 38 2.9 Thành phần công thức thuốc tiêm đông khô pantoprazol 41 2.10 Thông số một số chương trình đông khô quy mô phòng thí nghiệm (máy LABCONCO – Hoa Kỳ) 44 3.11 Giá trị các thông số sắc ký của pantoprazol trong dung dịch chuẩn 48 3.12 Mối tương quan diện tích pic và nồng độ của pantoprazol 50 3.13 Kết quả khảo sát độ đúng của phương pháp 52 3.14 Kết quả khảo sát độ lặp lại của phương pháp 52 3.15 Kết quả khảo sát giới hạn tạp chất trong thuốc tiêm đông khô pantoprazol 54 3.16 Nồng độ pantoprazol còn lại sau 24 giờ trong các dung dịch có pH khác nhau 55 . pháp đông khô để bào chế thuốc tiêm [45]. Thuốc tiêm đông khô là thuốc tiêm ở dạng bột vô khuẩn được pha thành dung dịch hay hỗn dịch ngay trước khi tiêm, . thuốc tiêm đông khô vẫn chủ yếu là nhập khẩu từ nước ngoài, giá thành cao. Xuất phát từ các thực tế trên, đề tài: Nghiên cứu bào chế thuốc tiêm đông khô