Chết tế bào có chương trình

Chết tế bào có chương trình TS.BS Đồn Thị Kim Phượng phuongdk75@gmail.com Chết tế bào tổn thương - Tổn thương học - Phơi nhiễm với chất độc hại Chết tế bào tự nguyện - Các tín hiệu nội sinh - Các tín hiệu ngoại sinh Chết tb có chương trình liên quan chặt chẽ tới phân hủy protein, đứt gẫy ADN tế bào Sau sản phẩm đc tế bào khác nhanh chóng thực bào Là phần cần thiết sống sinh vật đa bào Đóng vai trị từ phát triển phôi chết Apoptosis cần cho phát triển phôi thai – Đứt nịng nọc – Sự hình thành cấu tạo ngón chân, ngón tay thai nhi Apoptosis cần để phá hủy tế bào Examples: – Tế bào bị nhiễm vius – Tế bào hệ thống miễn dịch – Tế bào có ADN tổn thương – Tế bào ung thư Chết TB có chương trình vs Chết TB tổn thương Chết TB tổn thương • • • • TB sưng to Vỡ màng ATP bị suy yếu TB ly giải, đáp ứng với phản Ứng viêm • DNA đứt gẫy ngẫu nhiên nhịe • Trong thể, tồn vùng mơ bị ảnh hưởng Chết Tb có chương trình • • • • TB kết đặc Màng cịn nguyên vẹn Yêu cầu ATP Tb bị thực bào, phản ứng mơ • DNA đứt gẫy vạch • Trong thể, tb đơn lẻ bị ảnh hưởng NECROSIS Vs APOPTOSIS Wilde, 1999 STAGES OF APOPTOSIS Induction of apoptosis related genes, signal transduction Sherman et al., 1997 APOPTOSIS: Morphology organelle membrane blebbing & changes reduction cell mitochondrial leakage shrinkage nuclear fragmentation chromatin condensation Hacker., 2000 APOPTOSIS: Morphological events cell shrinkage organelle reduction mitochondrial leakage chromatin condensation nuclear fragmentation membrane blebbing & changes Blebbing & Apoptotic bodies Bleb The control retained over the cell membrane & cytoskeleton allows intact pieces of the cell to separate for recognition & phagocytosis by MΦs Apoptotic body MΦ MΦ Ligand-induced cell death “The death receptors” FasL Ligand-induced trimerization Trail TNF Death Domains Death Effectors Induced proximity of Caspase Activation of Caspase APOPTOSIS: Signaling & Control pathways I Externally driven Apoptotic signals p53 Internally Cytochrome C driven mitochondrion Externally driven Activators of initiator enzymes Initiator caspases 6, 8, 9,12 Execution caspases 2, 3, Apoptosis events Activation APOPTOSIS: Signaling & Control pathways II Externally driven Apoptotic signals p53 Internally Cytochrome C Bcl2 driven Externally driven Inhibitors Activators of initiator enzymes Initiator caspases 6, 8, 9,12 External Survival Internal factors Execution caspases 2, 3, Apoptosis events Inhibitors of apoptosis Inhibition The mitochondrial pathway DNA Fas damage Casp8 p53 Growth factor receptors PI3K Bid Bid Bax Bid Bax Akt casp3 BAD Bcl2 casp9 Apaf1ATP Cyt.C IAPs casp3 Smac/ DIABLO H2O2 AIF Pollack etal., 2001 REGULATION OF APOPTOSIS Stimuli→ apoptosis →selection of targets et al., 2000) Apoptosis by conflicting signals that scramble the normal status of cell (Canlon & Raff, 1999) Apoptotic stimuli→cytokines, death factors (FasL) (Tabibzadeh et al., 1999) DNA breaks → p53 is activated →arrest cell cycle or activate self destruction (Blaint & Vousden, 2001) (Rich Importance of Apoptosis • Important in normal physiology / development – Development: Immune systems maturation, Morphogenesis, Neural development – Adult: Immune privilege, DNA Damage and wound repair • Excess apoptosis – Neurodegenerative diseases • Deficient apoptosis – Cancer – Autoimmunity FUTURE PERSPECTIVES The biological roles of newly identified death receptors and ligands need to be studied Need to know whether defects in these ligands and receptors contribute to disease CONCLUSION an important process of cell death can be initiated extrinsically through death ligands (e.g TRAIL, FasL) activating initiator caspase through induced proximity can be initiated intrinsically through DNA damage (via cytochrome c) activating initiator caspase through oligomerization Initiator caspases and cleave and activate effector caspase 3, which leads to cell death DNA DAMAGE p53 The bcl-2 family N BH4 BH3 BH1 Receptor domain Ligand Pore domain formation phosphorylation Raf-1 calcineurin BH2 TM C Membrane anchor Group I Bcl-2 Group II bax Group III Bad bid bik Back P53 & Apoptosis p53 first arrests cell growth between G1 → S This allows for DNA repair during delay If the damage is too extensive then p53 induces gene activation leading to apoptosis (programmed cell death) BACK mechanisms of caspase activation a Proteolytic cleavage e.g pro-caspase b Induced proximity, e.g pro-caspase c Oligomerization, e.g cyt c, Apaf-1 & caspase Back Apoptosis signal to kill infected cells Cytolytic lymphocyte/CTL (& natural killer lymphocyte) presents Fas ligand/CD178 on its surface to tell the infected cell to die Fas ligand CTL Virally infected cell Externally driven Apoptotic signals Cytochrome c Initiator caspases The immunological synapse holds the cells much tighter together than shown here Fas/ CD95 is the ‘death receptor’ Execution caspases Apoptosis events ... Apoptosis cần để phá hủy tế bào Examples: – Tế bào bị nhiễm vius – Tế bào hệ thống miễn dịch – Tế bào có ADN tổn thương – Tế bào ung thư Chết TB có chương trình vs Chết TB tổn thương Chết TB tổn thương.. .Chết tế bào tổn thương - Tổn thương học - Phơi nhiễm với chất độc hại Chết tế bào tự nguyện - Các tín hiệu nội sinh - Các tín hiệu ngoại sinh Chết tb có chương trình liên quan... tới phân hủy protein, đứt gẫy ADN tế bào Sau sản phẩm đc tế bào khác nhanh chóng thực bào Là phần cần thiết sống sinh vật đa bào Đóng vai trị từ phát triển phôi chết Apoptosis cần cho phát triển