Nhiễm virus viêm gan B (HBV) vẫn còn là vấn đề y tế công cộng toàn cầu với thay đổi dịch tễ học do một số yếu tố bao gồm chính sách tiêm chủng và sự di cư. Mục tiêu chính của điều trị là cải thiện sự sống còn và chất lượng cuộc sống bằng cách ngăn ngừa sự tiến triển của bệnh và do đó ngăn ngừa sự phát triển ung thư biểu mô tế bào gan.
Hướng dẫn thực hành lâm sàng Hiệp hội nghiên cứu bệnh gan châu Âu (EASL) 2017 xử trí nhiễm virus viêm gan B I.Tóm tắt Nhiễm virus viêm gan B (HBV) vấn đề y tế cơng cộng tồn cầu với thay đổi dịch tễ học số yếu tố bao gồm sách tiêm chủng di cư Hướng dẫn thực hành lâm sàng đưa khuyến cáo cập nhật xử trí tối ưu nhiễm HBV Nhiễm HBV mạn tính phân thành giai đoạn: (I) Nhiễm HBV mạn tính có HbeAg (kháng ngun vỏ virus viêm gan B) dương tính, (II) Viêm gan mạn tính có HbeAg dương tính, (III) Nhiễm HBV mạn tính có HbeAg âm tính, (IV) Viêm gan mạn tính có HbeAg âm tính (V) Giai đoạn HBsAg âm tính Tất bệnh nhân nhiễm HBV mạn tính có nguy tiến triển đến xơ gan ung thư biểu mô tế bào gan (HCC), tùy thuộc vào yếu tố vật chủ virus Mục tiêu điều trị cải thiện sống chất lượng sống cách ngăn ngừa tiến triển bệnh ngăn ngừa phát triển ung thư biểu mô tế bào gan Sự cảm ứng ức chế chép HBV dài hạn đại diện cho tiêu chí chiến lược điều trị tại, HBsAg (kháng nguyên bề mặt virus viêm gan B) tiêu chí tối ưu Chỉ định điều trị điển hình yêu cầu HBV DNA > 2000 IU/ml, tăng ALT và/hoặc tổn thương mơ học trung bình, tất bệnh nhân xơ gan có HBV DNA phát cần điều trị Các định bổ sung bao gồm phòng ngừa lây truyền từ mẹ sang phụ nữ mang thai có tải lượng virus máu cao phòng ngừa tái hoạt HBV bệnh nhân cần điều trị ức chế miễn dịch hóa trị liệu Việc sử dụng dài hạn chất tương tự nucleoside/nucleotide có rào cản cao đề kháng, tức entecavir, tenofovir disoproxil tenofovir alafenamide, đại diện cho điều trị lựa chọn Cũng xem xét điều trị pegylated interferon-alfa bệnh nhân viêm gan B mạn tính từ nhẹ đến trung bình Các liệu pháp kết hợp thường không khuyến cáo Cần theo dõi tất bệnh nhân nguy tiến triển bệnh ung thư biểu mô tế bào gan Cần theo dõi bệnh nhân điều trị đáp ứng tuân thủ điều trị Ung thư biểu mơ tế bào gan mối quan tâm bệnh nhân viêm gan B mạn tính điều trị Một số phân nhóm bệnh nhân nhiễm HBV cần tập trung đặc biệt Các chiến lược điều trị tương lai để đạt ‘sự chữa khỏi’ bệnh điểm sinh học thảo luận II.Mở đầu Nhiễm virus viêm gan B (HBV) vấn đề sức khỏe cộng đồng toàn cầu quan trọng với tỷ lệ bệnh tật tử vong đáng kể Thông tin sinh bệnh học xử trí nhiễm HBV có sẵn kể từ Hướng dẫn thực hành lâm sàng (CPG) Hiệp hội nghiên cứu bệnh gan châu Âu (EASL) trước chuẩn bị vào năm 2011 công bố vào năm 2012 Mục tiêu thảo cập nhật khuyến cáo cho việc xử trí tối ưu nhiễm HBV Để giữ thảo đặc biệt danh mục tài liệu tham khảo độ dài hợp lý, tài liệu tham khảo công bố sau năm 2012 xem xét, người đọc tìm thấy tài liệu tham khảo hỗ trợ cũ Hướng dẫn thực hành lâm sàng HBV năm 2012 EASL Các Hướng dẫn thực hành lâm sàng không đề cập đầy đủ việc phịng ngừa bao gồm tiêm chủng Ngồi ra, hiểu biết ngày tăng, tồn lĩnh vực khơng chắn bác sĩ lâm sàng, bệnh nhân quan y tế công cộng phải tiếp tục đưa lựa chọn dựa chứng phát triển III.Cơ sở 1.Dịch tễ học gánh nặng y tế công cộng Khoảng 240 triệu người người mang HBV mạn tính (HBsAg), với khác biệt lớn theo vùng bệnh nhân có HBsAg dương tính mức độ bệnh dịch địa phương thấp (< 2%) cao (> 8% ) Tỷ lệ mắc giảm dần số nước có bệnh dịch địa phương cao cải thiện tình trạng kinh tế xã hội, chương trình tiêm chủng phổ cập có lẽ biện pháp điều trị kháng virus có hiệu Tuy nhiên, di dân di cư làm thay đổi tỷ lệ mắc tỷ lệ mắc số nước có bệnh dịch địa phương thấp châu Âu (ví dụ Ý, Đức), tỷ lệ mắc HBsAg cao người di cư người tị nạn từ châu Âu so với dân xứ Ngay với chương trình tiêm chủng phổ cập, khơng thể phịng ngừa đáng kể trường hợp nhiễm HBV cấp tính, đặc biệt nhóm dân số có nguy cao Số trường hợp tử vong liên quan đến HBV xơ gan và/hoặc ung thư biểu mô tế bào gan (HCC) tăng 33% từ năm 1990-2013, liên quan đến > 686.000 trường hợp năm 2013 toàn giới 2.Virus học sinh bệnh học miễn dịch Chu kỳ sống virus Virus viêm gan B người thuộc họ Hepadnaviridae gồm virus DNA nhỏ, có vỏ bọc, chủ yếu hướng gan Ở vật chủ, virus chép lắp ráp hoàn toàn tế bào gan, virion phóng thích khơng gây bệnh tế bào thơng qua đường tiết tế bào gan Genome virus cho thấy tổ chức chặt DNA nhỏ (3,2 kb), chuỗi đơi phần, vịng tháo xoắn (rc) có đặc điểm khung đọc mở mã hóa protein: HBeAg (kháng nguyên vỏ HBV, protein dimer tiết), HBcAg (kháng nguyên lõi HBV, protein capsid virus), HBV Pol/RT (polymerase, hoạt tính enzym phiên mã ngược), PreS1/PreS2/HBsAg (glycoprotein lớp vỏ bề mặt lớn, trung bình nhỏ), HBx (kháng nguyên x HBV, điều hòa phiên mã cần thiết cho việc bắt đầu nhiễm virus) Sau virus xâm nhập vào tế bào gan, nucleocapsid HBV vận chuyển đến nhân để phóng thích rcDNA genome Trong nhân tương rcDNA chuyển đổi thành DNA đóng vịng cộng hóa trị (cccDNA), bao bọc histone để tạo thành cấu trúc episome chromatin Sau đóng vai trị mẫu phiên mã cho tất phiên mã virus dịch mã thành protein virus khác Bên cạnh việc mã hóa protein capsid polymerase virus, RNA pregenome (tiền genome) chuyển mã ngược lại thành rcDNA bên capsid virus DNA chứa nucleocapsid tế bào chất quay vòng vào nhân để trì kho chứa cccDNA, bao bọc tiết thơng qua lưới nội bào tương Ngồi virion truyền nhiễm hồn chỉnh (đường kính 42 nm), tế bào bị nhiễm tạo lượng lớn hạt virus cỡ 22 nm hình cầu hình sợi, khơng genome, khơng lây nhiễm Sự tích hợp genome virus vào genome vật chủ xảy ngẫu nhiên, khơng địi hỏi chép virus chế quan trọng liên quan đến chuyển đổi tế bào gan Biến đổi di truyền virus viêm gan B (HBV) Việc thiếu hoạt động đọc sửa enzym phiên mã ngược dẫn đến đột biến thường gặp genome virus Sinh bệnh học miễn dịch Trong trường hợp nhiễm khuẩn cấp tính, đáp ứng hệ thống miễn dịch bẩm sinh thích nghi với HBV hiệu kịp thời Sự làm virus liên quan đến cảm ứng phản ứng tế bào T thích nghi mạnh mẽ tạo tác dụng kháng virus phụ thuộc không phụ thuộc vào phân giải tế bào thông qua biểu cytokine kháng virus cảm ứng tế bào B tạo kháng thể trung hòa ngăn ngừa lây lan virus Sự luân chuyển tế bào gan chết tế bào bị nhiễm virus dẫn đến làm giảm cccDNA Lịch sử tự nhiên danh pháp cho tình trạng mạn tính Lịch sử tự nhiên đánh giá bệnh nhân nhiễm HBV mạn tính Bệnh gan Các điểm HBV Thơng số sinh hóa: ALT Chỉ điểm xơ hóa: điểm xơ hóa khơng xâm lấn (đo độ đàn hồi điểm sinh học) sinh thiết gan trường hợp chọn lọc HBsAg HbeAg/anti-Hbe HBV DNA HBeAg dương tính HBeAg âm tính Nhiễm khuẩn mạn tính Viêm gan mạn tính Nhiễm khuẩn mạn tính Viêm gan mạn tính HBsAg Cao Cao/trung bình Thấp Trung bình HBeAg Dương tính Dương tính Âm tính Âm tính 7 HBV DNA >10 IU/ml 10 -10 IU/ml < 2.000 IU/ml°° > 2.000 IU/ml ALT Bình thường Tăng cao Bình thường Tăng cao* Bệnh gan Khơng Trung bình/ có/tối thiểu nặng Khơng có Trung bình/nặng Thuật ngữ cũ Miễn dịch Người mang mầm bệnh hoạt tính Viêm gan mạn tính Phản ứng miễn dịch HBeAg dương tính HBeAg âm tính Hình Lịch sử tự nhiên đánh giá bệnh nhân nhiễm HBV mạn tính dựa HBV điểm bệnh gan * Liên tục cách quãng °°Nồng độ HBV DNA từ 2.00020.000 IU/ml số bệnh nhân mà khơng có dấu hiệu viêm gan mạn tính 4.Đánh giá ban đầu đối tượng nhiễm HBV mạn tính (1) Việc đánh giá mức độ nặng bệnh gan điều quan trọng để xác định bệnh nhân nhằm điều trị giám sát ung thư biểu mô tế bào gan Điều dựa khám thực thể thơng số sinh hóa (aspartate aminotransferase [AST] ALT, gamma-glutamyl transpeptidase [GGT], phosphatase kiềm, bilirubin, albumin gamma globulin huyết thanh, cơng thức máu tồn phần thời gian prothrombin) Khuyến cáo siêu âm gan qua đường bụng tất bệnh nhân Nên thực sinh thiết gan xét nghiệm không xâm lấn để xác định hoạt động bệnh trường hợp điểm sinh hóa HBV cho thấy kết không đến kết luận Trong số phương pháp không xâm lấn, bao gồm đo độ cứng gan điểm sinh học huyết xơ hóa gan, việc sử dụng kỹ thuật đo độ đàn hồi thoáng qua hầu hết nghiên cứu dường mang lại độ xác chẩn đoán cao việc phát xơ gan Độ xác chẩn đốn tất phương pháp không xâm lấn tốt ngoại trừ khẳng định xơ hóa tiến triển xơ gan Các kết đo độ đàn hồi thống qua bị nhiễu viêm nặng có liên quan đến nồng độ ALT cao (2) Việc phát HBeAg anti-HBe (kháng thể kháng HBe) cần thiết để xác định giai đoạn nhiễm HBV mạn tính (3) Đo nồng độ HBV DNA huyết cần thiết để chẩn đoán, xác định giai đoạn nhiễm khuẩn, định điều trị theo dõi bệnh nhân sau (4) Định lượng HBsAg huyết hữu ích, đặc biệt bệnh nhân nhiễm HBV mạn tính có HBeAg âm tính bệnh nhân điều trị interferon-alfa (IFNα) (5) HBV genotype không cần thiết việc đánh giá ban đầu hữu ích việc lựa chọn bệnh nhân điều trị IFNα cung cấp thông tin tiên lượng xác suất đáp ứng với liệu pháp IFNα nguy ung thư biểu mô tế bào gan (6) Cần loại trừ cách có hệ thống bệnh kèm, bao gồm nghiện rượu, bệnh tự miễn, bệnh gan chuyển hóa gan nhiễm mỡ viêm gan nhiễm mỡ nguyên nhân khác bệnh gan mạn tính, bao gồm đồng nhiễm virus viêm gan D (HDV), virus viêm gan C (HCV) virus gây suy giảm miễn dịch người (HIV) (7) Cần thực xét nghiệm kháng thể kháng virus viêm gan A (anti-HAV) cần khun bệnh nhân có anti-HAV âm tính nên tiêm chủng phòng HAV IV.Hướng dẫn điều trị 1.Mục tiêu điều trị Mục tiêu điều trị cho bệnh nhân nhiễm HBV mạn tính cải thiện sống chất lượng sống cách phòng ngừa tiến triển bệnh phát triển ung thư biểu mô tế bào gan Các mục tiêu bổ sung liệu pháp kháng virus phòng ngừa lây truyền từ mẹ sang con, tái hoạt virus viêm gan B, phòng ngừa điều trị biểu ngồi gan có liên quan đến HBV 2.Tiêu chí điều trị Khuyến cáo Sự ức chế nồng độ HBV DNA dài hạn đại diện cho tiêu chí tất chiến lược điều trị _ Sự HBeAg, có khơng có chuyển đổi huyết anti-HBe, bệnh nhân viêm gan B mạn tính (CHB) có HBeAg dương tính tiêu chí có giá trị, thường đại diện cho kiểm soát miễn dịch phần nhiễm HBV mạn tính _ Đáp ứng sinh hóa xác định ALT trở bình thường nên xem tiêu chí bổ sung, đạt hầu hết bệnh nhân có ức chế chép HBV dài hạn _ Mất HBsAg, có khơng có chuyển đổi huyết anti-HBs, tiêu chí tối ưu cho thấy ức chế mạnh chép HBV biểu protein virus _ Bảng Phân độ chứng khuyến cáo (phỏng theo hệ thống GRADE) Cấp độ chứng I Các nghiên cứu ngẫu nhiên, có đối chứng II-1 Các thử nghiệm có đối chứng, khơng ngẫu nhiên II-2 Các nghiên cứu đồn hệ phân tích bệnh-chứng II-3 Các thử nghiệm hàng loạt nhiều lần, gây ấn tượng mạnh, không đối chứng III Ý kiến quan có thẩm quyền, dịch tễ học mơ tả Cấp độ khuyến cáo Khuyến cáo mạnh: Các yếu tố ảnh hưởng đến sức mạnh khuyến cáo bao gồm chất lượng chứng cứ, kết quan trọng bệnh nhân giả định chi phí Khuyến cáo yếu hơn: Biến động ưu tiên giá trị, chắn hơn: nhiều khả khuyến cáo yếu bảo đảm Khuyến cáo thực với chắn hơn: chi phí cao tiêu thụ nguồn lực nhiều 3.Chỉ định điều trị Khuyến cáo _ Tất bệnh nhân bị viêm gan B mạn tính có HBeAg dương tính âm tính, xác định HBV DNA (> 2000 IU/ml, ALT > giới hạn mức bình thường (ULN) và/hoặc hoại tử gan xơ hóa gan trung bình nên điều trị (Chứng cấp độ I, khuyến cáo cấp độ 1) _ Những bệnh nhân bị xơ gan cịn bù bù cần có điều trị, với nồng độ HBV DNA phát nồng độ ALT (Chứng cấp độ I, khuyến cáo cấp độ 1) _ Những bệnh nhân có HBV DNA > 20.000 IU/ml ALT > lần ULN nên bắt đầu điều trị mức độ xơ hóa (Chứng cấp độ II-2, khuyến cáo cấp độ 1) _ Những bệnh nhân nhiễm HBV mạn tính, xác định nồng độ ALT bình thường liên tục nồng độ HBV DNA cao, điều trị họ 30 tuổi mức độ nặng tổn thương gan mô học (Chứng cấp độ III, khuyến cáo cấp độ 2) _ Những bệnh nhân nhiễm HBV mạn tính có HBeAg dương tính HBeAg âm tính tiền sử gia đình ung thư biểu mơ tế bào gan xơ gan có biểu ngồi gan điều trị định điều trị điển hình khơng đáp ứng (Chứng cấp độ III, khuyến cáo cấp độ 2) 4.Theo dõi bệnh nhân không điều trị Khuyến cáo _ Những bệnh nhân nhiễm HBV mạn tính có HBeAg dương tính 30 tuổi khơng đáp ứng định điều trị nên theo dõi 3-6 tháng (Chứng cấp độ II-2, khuyến cáo cấp độ 1) _ Những bệnh nhân nhiễm HBV mạn tính có HBeAg âm tính HBV DNA huyết < 2.000 IU/ml không đáp ứng định điều trị nên theo dõi 6-12 tháng lần (Chứng cấp độ II-2, khuyến cáo cấp độ 1) _ Những bệnh nhân nhiễm HBV mạn tính có HBeAg âm tính HBV DNA huyết ≥ 2000 IU/ml không đáp ứng định điều trị nên theo dõi tháng lần năm tháng lần sau (Chứng cấp độ III, khuyến cáo cấp độ 1) Nghi ngờ nhiễm HBV Chiến lược điều trị HBV dương tính Nhiễm HBV mạn tính1 (khơng có dấu hiệu viêm gan mạn tính) HBV âm tính, anti-HBc dương tính Viêm gan B mạn tính (CHB) ± xơ gan1 Theo dõi (bao gồm HBsAg, HBeAg, HBV DNA, ALT, đánh giá xơ hóa) Khơng có chun gia theo dõi thơng báo cho bệnh nhân bác sĩ thực hành đa khoa nguy tiềm ẩn tái hoạt HBV Bắt đầu điều trị thuốc kháng virus không Xem xét Nguy ung thư biểu mô tế bào gan, nguy tái hoạt HBV, biểu gan, nguy lây truyền HBV Trong trường hợp ức chế miễn dịch, bắt đầu dự phòng thuốc kháng virus đường uống theo dõi có 1xem định nghĩa phần văn Hình Hình Thuật tốn xử trí nhiễm HBV 5.Định nghĩa đáp ứng Đáp ứng chia thành đáp ứng virus, huyết thanh, sinh hóa mơ học Tất đáp ứng ước tính nhiều thời điểm sau điều trị Các định nghĩa đáp ứng virus thay đổi theo thời gian (trong sau điều trị) loại điều trị.1 Đáp ứng virus (1) Liệu pháp điều trị chất tương tự nucleoside/nucleotide (NA) _ Đáp ứng virus điều trị chất tương tự nucleoside/nucleotide (NA) định nghĩa HBV DNA không phát xét nghiệm phản ứng chuỗi polymerase (PCR) nhạy với giới hạn phát 10 IU/ml Không đáp ứng ban đầu định nghĩa giảm log10 HBV DNA huyết sau tháng điều trị Đáp ứng virus phần định nghĩa giảm HBV DNA log10 IU/ml phát HBV DNA sau 12 tháng điều trị bệnh nhân tuân thủ Cơn bùng phát virus định nghĩa tăng nồng độ HBV DNA xác định log10 IU/ml so với nồng độ DNA HBV thấp (giá trị thấp nhất) điều trị; trước bùng phát sinh hóa, đặc trưng tăng nồng độ ALT Sự kháng HBV với chất tương tự nucleoside/nucleotide đặc trưng lựa chọn biến thể HBV với đột biến thay acid amin mang lại giảm tính nhạy cảm với chất tương tự nucleoside/nucleotide dùng _ Ở bệnh nhân ngừng điều trị chất tương tự nucleoside/nucleotide, đáp ứng virus kéo dài không điều trị định nghĩa nồng độ HBV DNA huyết < 2.000 IU/ml 12 tháng sau kết thúc điều trị (2) Liệu pháp PegIFNα _ Đáp ứng virus định nghĩa nồng độ HBV DNA huyết < 2.000 IU/ml Điều thường đánh giá lúc tháng kết thúc điều trị _ Đáp ứng virus kéo dài không điều trị định nghĩa nồng độ HBV huyết huyết < 2.000 IU/ml 12 tháng sau kết thúc điều trị Đáp ứng huyết HBeAg HBeAg có chuyển đổi huyết HBeAg, tức HBeAg phát triển anti-HBe (chỉ bệnh nhân có HBeAg dương tính) Đáp ứng huyết HBsAg HBsAg có chuyển đổi huyết HBsAg, tức HBsAg phát triển anti-HBs (đối với tất bệnh nhân) Đáp ứng sinh hóa định nghĩa nồng độ ALT trở bình thường dựa giới hạn mức bình thường (ULN) truyền thống (∼40 IU/lít) Vì hoạt tính ALT thường dao động theo thời gian, cần phải theo dõi năm sau điều trị với xác định ALT tháng lần để xác nhận đáp ứng sinh hóa kéo dài khơng điều trị Cần lưu ý tỷ lệ đáp ứng sinh hóa kéo dài khơng điều trị đơi khó đánh giá tăng ALT thống qua trước thun giảm sinh hóa kéo dài xảy số bệnh nhân viêm gan B mạn tính năm sau ngừng điều trị Trong trường hợp vậy, tiếp tục theo dõi chặt chẽ ALT năm sau tăng ALT dường hợp lý để xác nhận thuyên giảm sinh hóa kéo dài khơng điều trị Đáp ứng mô học định nghĩa giảm hoạt động viêm hoại tử (≥ điểm số hoạt động mô học hệ thống Ishak) mà khơng làm trầm trọng thêm xơ hóa so với kết mô học trước điều trị 6.Điều trị nucleoside/nucleotide bệnh nhân bị viêm gan B mạn tính (CHB) chưa điều trị Hiệu Khuyến cáo Việc sử dụng dài hạn chất tương tự nucleoside/nucleotide mạnh có rào cản cao đề kháng lựa chọn điều trị mức độ nặng bệnh gan (Chứng cấp độ I, khuyến cáo cấp độ 1) _ Phác đồ điều trị ưu tiên ETV, TDF ATA dạng đơn trị liệu (Chứng cấp độ I, khuyến cáo cấp độ 1) _ Không khuyến cáo dùng LAM, ADV TBV điều trị viêm gan B mạn tính (Chứng cấp độ I, khuyến cáo cấp độ 1) Bảng Các khái niệm đặc điểm chiến lược điều trị viêm gan B mạn tính Đặc điểm PegIFNα ETV, TDF, TAF Đường dùng Tiêm da Dùng đường uống Thời gian điều trị 48 tuần Dài hạn HBsAg (có thể xem xét ngừng chất tương tự nucleoside/ nucleotide sau vài năm trường hợp lựa chọn)1 Khả dung nạp Cao Thấp Mối quan tâm Sự dai dẳng phản ứng bất Có thể khơng (khơng chắn chức độ an toàn dài lợi gặp điều trị thận, bệnh xương hạn (tâm thần, thần kinh, nội tiết) số chất tương tự nucleoside/nucleotide) Chống định Nhiều (tức bệnh bù, Khơng có (điều chỉnh liều theo tốc độ lọc bệnh kèm, v.v ) cầu thận ước tính (eGFR)2) Chiến lược Cảm ứng kiểm soát miễn dịch dài hạn điều trị hữu hạn Mức độ ức chế virus Trung bình (mơ hình đáp ứng biến Cao phổ biến đổi) Ảnh hưởng đến HBeAg Trung bình, tùy thuộc vào đặc điểm ban đầu Ngừng viêm gan tiến triển bệnh cách ức chế chép virus Thấp năm đầu tiên, tăng lên đến trung bình trình điều trị dài hạn Ảnh hưởng đến nồng độ HBsAg Thay đổi, tùy thuộc vào đặc điểm Thấp: tăng dần theo thời gian điều trị ban đầu (về tổng thể cao so bệnh nhân có HBeAg dương tính3; thường với chất tương tự nucleoside/ thấp bệnh nhân có HBeAg âm tính nucleotide) Nguy tái phát Thấp bệnh nhân có Trung bình điều trị củng cố sau ngừng đáp ứng kéo dài lúc 6-12 tháng sau cung cấp sau chuyển đổi huyết điều trị điều trị HBeAg Cao bệnh nhân có HBeAg âm tính Quy tắc ngừng điều trị sớm Có Nguy phát Không triển kháng virus Không Từ tối thiểu khơng có4 PegIFNα: pegylated interferon alfa; ETV: entecavir; TDF: tenofovir disoproxil fumarate; TAF: tenofovir alafenamide; NA: chất tương tự nucleoside/nucleotide (nucleoside/chất tương tự nucleotide); eGFR: tốc độ lọc cầu thận ước tính (estimated glomerular filtration rate) Xem phần ‘Các chiến lược điều trị’ Điều chỉnh liều bệnh nhân có eGFR 20.000 IU/ml genotype B C không giảm nồng độ HBsAg genotype A D, tuần thứ 12 liệu pháp PegIFNα có liên quan đến xác suất thấp chuyển đổi huyết HBeAg sau sử dụng làm quy tắc ngừng điều trị PegIFNα (Chứng cấp độ II-2, khuyến cáo cấp độ 2) _ Ở bệnh nhân viêm gan B mạn tính có HBeAg dương tính genotype A-D, nồng độ HBsAg > 20.000 IU/ml lúc 24 tuần liệu pháp PegIFNα có liên quan đến xác suất 13 thấp chuyển đổi huyết HBeAg sử dụng làm quy tắc ngừng điều trị PegIFNα (Chứng cấp độ II-2, khuyến cáo cấp độ 2) _ Ở bệnh nhân viêm gan B mạn tính có HBeAg âm tính genotype D, kết hợp không giảm nồng độ HBsAg giảm < log10 IU/ml nồng độ HBV DNA huyết lúc 12 tuần sau điều trị PegIFNα dự đốn khơng đáp ứng nên sử dụng làm quy tắc ngừng điều trị PegIFNα (Chứng cấp độ II-2, khuyến cáo cấp độ 1) Bảng Dữ liệu đề kháng chéo với biến thể kháng HBV thường gặp Biến thể HBV LAM LDT ETV ADV TDF/TAF* Thể hoang dại M204V M204I L180M + M204V A181T/V S R R R I S S R R I S I I I S S I I I R S S S S I N236T S L180M + M204V/1 ± I169T ± R V173L ± M250V L180M + M204V/I ± T184G ± R S202I/G S R S R R S I S R R S S Dữ liệu thể đột biến acid amin trình bày cột bên trái mức nhạy cảm cho loại thuốc: S (nhạy cảm, sensitive), I (nhạy cảm trung gian/giảm nhạy cảm), R (đề kháng) ETV: entecavir; TDF: tenofovir disoproxil fumarate; TAF: tenofovir alafenamide; LAM: lamivudine; ADV: adefovir * Dữ liệu in vitro tenofovir, liệu in vitro TDF, khơng có liệu lâm sàng TAF Bảng Xử trí bệnh nhân phát triển kháng chất tương tự nucleoside/nucleotide Mơ hình kháng Chiến lược cứu nguy khuyến cáo Kháng LAM Kháng TBV Chuyển sang TDF TAF Chuyển sang TDF TAF Chuyển sang TDF TAF Nếu chưa điều trị LAM: chuyển sang ETV TDF TAF Nếu kháng LAM: chuyển sang TDF TAF Nếu HBV DNA ổn định: thêm vào ETV*** chuyển sang ETV Kháng TDF TAF ** Nếu chưa điều trị LAM: chuyển sang ETV Nếu kháng LAM: thêm vào ETV* Kháng nhiều thuốc Chuyển sang kết hợp ETV cộng với TDF TAF Kháng ETV Kháng ADV 14 ETV: entecavir; TDF: tenofovir disoproxil fumarate; TAF: tenofovir alafenamide; LAM: lamivudine; ADV: adefovir; TBV: telbivudine * Độ an toàn dài hạn kết hợp chưa biết ** Cho đến chưa thấy lâm sàng; thực xác định genotype phenotype phòng xét nghiệm chuyên nghiệp để xác định liệu kháng chéo *** Đặc biệt bệnh nhân có đột biến kháng ADV (rA181T/V và/hoặc rN236T) tải lượng virus cao, đáp ứng với TDF (TAF) kéo dài *Kết dài hạn sau điều trị PegIFNα Khuyến cáo _ Những bệnh nhân có đáp ứng kéo dài sau điều trị PegIFNα nguy ung thư biểu mô tế bào gan ban đầu cao nên giám sát ung thư biểu mô tế bào gan họ đạt HBsAg (Chứng cấp độ III, khuyến cáo cấp độ 1) Liệu pháp phối hợp viêm gan B mạn tính Chất tương tự nucleoside/nucleotide cộng với chất tương tự nucleoside/nucleotide Khuyến cáo _ Không khuyến cáo điều trị phối hợp chất tương tự nucleoside/nucleotide có rào cản cao đề kháng (ETV, TDF, TAF) (Chứng cấp độ I, khuyến cáo cấp độ 1) _ Ở bệnh nhân tuân thủ điều trị có ức chế chép HBV khơng hồn toàn đạt đến ổn định điều trị dài hạn ETV TDF/TAF, xem xét chuyển sang dùng loại thuốc khác kết hợp hai loại thuốc (Chứng cấp độ III, khuyến cáo cấp độ 2) 9.Chất tương tự nucleoside/nucleotide cộng với PegIFNα Khuyến cáo _ Không khuyến cáo điều trị phối hợp chất tương tự nucleoside/nucleotide PegIFNα (Chứng cấp độ I, khuyến cáo cấp độ 1) _ Ở bệnh nhân có HBeAg dương tính chưa điều trị, không khuyến cáo điều trị trước thời gian ngắn chất tương tự nucleoside/nucleotide trước dùng PegIFNα (Chứng cấp độ I, khuyến cáo cấp độ 1) _ Ở bệnh nhân bị viêm gan B mạn tính bị ức chế chất tương tự nucleoside/ nucleotide dài hạn, không khuyến cáo cộng thêm PegIFNα chuyển sang PegIFNα (Chứng cấp độ II, khuyến cáo cấp độ 1) 15 Viêm gan B mạn tính có HbeAg dương tính Genotype Tuần thứ 12 Tuần thứ 24 Ngừng HBsAg Không giảm > 20.000 Ngừng HBsAg > 20.000 > 20.000 Không giảm > 20.000 > 20.000 > 20.000 Viêm gan B mạn tính có HbeAg âm tính (genotype D) Nồng độ HBsAg Giảm Không giảm Tuần thứ 12 Nồng độ HBV DNA Giảm > log Tiếp tục Tiếp tục Giảm < log Ngừng điều trị Hình Các quy tắc ngừng điều trị lúc tuần thứ 12 tuần thứ 24 bệnh nhân có HBeAg dương tính HBeAg âm tính điều trị PegIFNα Các quy tắc dựa genotype virus, nồng độ HBsAg HBV 10.Điều trị bệnh nhân bị xơ gan bù Khuyến cáo _ Những bệnh nhân bị xơ gan bù cần phải điều trị chất tương tự nucleoside/nucleotide có rào cản cao đề kháng, mức độ chép HBV cần đánh giá để ghép gan (Chứng cấp độ II-1, khuyến cáo cấp độ 1) _ Chống định dùng PegIFNα bệnh nhân bị xơ gan bù (Chứng cấp độ II1, khuyến cáo cấp độ 1) _ Cần theo dõi bệnh nhân chặt chẽ khả dung nạp thuốc phát triển tác dụng phụ gặp nhiễm acid lactic rối loạn chức thận (Chứng cấp độ II-2, khuyến cáo cấp độ 1) 16 11.Phòng ngừa tái phát HBV sau ghép gan Khuyến cáo _ Tất bệnh nhân danh sách chờ ghép gan bị bệnh gan liên quan đến HBV cần phải điều trị chất tương tự nucleoside/nucleotide (Chứng cấp độ II, khuyến cáo cấp độ 1) _ Khuyến cáo kết hợp immunoglobulin kháng viêm gan B (hepatitis B immunoglobulin , HBIG) chất tương tự nucleoside/nucleotide mạnh sau ghép gan để dự phòng tái phát HBV (Chứng cấp độ II-1, khuyến cáo cấp độ 1) _ Những bệnh nhân có nguy tái phát thấp ngừng dùng HBIG cần dự phịng thuốc với chất tương tự nucleoside/nucleotide mạnh (Chứng cấp độ II-1, khuyến cáo cấp độ 2) _ Những bệnh nhân có HBsAg âm tính nhận gan từ người cho có dấu hiệu nhiễm HBV khứ (anti-HBc dương tính) có nguy tái phát HBV nên dự phòng chất tương tự nucleoside/nucleotide (Chứng cấp độ II-2, khuyến cáo cấp độ 1) 12.Điều trị nhóm bệnh nhân đặc biệt bị nhiễm HBV Bệnh nhân đồng nhiễm HIV Khuyến cáo _ Tất bệnh nhân đồng nhiễm HBV có HIV dương tính nên bắt đầu liệu pháp kháng retrovirus (ART) số lượng tế bào CD (Chứng cấp độ II-2, khuyến cáo cấp độ 1) _ Những bệnh nhân đồng nhiễm HIV-HBV nên điều trị phác đồ ART dựa TDF TAF (Chứng cấp độ I TDF, II-1 TAF, khuyến cáo cấp độ 1) Bệnh nhân đồng nhiễm HDV Khuyến cáo _ PegIFNα 48 tuần lựa chọn điều trị bệnh nhân đồng nhiễm HDV-HBV có bệnh gan cịn bù (Chứng cấp độ I, khuyến cáo cấp độ 1) _ Ở bệnh nhân đồng nhiễm HDV-HBV có chép DNA HBV tiếp tục, nên xem xét điều trị chất tương tự nucleoside/nucleotide (Chứng cấp độ II-2, khuyến cáo cấp độ 1) _ Điều trị PegIFNα tiếp tục tuần thứ 48 mơ hình đáp ứng điều trị dung nạp tốt (Chứng cấp độ II-2, khuyến cáo cấp độ 2) Bệnh nhân đồng nhiễm HCV Khuyến cáo 17 _ Điều trị HCV thuốc kháng virus tác dụng trực tiếp (DAA) gây tái hoạt HBV Những bệnh nhân đáp ứng tiêu chuẩn điều trị HBV nên điều trị chất tương tự nucleoside/nucleotide (Chứng cấp độ II, khuyến cáo cấp độ 1) _ Những bệnh nhân có HBsAg dương tính điều trị thuốc kháng virus tác dụng trực tiếp (DAA) nên xem xét dự phòng chất tương tự nucleoside/nucleotide tuần thứ 12 sau dùng DAA theo dõi chặt chẽ (Chứng cấp độ II-2, khuyến cáo cấp độ 2) _ Nên theo dõi bệnh nhân có HBsAg âm tính, anti-HBc dương tính điều trị thuốc kháng virus tác dụng trực tiếp kiểm tra tái hoạt HBV trường hợp tăng ALT (Chứng cấp độ II, khuyến cáo cấp độ 1) Viêm gan B cấp tính Khuyến cáo _ Hơn 95% người lớn bị viêm gan virus B cấp tính khơng cần điều trị đặc hiệu họ hồi phục hồn tồn tự nhiên (Chứng cấp độ II-2, khuyến cáo cấp độ 1) _ Chỉ bệnh nhân bị viêm gan B cấp tính nặng đặc trưng bệnh đơng máu diễn tiến kéo dài nên điều trị chất tương tự nucleoside/nucleotide xem xét để ghép gan (Chứng cấp độ II-2, khuyến cáo cấp độ 1) Trẻ em Khuyến cáo _ Ở trẻ em, diễn tiến bệnh thường nhẹ hầu hết trẻ em không đáp ứng định điều trị chuẩn Do cần thận trọng điều trị (Chứng cấp độ II-3, khuyến cáo cấp độ 1) _ Ở trẻ em thiếu niên đáp ứng tiêu chuẩn điều trị, sử dụng ETV, TDF, TAF PegIFNα nhóm đối tượng (Chứng cấp độ II-2, khuyến cáo cấp độ 2) Nhân viên y tế Khuyến cáo _ Nhiễm HBV đơn độc không nên loại trừ người bị nhiễm HBV từ việc thực hành nghiên cứu phẫu thuật, nha khoa, y khoa lĩnh vực y tế liên quan (Chứng cấp độ III, khuyến cáo cấp độ 1) _ Những nhân viên y tế thực thủ thuật dễ bị phơi nhiễm với HBV DNA huyết > 200 IU/ml điều trị chất tương tự nucleoside/nucleotide để giảm nguy lây truyền (Chứng cấp độ II-2, khuyến cáo cấp độ 2) Phụ nữ có thai 18 Khuyến cáo _ Đặc biệt khuyến cáo nên sàng lọc HBsAg tháng đầu thai kỳ (Chứng cấp độ 1, khuyến cáo cấp độ 1) _ Ở phụ nữ độ tuổi sinh đẻ khơng bị xơ hóa nặng có dự định mang thai tương lai gần trì hỗn điều trị đứa trẻ sinh (Chứng cấp độ II-2, khuyến cáo cấp độ 2) _ Khuyến cáo điều trị TDF cho phụ nữ mang thai bị viêm gan B mạn tính, xơ hóa xơ gan tiến triển (Chứng cấp độ II-2, khuyến cáo cấp độ 1) _ Ở phụ nữ có thai điều trị chất tương tự nucleoside/nucleotide, nên tiếp tục dùng TDF nên chuyển ETV chất tương tự nucleoside/nucleotide khác sang TDF (Chứng cấp độ II-2, khuyến cáo cấp độ 1) _ Ở tất phụ nữ mang thai có nồng độ HBV DNA cao (> 200.000 IU/ml) nồng độ HBsAg [4 log10 IU/ml, dự phòng TDF nên bắt đầu tuần thứ 24-28 thai kỳ tiếp tục đến 12 tuần sau sinh (Chứng cấp độ 1, khuyến cáo cấp độ 1) _ Không chống định cho bú sữa mẹ phụ nữ có HBsAg dương tính khơng điều trị điều trị dự phòng dựa TDF (Chứng cấp độ III, khuyến cáo cấp độ 2) Bệnh nhân điều trị ức chế miễn dịch hóa trị liệu Khuyến cáo _ Tất đối tượng cho hóa trị liệu liệu pháp ức chế miễn dịch cần kiểm tra điểm HBV trước ức chế miễn dịch (Chứng cấp độ I, khuyến cáo cấp độ 1) _ Tất bệnh nhân có HBsAg dương tính cần phải điều trị dự phòng ETV TDF TAF (Chứng cấp độ II-2, khuyến cáo cấp độ 1) _ Những đối tượng có HBsAg âm tính, anti-HBc dương tính nên dự phịng kháng HBV họ có nguy tái hoạt HBV cao (Chứng cấp độ II-2, khuyến cáo cấp độ 1) Bệnh nhân thẩm phân ghép thận Khuyến cáo _ Tất bệnh nhân thẩm phân ghép thận cần phải sàng lọc điểm HBV (Chứng cấp độ II-2, khuyến cáo cấp độ 1) _ Những bệnh nhân thẩm phân có HBsAg dương tính nên điều trị ETV TAF (Chứng cấp độ II-2, khuyến cáo cấp độ 1) _ Tất bệnbh nhân ghép thận có HBsAg dương tính nên dự phịng điều trị ETV TAF (Chứng cấp độ II-2, khuyến cáo cấp độ 1) 19 _ Cần theo dõi đối tượng có HBsAg âm tính, HBc dương tính nhiễm HBV sau ghép thận (Chứng cấp độ III, khuyến cáo cấp độ 1) Biểu gan Khuyến cáo _ Những bệnh nhân bị nhiễm HBV tái phát biểu gan cần điều trị kháng virus chất tương tự nucleoside/nucleotide (Chứng cấp độ II-2, khuyến cáo cấp độ 1) _ Không nên dùng PegIFNα bệnh nhân có biểu ngồi gan liên quan đến miễn dịch (Chứng cấp độ III, khuyến cáo cấp độ 1) V.Các điểm nhiễm HBV cccDNA virus dạng genome chịu trách nhiệm cho tồn dai dẳng nhiễm virus cho thấy tồn dai dẳng gan bệnh nhân bị nhiễm virus sau điều trị dài hạn chất tương tự nucleoside/nucleotide chí sau HBsAg chuyển đổi huyết HBsAg.Sự điều hòa kho chứa cccDNA gan liên quan đến số yếu tố bao gồm động học nhiễm virus gan đáp ứng miễn dịch kháng virus gan Hơn nữa, hoạt động phiên mã cccDNA kiểm soát điều hịa biểu sinh tốt liên quan đến yếu tố virus vật chủ Ngoài cần thiết phải có xét nghiệm chuẩn hóa, giới hạn nghiên cứu cccDNA yêu cầu sinh thiết gan; điểm sinh học thay đánh giá (xem bên dưới) Đáng ý tất phiên mã biểu từ cccDNA mà biểu từ trình tự virus tích hợp genome vật chủ Sự chép genome virus xảy từ mảnh này, biểu HBsAg xảy từ gene vỏ bọc cccDNA và/hoặc mảnh virus, giải thích phần lý việc định lượng HbsAg khơng phải điểm sinh học hồn hảo cccDNA gan Việc định lượng nồng độ cccDNA hoạt động phiên mã quan trọng thử nghiệm lâm sàng đánh giá khái niệm điều trị để chữa khỏi nhiễm HBV Kháng nguyên liên quan đến lõi virus viêm gan B (HBcrAg) điểm sinh học kết hợp chứa số kháng nguyên biểu từ gene precore/core: HBcAg, HBeAg protein tiền chất prec22 Các protein liên quan đến HBcrAg phát virion virus viêm gan B tuần hoàn (hạt Dane) hạt Dane HBV DNA âm tính có chứa protein precore 22 kDa, vượt q hạt Dane ∼ 100 lần có RNA pregenome chứa virion Chỉ điểm khơng chồng lấn với việc định lượng HBsAg, trái ngược với HBsAg, việc định lượng HBcrAg khơng bị ảnh hưởng dịch mã từ trình tự virus tích hợp Do đó, việc định lượng HBcrAg cung cấp thêm thông tin liên quan đến hoạt động dịch mã nhiễm HBV định lượng HBsAg Làm để sử dụng tốt xét nghiệm việc xử trí bệnh nhân nhiễm HBV mạn tính cịn vấn đề tranh luận Người ta chứng minh nồng độ HbcrAg huyết phản ánh phần lượng DNA gan cccDNA tế bào gan, đặc biệt bệnh nhân có HBeAg dương tính.228,229 Điều hữu ích việc xác định giai đoạn nhiễm HBV mạn tính, đặc biệt bệnh nhân có Hbe âm tính, dự đốn nguy ung thư biểu mô tế bào gan lâu dài.228,230-232 Một số nghiên cứu gợi ý điểm sinh học sử dụng để theo dõi phương pháp điều trị dựa chất tương tự nucleoside/nucleotide PegIFNα dự đoán 20 hiệu điều trị bao gồm nguy tái phát sau ngừng chất tương tự nucleoside/nucleotide Hầu hết nghiên cứu thực Nhật nghiên cứu tương quan lớn có nguồn gốc từ bệnh nhân da trắng thiếu Do đó, nghiên cứu tiếp tục chờ đợi cung cấp chứng rõ ràng cho vượt trội điểm việc định lâm sàng điểm HBV xác định giống việc định lượng HBsAg HBV DNA HBV RNA tuần hoàn lần mô tả vào năm 1996 huyết bệnh nhân nhiễm HBV sau điểm tiềm để theo dõi việc điều trị chất tương tự nucleoside/nucleotide HBV RNA phóng thích huyết dạng RNA pregenome có vỏ bọc chứa virion,236 mơ tả đặc điểm đầy đủ RNA tuần hoàn tiến hành Do tương quan mạnh mẽ với cccDNA gan, HBV RNA huyết điểm đáng lưu ý để nghiên cứu hoạt động phiên mã cccDNA.236-238 Sự tương quan mạnh mẽ động học HBV RNA huyết định lượng HBeAg bệnh nhân điều trị chất tương tự nucleoside/nucleotide PegIFNα chứng minh gần cách sử dụng quy trình nhằm khuếch đại nhanh cDNA-end với phản ứng chuỗi polymerase (RACEPCR) Việc định lượng RNA HBV hữu ích việc dự đoán phục hồi virus sau ngừng chất tương tự nucleoside/nucleotide Cần tiếp tục nghiên cứu thêm liệu thử nghiệm đồng thời điểm sinh học HBV chép, phiên mã dịch mã khác cho phép xác định rõ “hoạt động” riêng rẽ nhiễm HBV mạn tính giúp dự đoán tốt kết điều trị dài hạn hay không VI.Các lựa chọn điều trị tương lai Các lựa chọn điều trị HBV Nhiều chương trình nghiên cứu tiến hành để phát triển khái niệm điều trị tập trung vào việc làm HBsAg tỷ lệ bệnh nhân đáng kể, với mục đích là: i) ngừng điều trị mà khơng có nguy tái phát virus khơng có nguy tiến triển bệnh gan, ii.) để làm giảm thêm nguy ung thư biểu mô tế bào gan Một số định nghĩa chữa khỏi đề xuất sau số hội thảo quốc tế Một phương pháp chữa khỏi thực khơng khả thi HBV DNA tích hợp vào genome vật chủ Hơn nữa, số người khỏi viêm gan B cấp tính, việc cccDNA virus phát gan giải thích tái hoạt chép HBV người ‘đã hồi phục’ bị ức chế miễn dịch trầm trọng Khả ‘chữa khỏi’ HBV giai đoạn đầu bệnh gan mặt lý thuyết có tác động lớn đến việc giảm nguy ung thư biểu mô tế bào gan Các lựa chọn điều trị đánh giá tiền lâm sàng giai đoạn đầu lâm sàng phân loại thành thuốc kháng virus trực tiếp thuốc miễn dịch trị liệu Thuốc kháng virus tác dụng trực tiếp bao gồm thuốc ức chế xâm nhập HBV, thuốc nhằm phá hủy làm im lặng cccDNA, cách tiếp cận đến phiên mã virus siRNA anti-sense oligonucleotide, chất điều biến lắp ráp nucleocapsid, cách tiếp cận để giảm phóng thích HBsAg huyết Danh sách khơng có nghĩa tồn diện nhiều đích virus sàng lọc để phát thuốc Các thử nghiệm lâm sàng pha tiến hành số thuốc 21 Các lựa chọn điều trị HDV Hiện tại, bệnh nhân đồng nhiễm HBV HDV phải điều trị PegIFNα Tỷ lệ thành công điều trị thấp Một số đối tượng đánh giá thử nghiệm lâm sàng chủ yếu kết hợp với PegIFNα và/hoặc chất tương tự nucleoside/nucleotide bao gồm chất ức chế xâm nhập HBV/HDV (Myrcludex-B), thuốc ức chế phóng thích HBsAg (acid nucleic) thuốc ức chế prenyl hóa kháng nguyên HDV lớn Bất có thể, nên xem xét việc đưa vào thử nghiệm lâm sàng này, dạng thuốc cứu nguy thất bại PegIFNα để cải thiện tỷ lệ điều trị thành công bệnh nhân chưa điều trị VII.Các vấn đề chưa giải nhu cầu chưa đáp ứng • Khi bắt đầu điều trị kháng virus bệnh nhân nhiễm HBV mạn tính có HBeAg dương tính • Các quy tắc ngừng điều trị bệnh nhân điều trị chất tương tự nucleoside/nucleotide có HBeAg âm tính • Các tiêu chuẩn tái điều trị sau ngừng chất tương tự nucleoside/nucleotide • Làm để đẩy nhanh giảm HBsAg bệnh nhân điều trị dài hạn chất tương tự nucleoside/nucleotide? • Các yếu tố dự đoán điều trị kéo dài ban đầu điều trị tốt bệnh nhân điều trị PegIFNα • Xác định nguy tồn dư ung thư biểu mô tế bào gan bệnh nhân điều trị dài hạn chất tương tự nucleoside/nucleotide ảnh hưởng đến giám sát • Nhu cầu không đáp ứng: biện pháp điều trị với thời gian hữu hạn tỷ lệ chữa khỏi cao • Làm để xác định phương pháp chữa khỏi HBV? Định nghĩa tiêu chí • Các điểm sinh học để chữa khỏi nhiễm virus để chữa khỏi bệnh gan 22 ... kèm, bao gồm nghiện rượu, b? ??nh tự miễn, b? ??nh gan chuyển hóa gan nhiễm mỡ viêm gan nhiễm mỡ nguyên nhân khác b? ??nh gan mạn tính, bao gồm đồng nhiễm virus viêm gan D (HDV), virus viêm gan C (HCV) virus. .. 51-63% 93% 94% 72-77% 76% 83% 0% 0% 0% Tài liệu tham khảo: xem Hướng dẫn thực hành lâm sàng (CPG) Hiệp hội nghiên cứu b? ??nh gan châu Âu (EASL) năm 20121 tất loại thuốc ngoại trừ TAF.74 PegIFNα: pegylated... điều trị HBV dương tính Nhiễm HBV mạn tính1 (khơng có dấu hiệu viêm gan mạn tính) HBV âm tính, anti-HBc dương tính Viêm gan B mạn tính (CHB) ± xơ gan1 Theo dõi (bao gồm HBsAg, HBeAg, HBV DNA, ALT,