Bản dịch chương Retro synthesis Sách Organic Chemistry 2nd edition, Jonathan Clayden Nick Greeves Stuart Warren Chapter 28. Tài liệu hữu ích cho các bạn thi học sinh giỏi quốc gia môn Hóa học, sinh viên đại học chuyên ngành Hóa học và các ngành liên quan đến hóa khác.
RETROSYNTHETIC ANALYSIS Organic chemistry -2nd edition- Jonathan Clayden, Nick Greeves and Stuart Warren-chapter 28: p.694-p.722 I Giới thiệu chung: Trong chương cần làm quen với loại mũi tên dấu” ⇒” Đây mũi tên dùng tổng hợp lùi Nếu viết tức Z điều chế từ X Y Sau số ví dụ đơn giản tổng hợp lùi: Ví dụ 1: Để tổng hợp C6H5COOCH2C6H5 (nó este) nghĩ đến phản ứng rượu clorua axit tương ứng Quá trình biểu diễn sau: Ví dụ 2: Tổng hợp amit Amefolide amit, nghĩ đến phản ứng clorua axit với amin Đây phản ứng quen thuộc tỉ lệ thành công cao nên chọn liên kết C-N để cắt đứt Ví dụ 3: để tổng hợp Daminozide (có nhóm chức amit nên dự đoán liên kết cần cắt đứt C-N), nghĩ đến phản ứng clorua axit đimetyl hidrazin theo sơ đồ sau: (nên viết C-N amit mũi tên để nhắc lại chọn liên kết để cắt đứt) thực tế phản ứng chọn clorua axit khơng ổn clorua axit bền có xu hướng đóng vịng tạo anhidrit Nên phản ứng tổng hợp daminozide dùng anhidrit tương ứng sau: II Khái niệm “Synthon” Qua ví dụ trên, thấy chọn liên kết để cắt đứt, có nhiều chất tương tự thoả mãn đứng bên phải mũi tên “retro” Hay với việc tổng hợp paracetamol, liên kết CN amit liên kết cần cắt đứt, chưa biết nên chọn clorua axit hay anhidrit: Để biết tác nhân tốt cho tổng hợp paracetamol cần dựa vào thực nghiệm kinh nghiệm thực tế phép tổng hợp người ta dùng anhidrit sản phẩm kèm với paracetamol axit axetic dễ xử lí HCl (nếu dùng clorua axit) Trong trường hợp chưa nên ghi rõ công thức đầy đủ chất bên phải sơ đồ (vì chưa chắn đâu chất tốt nhất) mà ghi dạng công thức đại diện (phần cấu trúc giống clorua axit anhidrit axetic) tức CH3CO+ (hay viết gọn MeCO+) Dạng công thức đại diện gọi “synthon” (cô dịch tiếng việt từ đâu) Synthon “mảnh” phân tử với đầu chờ liên kết (thường biểu diễn dấu + -) đại diện cho chất tương tự dùng để tổng hợp chất đích Các synthon khơng phải chất phản ứng tiểu phân trung gian trình phản ứng Khi chọn liên kết cắt đứt để tạo synthon, dựa vào phân cực liên kết để xác định điện tích synthon Ví dụ 4: phép tổng hợp 2,4-D (axit 2,4-diclorophenoxyaxetic): Dựa vào độ phân cực liên kết cần cắt đứt, tạm viết synthon mà chưa cần phải nghĩ đến chất cụ thể Ở cắt đứt liên kết C-O ete khả thi biết ete điều chế từ ankyl halogenua phản ứng với ankoxi Sau bắt đầu nghĩ đến chất tương ứng với synthon Trong ví dụ chọn anion phenol tác nhân Nucleophin vài dẫn xuất Cacbon α axit axetic sau: Sau viết lại phản ứng hồn chỉnh để tạo chất đích với điều kiện phản ứng phù hợp Để làm việc đòi hỏi nhiều kiến thức tổng hợp kinh nghiệm Những ví dụ chương ví dụ điển hình với thực nghiệm làm để giúp em làm quen dần với retrosynthetic Phản ứng điều chế 2,4 –D sau: III Một số lưu ý chọn liên kết để cắt đứt: Trong retrosynthetic việc lựa chọn liên kết để cắt đứt khó khăn quan trọng Trong phần giới thiệu với em số lưu ý chọn liên kết để cắt, nhiên cách tốt để học phải luyện tập dần rút kinh nghiệm Yêu cầu chung retrosynthetic tìm nguồn nguyên liệu sẵn có với việc sử dụng phương pháp hiệu để tổng hợp chất đích Qui tắc 1: Liên kết bị cắt đứt phải tương ứng với phản ứng đáng tin cậy biết: phải ghi nhớ đầu chi tiết Quay lại ví dụ với 2,4-D trên: chọn liên kết ete để cắt cắt phía bên phải ngun tử Oxi khơng cắt phía bên trái biết phản ứng (tấn cơng kiểu Nucleophin) rượu với vịng thơm khơng hoạt hố khó khăn Qui tắc 2: Đối với hợp chất có dị tố tham gia, thường chọn cắt đứt vị trí bên cạnh dị tố Trong ví dụ trên, thấy hợp chất có liên kết dị tố N hay O chọn cắt đứt vị trí cạnh dị tố Và việc cho este, amit, ete, amin, axetal, sunfua…vì hầu hết hợp chất điều chế nhờ phản ứng Ví dụ 5: Chlorbenside chất dùng để diệt bọ, côn trùng Để tổng hợp chất này, theo lưu ý chọn cắt đứt vị trí cạnh S, kết hợp với lưu ý cắt phía bên phải (phía bên gốc ankyl, khơng phải phía bên gốc aryl) sau chọn chất tương ứng với synthon trên: Trong phản ứng em chưa thể lựa chọn bazo NaOEt, em phải nghĩ cần có mặt bazo để lấy proton thiol Ví dụ 6: Tổng hợp etyl este cataben, thuốc giúp giảm mỡ máu Nó amin nên chọn cắt đứt bên cạnh Nito (trong trường hợp khơng cần viết dạng synthon chất tương ứng q đơn giản khơng có lựa chọn khác) Ankyl bromua dễ điều chế, cịn amino-este thơm phức tạp Chúng ta tiếp tục chọn liên kết C-O (giữa nhóm cacbonyl nhóm OEt) để cắt đứt Như để tổng hợp chất đích phải qua bước sau: Đối với phép tổng hợp hữu có nhiều bước, lưu ý tránh vấn đề liên quan đến tính chọn lọc phản ứng Ví dụ 7: chất trung gian chuỗi phản ứng để điều chế ICI-D7114 Chất có nhóm ete nhóm amin nên có vài liên kết cần cắt đứt để quay chất đơn giản Vấn đề thứ tự cắt đứt liên kết nào?? Tốt đánh dấu tất vị trí bị cắt đứt, sau phân tích cụ thể vị trí kết luận: Các chất nguyên liệu (hay tác nhân) sẵn có: Trong ví dụ 28 tổng hợp“peony-fruit odour”, có cách khác để tổng hợp Tuy nhiên chọn hướng (c) xuất phát từ hợp chất sẵn có Nhưng làm để biết hợp chất sẵn có hay khơng? Trong ví dụ Retro chương né tránh vấn đề thường chọn nguyên liệu chất dễ tổng hợp phịng thí nghiệm Bây phân tích kĩ xem loại hợp chất sẵn có, loại khơng Cách để chắn mua nguyên liệu tìm kiếm catalogue nhà cung cấp việc nhà hoá học phải làm phải tổng hợp chất mà có nhiều hướng khác Một kinh nghiệm đúc kết “các hợp chất có nguyên tử Cacbon với nhóm chức (rượu, andehit, xeton, axit, amin, có liên kết đơi hay dẫn xuất halogen) thường sẵn có Các chất mạch phân nhánh chất mạch không nhánh Cá hợp chất vịng từ 5-8 Cacbon với nhóm chức phổ biến sẵn có Ngồi có nhiều hợp chất có nhóm chức Một số ví dụ chất sẵn có: Phân loại synthon: Synthon cho Synthon nhận: Synthon có điện tích âm gọi synthon cho kí hiệu “d”, synthon có điện tích dương gọi synthon nhận, kí hiệu “a” Có thể dựa vào vị tí nhóm chức vị trí nguyên tử cacbon hoạt động để phân loại rõ Ví dụ sau: Synthon synthon nhận, tương ứng với andehit, có ngun tử cacbon hoạt động Cacbon nhóm chức nên kí hiệu a1 Syntho thứ synthon cho, tương ứng với enolat, có nguyên tử C hoạt động cạnh C nhóm chức nên kí hiệu d2… V Một số kiểu cắt đứt khác Cắt đứt nhóm C-C: Hợp chất nhóm chức 1,3 Khơng hợp chất Grinha phản ứng với andehit xeton để tạo rượu, enolat có phản ứng này: phản ứng andol hoá phản ứng andol hoá quan trọng tổng hợp hữu tạo hợp chất có nhóm chức vị trí 1,3 với Do gặp chất đích có nhóm chức 1,3 nghĩ đến phản ứng andol hoá Việc cắt đứt liên kết chất đích hình dung sau: Kiểu cắt đứt gọi “cắt đứt nhóm C-C” dùng nhóm chức xeton OH để định hướng cho kiểu cắt Synthon d2 tương ứng với enolat synthon a1 tương ứng với xeton andehit Chương 26 có nhiều ví dụ tương tự gingerol tốt Ví dụ 31: Ví dụ 32: Hợp chất β-hidroxi cacbonyl- sản phẩm phản ứng andol hoá thường dễ đehidrat hoá để tạo α, β-cacbonyl khơng no gặp chất đích α, β-cacbonyl khơng no nên dùng phản ứng andol hoá Trước tiên dùng FGI để chuyển chúng thành β-hidroxi cacbonyl sau cắt đứt liên kết sau: Andehit chất trung gian trình tổng hợp Tranquillizer oxanamide Vì hợp phần phản ứng andol hố nên khơng cần khống chế điều kiện để định hướng phản ứng Q trình đehidrat hố xảy dễ dàng theo chế E1cb Vì trình cắt đứt hợp chất cacbonyl không no quen thuộc nên thừng biểu diễn tắt sau: Ví dụ 33: Phản ứng andol hoá dùng enolat axetandehit phản ứng với xeton chắn thất bại axetandehit tác nhân electrophin tốt Do bước nên dùng este thay cho MeCHO sau khử nhóm este để thu andehit (chương 23) sơ đồ đây: phản ứng andol hố este với kẽm enolat ví dụ phản ứng reformasky (trang 631) Khơng có vấn đề tính chọn lọc với phản ứng andol hố thứ andehit khơng thể chuyển sang dạng enol Phản ứng reformasky chứng tỏ rằng: phản ứng andol hoá xảy với este hồn tồn cắt đứt β-hidroxi hay α, β- không no este, axit, nitrin theo cách Nhớ phải tìm nhóm chức 1,3, chuyển chúng nhóm có Oxi nguyên tử trung tâm cắt đứt liên kết thành d a1 synthon Ví dụ 34: ví dụ hợp chất mà nhà hoá học cần trình sản xuất thromboxane antagonist- thuốc chống đơng máu Có thể nhận thấy nhóm chức 1,3 este hidroxi nên cắt đứt 1,3-diO Chất thích hợp với “este enolat” d synthon β-dicacbonyl hợp chất dễ dàng cắt đứt thành đietyl malonat tác nhân ankyl hoá (phản ứng ankyl hố malonat chương 25) Ví dụ 35: Cinflumide amit không no, thuốc giãn Cắt đứt nhóm amit cho clorua axit (clorua axit điều chế từ axit FGI) Tiếp theo phải nhận nên cắt đứt α, β-cacbonyl khơng no (nhìn giống cắt đứt 1,3-diO) đưa m-Florobenzandehit Đây trình tổng hợp cinflumide: Ở không dùng biến thể axit malonic mà dùng axit Xiclo amin bước có mặt nhiều hợp chất hố sinh dạng tự sẵn có Phát mối quan hệ nhóm chức: Ví dụ 36: Thuốc giảm đau doxpicomine ví dụ khó Khi nhìn khơng thấy có kiểu cắt đứt quen thuộc nào, đặc biệt khơng có nhóm cacbonyl Tuy nhiên rời nhóm axetal làm xuất 1,3-diol mà điều chế nhờ phản ứng khử đieste Hợp chất đieste có nhóm 1,3-diCO điều chế qua malonat Nhìn vào chức amin thấy nhóm Me2N có mối quan hệ 1,3 với nhóm nhóm este nên tính đến việc cắt theo kiểu 1,3-diX để đưa este không no Hợp chất α, β-este không no cắt để quay andehit vịng đietyl malonat Quá trình tổng hợp gồm bước, lại ngắn q trình phân tích retro Nói chung phân tích tổng hợp lùi mà làm tốt, dùng kiểu cắt đứt nhóm chức q trình tổng hợp thường ngắn Cắt đứt kiểu andol với N O mối quan hệ nhóm chức 1,3: phần I Nhóm hợp chất nitrin tham gia phản ứng kiểu andol hố với andehit xeton Nhóm nitrin khử xuống amin nên phản ứng hướng hiệu cần điều chế 3-amin ancol Nhờ phản ứng với phản ứng khử xianohidrin, điều chế hợp chất có chứa nhóm chức N O vị trí 1,3- 1,2- từ hợp chất nitrin Ví dụ 37: Venlafaxine chất chống trầm cảm giống nhiều loại thuốc thần kinh khác, amin-ancol Trong ví dụ này, nhóm chức vị trí 1,3 nên nghĩ đến cắt đứt kiểu 1,3-diO Thường chuyển nhóm amin thành rượu để việc cắt đứt dễ dàng có hội để dùng hợp chất nitrin nên giảm số bước Đầu tiên cắt nhóm Me liên kết với N Trong phép tổng hợp này, để khử nitrin tốt dùng xúc tác kim loại (Rh) Bước cuối metyl hoá amin bậc nên qua imin iminium ion để tránh ankyl hoá sâu (chương 23) Tác nhân fomandehit dư HCOOH (vai trò chất khử) Cắt đứt kiểu andol với N O mối quan hệ nhóm chức 1,3: phần II: phản ứng Mannich Một phản ứng quan trọng để điều chế 1,3-amin cacbonyl phản ứng Mannich Phản ứng nhắc đến chương 26 cách để andol hoá fomandehit Amin thêm vào trực tiếp qua phản ứng khử nitrin nên mang gốc ankyl Ví dụ 38: Cloubutinol-một thuốc chữa ho Bước cắt đứt 1,1 C-C ancol bậc tạo 3-amino xeton, chất điều chế nhờ phản ứng Mannich Sản phẩm hỗn hợp đồng phân quang học khơng đối quang Ví dụ 39: Trong hợp chất nisoxentine có nhóm chức 1,3 Nhưng khơng thể cắt đứt để quay amin-ancol tức phải thực phản ứng Nu vào vòng thơm giàu electron Chúng ta phải cắt đứt ete phía bên để quay ankyl clorua sử dụng qui tắc số 5, phải chuyển nhóm halogenua sang nhóm chức Oxi tốt nhóm xeton Cắt đứt kiểu 1,3 tương ứng với phản ứng Mannich Đây ví dụ mà việc dùng FGI chuyển amin thành ancol ko cần thiết phản ứng Mannich tạo amin trực tiếp (cat.HCl tức xúc tác HCl) Cắt đứt Claisen este: 1,3-diO cần nhóm cacbonyl 1,3-dixeton cắt đứt tương tự trên, liên kết bị cắt đứt tương ứng với phản ứng ngưng tụ Claisen, 1,3-diO phải tìm nhóm chức vị trí 1,3 với Các synthon tương ứng d2 a1 synthon a1 thường có mức oxi hố với este Ví dụ 40: Dixeton sau nguyên liệu đầu để sản xuất tazadolene-thuốc chống trầm cảm Nó 1,3-dixeton nên lựa chọn (a) cắt vị trí tướng ứng với phản ứng tin cậy (b) cắt vị trí tương ứng với chất nguyên liệu đơn giản Trong trường hợp nên cắt để quay xiclohexanon Quá trình tổng hợp chất thú vị: sau axyl hoá enamin (phản ứng axyl hố enamin chương 26), nhóm amino đưa vào nhờ phản ứng khử thông minh với benzylamin (PhCH2NH2) tạo liên kết CN, làm nhóm xeton hidro hố liên kết N-benzyl (chương 23) Dehidrat hoá ankyl hoá kép cho tazadolene Bước 3, benzylamin công dixeton xảy chọn lọc hố học: xeton vịng cạnh bị cơng nhóm xeton cạnh khơng bị ảnh hưởng Ví dụ 41: nhóm cacbonyl -1,3 đơi bị ẩn chất đích Chúng ta phải cắt đứt liên kết C-dị tố dùng FGI để xuất nhóm cacbonyl -1,3 cắt đứt -1,3-diO C-C ví dụ Brompirimine Brompirimine chất kháng virus kháng ung thư Nguyên tử Brom nên đưa vào cuối nhờ phản ứng Brom hoá –thế electrophin Cắt đứt liên kết C-N tách phân tử guanidine thấy xuất hợp chất có nhóm 1,3dicacbonyl: Trong phép tổng hợp đây, nhóm cacbonyl -1,3 tổng hợp phương pháp malonat với tác nhân không thông dụng hợp chất Liti –hợp chất giúp liên kết C-axyl hình thành dễ dàng Sau tiếp tục phản ứng với guanidine để tạo dị vịng cuối brom hố Tóm tắt phần cắt đứt 1,3-diO: nhóm chức vị trí 1,5: Ví dụ 42: Hợp chất có nhóm cacbonyl vị trí 1,5 với Việc cắt đứt liên kết đưa đến tác nhân enolat synthon a3: Michael acceptor Quá trình tổng hợp chất tốt nên dùng phản ứng cộng Michael: dẫn xuất malonat enol hoá cộng vào chất Nu cacbonyl không no Phản ứng cộng Michael enolat vào α, β-cacbonyl không no phương pháp hiệu để điều chế hợp chất nhóm chức-1,5 Do nên tìm kiếm nhóm chức 1,5 chất đích tương tự ví dụ Ví dụ 43: Rogletimide chất cắt để đưa 1,5-dieste- chất tiếp tục cắt đứt theo kiểu 1,5diO để quay chất đơn giản mà điều chế phản ứng etyl hoá este enolat Trong phép tổng hợp chất này, tốt dùng amit không no làm Michael acceptor Natural reactivity and “Umpolung” Quay trở lại với synthon dùng cắt đứt nhóm C-C Chú ý synthon nhận ln kí hiệu số lẻ cịn synthon cho ln kí hiệu số chẵn: Nếu tính từ nhóm cacbonyl thấy trung tâm cho nhận nằm xen kẽ dọc theo mạch cacbon Các “natural reactivity” (tạm dịch vùng có khả phản ứng tự nhiên) hợp chất cacbonyl lí lại xem xét kiểu cắt đứt nhóm chức 1,3 hay 1,5: chúng đưa đến cặp synthon a1+d2 a3+d2 Các tác nhân tương ứng với synthon d a2 gặp hơn, hợp chất nhóm chức 1,2 1,4 địi hỏi cách retrosynthetic đặc biệt Trong thực tế, gặp synthon a d1 với “unnatural reactivity” (những vùng phản ứng khơng tự nhiên) Những synthon có tên tiếng Đức “umpolung” –sự phân cực ngược- trung tâm phản ứng tự nhiên chúng bị đảo ngược, tác nhân umpolung chìa khố để tổng hợp chất có nhóm chức 1,2 1,4 Phần cuối chương xem xét việc cắt đứt hợp chất nhóm chức 1,2 1,4 Ở phải dùng umpolung tương ứng với synthon d 1, d3, a2, a4 Có nhiều tác nhân tương ứng với synthon Cắt đứt liên kết hợp chất nhóm chức 1,2: Việc tạo nhóm chức -1,2 nhắc đến phía xem xét việc cắt đứt nhóm chức lúc, dùng epoxit cho synthon a2 Epoxit chìa khố để tổng hợp hợp chất nhóm chức 1,2: chất có sẵn nhóm chức liên quan đến vị trí 1,2 Ví dụ đơn giản phản ứng cộng electrophin vào anken Nếu anken điều chế từ phản ứng Wittig liên kết bị cắt đứt liên kết C-C nguyên tử C mang nhóm chức chất đích Trong ví dụ phản ứng di hidroxyl hố anken (hay phản ứng cộng electrophin) dùng để tạo nhóm chức –OH Ngồi gặp phản ứng epoxit hoá, brom hoá hay brom hoá nước để đưa nhóm chức OH Br vào Cắt đứt liên kết C-C việc bình thường, cắt đứt để tạo “natural” a1 synthon umpolung d1 việc cần thiết Một umpolung hữu dụng tác nhân xianua Chúng ta xem ví dụ tổng hợp tranquillizer phenaglycodol sau: Ví dụ 44: Ancol bậc với gốc R giống khiến nghĩ đến phản ứng cộng lần hợp chất Grinha vào este FGI giúp làm xuất nhóm nitril cần cho việc cắt đứt 1,2-diX tạo xianua xeton: Chất nguyên liệu chuỗi phản ứng tổng hợp nhìn thấy điều chế nhờ phản ứng Friedel-Craft axyl hố clorobenzen Chú ý hợp chất nitrin chuyển sang este nhờ phản ứng với etanol môi trường axit tác nhân Grinha cần dùng dư để trung hoà bớt nhóm OH tự Hợp chất nhóm chứa -1,4 Dưới số ví dụ retro hợp chất nhóm chức 1,4 Ví dụ 45: 1,4-Dicacbonyl Nếu gặp hợp chất 1,4-dicacbonyl nên nghĩ đến việc cắt đứt liên kết giữa: Chúng ta chọn enolat cho synthon synthon lại phải dùng umpolung Trong trường hợp α-bromocacbonyl phù hợp chọn enolat chuẩn Và nên dùng enamin cho trường hợp này: Nếu cắt đứt vị trí khác, có khả sau: dùng cặp synthon d1+a3 a1+d3 Mỗi cưpj có “natural” synthon umpolung Cách để tránh umpolung chọn cắt đứt liên kết ngồi vùng nhóm chức 1,4 Chỉ có số trường hợp thực theo cách này, mà may mắn cắt đứt liên kết quay chất ngun liệu sẵn có Như ví dụ sau chẳng hạn: Ví dụ 46: Ở dùng phản ứng Friedel-Craft – axyl hố vịng thơm gặp anhidrit vòng thuận lợi TO CONCLUDE: Cách tổng hợp tốt cho chất khơng thể dự đốn cách chắn Phân tích tổng hợp lùi cho phép em dự đoán hướng khác cho chất đích thực tế có thực nghiệm kiểm chứng cách hợp lí nhất, tốt Nhưng qua thấy kết hợp chất electrophin với chất Nucleophin tảng cho kiến thức hoá hữu cơ! ... vòng đietyl malonat Quá trình tổng hợp gồm bước, lại ngắn q trình phân tích retro Nói chung phân tích tổng hợp lùi mà làm tốt, dùng kiểu cắt đứt nhóm chức q trình tổng hợp thường ngắn 3 Cắt đứt... từ hợp chất sẵn có Nhưng làm để biết hợp chất sẵn có hay khơng? Trong ví dụ Retro chương né tránh vấn đề thường chọn nguyên liệu chất dễ tổng hợp phịng thí nghiệm Bây phân tích kĩ xem loại hợp. .. cắt đứt theo cách sau: Cắt đứt vị trí c cho xeton dễ tổng hợp từ benzandehit axeton Do cắt c cách tốt để tổng hợp hợp chất (hợp chất xeton tổng hợp từ benzandehit axeton nhờ phản ứng andol hoá)