Đánh giá độc tính và tác dụng chống loét dạ dày tá tràng của chế phẩm dạ dày HP gia phát trên thực nghiệm

BỌ GIÁO DỤC VẢ DÀO TẠO BỌ Y TẺ TRƯỜNG IIẠI HỌC Y HÀ NỘI BÙI THI NGỌC ÁNH ĐÁNH GIÁ BỌC TÍNH VÀ TÁC DỤNG CHĨNG LT DẠ DÀY TẢ TRÀNG CÙA CHÉ PIIÂM DẠ DÀY IIP GIA PHÁT TRÊN TH ực NGHIỆM KHỎA LLẠN TÓT NGHIỆP BÁC sỉ Y KHOA KHÓA 2015-2021 Giảng viên hưởng đản: TS TRAN THANH TÍ NG HãNỘỈ-2021 «s> ■> LỜI CÁM ƠN Vơi lắt ca tinh cám kinh xin bày tỏ lòng bi ốt ơn tới: TS Tràn Thanh Tùng Phó trương Bộ Dược lý Trương Đại học Y Ha Nội người trực tiếp chi bao tận tinh cho tù bước dâu qua tnnh nghiên cứu khoa học dờn trinh hoan thiện khoa luận Thầy lả người đà truyền cho tòi dam mê nghị lực công viộc kinh nghiộni quỹ1 báu sồng định hướng tương lai PGS.TS Phạin Thị ván Anh Trương Bộ môn Duọc lý Trường Dại hoc Y Há NỘI dà tạo diều kiện tốt nhắt, giúp dở vã cho tơi đóng góp quý’ báu Itong nghiên cứu BSNT Dậng Thị Thu Hiên, giang viên Bộ môn Dược lý Trường Dại học Y Ha Nội, người đỏng hãnh, dộng viên va chi dân nhiột tinh trinh nghiên cứu TỜI củng xin gin lủi cam ơn tởỉ toán thê thầy cô anh chi kỳ tliuụt viên Bộ mủn Dược lý 'I rưửng Dại học Y Hà Nội đà tuôn gần gùi giúp dờ trinh học tập nghiên cứu Bộ mòn Tơi xin cam ơn Phịng Dim tạo Dại line Trường Dại học Y Hà Nộí đủ lạo đicu kiãi thuận lợi suốt trinh học tập trương Cuối cúng, xin bày tó lịng kinh u sâu sắc đền bổ mẹ anh chi vả bạn bè dà bên hồ trợ cô vù vả động viên tỏi hỗn thánh khóa luộn Hà Nơi ngây 18/05/2021 Sinh viên Búr Thị Ngọc Anh LỜI C AM ĐOAN Tôi xin cam đoan lả kboa luận lót nghiệp ban llian tơi ưực ũép thực dưói hướng ảản cua TS Trần Thanh Túng Các số liõu kềt qua néu khóa luận lã trung thực chưa công bổ bát kỳ công trinh khác Ncu sai rỏi xin hoàn toàn chịu trách nhiệm Ngưùl Viet cam đoan Bùi Thị Ngọc Ánh *4: MỤC LỤC '|1 DI* 4444444444444444444—4«4»4*4a4—4—44*4M4«4 44 44 444 ——444 444«—4——4*4«444< CHƯƠNG 1: TƠNG QVAN - - -.3 tá tráng theo quan diem y học đại .3 1.1.1 Mó học dụ day ta trang vã sinh lý bai tiết dtch vị 1.1.2 Cơ chẽ bệnh sinh vã bệnh nguyên cua LDDTT _ 1.1 Loét dày 1.1.3 Chán đốn 10 1.1.4 Bien chứng • •••••••••••••••••••••• •••••••••••••••••••••• •• •••••••••••••■• ••••••••• •• 1.1.5 Điêu trị •• • •• 1.2 Loét da dãy tã trâng theo quan dtán y học cô truycn- 12 12 16 1.2.1 Nguyên nhàn 16 1.2.2 Diều trị 16 1.3 Tông quan vè chế phàm DDHP • •• 1.3.1 Cịng thức bão chề 1.3.1 Thông tin bủn vị thuốc 1.4 Các mõ hình gây loet day tã trâng 17 • •• 19 1.4.1 Sử dụng thuốc vã hỏa dial 19 1.4.2 Gãy stress - 21 1.4.3 Phẫu thuật 21 CHƯƠNG 2: NGUYÊN LTK1 ĐỎI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN cữu 2.1 Nguyên liêu nghiên cứu 2.1.1 Chề phẩm nghiên củu lt IHIIttrailtMI tl'IMIItff lllll ~23 23 23 2.1.2 Hóa chất nghiên cúu 2.1.3 Dụng cụ nghiên cứu 24 2.2 Đổi tưựng nghiên cứu 24 2.3 Phương pháp nghiên cúu 24 2.3.1 Đảnh giả độc tinh cua DDHP Irên động vật thực tighiộm 24 2.3.2 Đánh giá tie dụng chòng lorl day tràng cua DDIĨP trài mơ hình gãy lt bâng cysteanũn DANH MỤC TỪVIÉT TÁT DDHP : Dạ dày HP Gia Phát ECL ! enterochromaffin-like cell (tê bào net histamin) EGF : epidermal growth factor (yêu ló phát iriên thượng bỉ) EGFR : epidermal growth factor receptor H2RA : histamine-2 receptor antagonist (ihuoc khảng receptor histamin-2) HC1 : acid hydrochloric HP : Helicobacter pylori ldm ; lethal dose so (liêu gây chét 50% số đông s ật) LDDTT : loét da dày NSAID : non-steroidal anti*inflammatory drug ta trang (thuốc chóng viêm khơng steroid PCR : polymerase chain reaction (phan ủng khuèch đụi chuối) PIXJF : platelet-dens ed growth factor (yểu tô phát iricn nguồn gôc liêu cẩu) PG : prostaglandin PPI : proton pump inhibitor (thuổc ức chê bcm proton) ƯI : ulcer index (chi số loét) VEGF : vascular endothelial growth factor (ycu lố phát triền nội mô mach máu) pFGF ; p fibroblasts growth factor (yếu tô phát triền nguyên bào SỢI P) TWM*M«K> *4: DANH MỤC báng Bang l.l Các phương pháp xảc định nhiêm HP 11 Bang 2.1 Thanh pliần va khối lượng dược liệu trang viên DDHP 23 Bang 3.1 Anh hướng DPI IP đen số lượng hóng càu mâu chuột 30 Bang 32 Anh hương cua DDHP den hãm lưựng huyết sắc tố mau chuột Bang 33 Anh hưởng DDHP den hematocrit máu chuột 31 Bang 3.4 Anh hướng cua DDHP den thè tích trung binh hồng câu máu Bang 33 Anh hướng cua DDHP đến sỏ lượng bạch cầu bong máu chuột 32 Bang 3.6 Anh hương cua DDHP đen cõng thức bạch cẩu máu chuột 32 Bang 3.7 Anh hường cua DDHP đen sổ lượng tiều cầu máu chuột 33 Bang 3.3 Anh hương cua 1)1)1 II’ đen nóng độ bilirubin toan pbâii mau ehuợt •■••••••* Bang 33 Anh hương cua DDIIP đến nồng độ albumin ữoixg máu chuột 34 Bang 3.10 Anh hương cua DDHP đen nồng độ cholesterol toan phần bong máu chuộc 34 Bang 3.11 Anh hướng cua DI3IIP đen hoạt dộ AST num chuột 35 Bang 3.12 Anh hương cua DDIIP đen hoụt độ ALT mau chuột 35 Bang 3.13 Anh hưởng cua 1)1)1 II’ dẻn nồng độ cieatinin bong mâu chuột 36 Bang 3.14 Anh hưởng cua DDHP đen sổ ò loét 40 Bang 3.15 Anh hưởng cũa DDHPđến số chi sốloet - .- .41 Bang 4.1 Ket qua nghiên cứu độc tmh cầp cua dược liệu beng DDHP 46 DANH Mực BlF.U hò Biêu đồ 3.1 Anh hương cùa DDHP tởỉ trọng chuột 30 Biéu đồ 3.2 Ty lệ % chuột co hmh anh LDDTT cac Lừ -w ã* CN ôG 40 DANH Mực HÌNH ANH Hình 1.1 Cache bênh sinh cùa LDDTT Hình 12 Cơ che tác dụng cua H2RA PPL 13 Hĩnh 2.1 Mơ hình gãy LDDTT báng cysteanũn trài chuốt cồng trâng 27 Hỉnh 3.1 Hình thái vi thê gan chuôi lô chúng (chuột sỗ 6) (HE X 400) 37 Hình 32 Hĩnh thối vi thê gan chuột lơ tri (chuột 5ố 36) (HE X 400) 37 Hình 33 Hình thai vi thê gan chuột lơ tr| (chuột số 48) (HE X 400) 38 Hĩnh 3.4 Hnih thai vi thè thâu chuột lõ chững (chuột số 6) (HE X 400) 38 Hình 3-5 Hĩnh thíii ũ thê thận chuột lơ trị (chuột số 36) (HE X 400) 39 Hĩnh Ỉ6 Hình thai vi thê thân chuột lô tri (chuột sơ 48) (HE X 400) 39 Hĩnh 3.7 Hĩnh inh đai thẻ vá vi thè da dây tả tràng chuột lô chimg (chuột số 7A)(HEx400) IIIIIIHMIIIIIIII iMKUiiiaiMiiiinitiiiiiiiiii IIIHII iMiiHiaiHMi 42 Hĩnh 3.8 Hĩnh ãnh đại thê vi thê dầy tá trâng chuột lỏ mị hình (chuột số S) (HE X 400) 42 Huih 3.9 Hình anh đại thè va M the dụ dày ta hãng chuột lô uống ranitidin (chuột sơ 19) (HE X 00) Hinh 3.10 Hĩnh anh đại thẻ 43 thê da dảy, tráng chuột lơ uống DDHP liều th.ìp (chuột sơ 59) (HE X 400) 43 Hĩnh 3.11 Hình anh đại thê ũ thê dày tá trang chuột lõ uống DDHP liều cao (chuột số 47) (HE X 400)._ 44 TOM TÁT Nghiên cứu phát triên thuốc có nguồn gỗc dược liệu hướng điểu trị loét dãy tả trâng (LDDTT.I Đê cung cằp thém bảng chung tinh an toan vá hièu qua cua thuốc y hục cô truyền đề tủi ti én hanh nhâm dành giá dộc tinh vã tác dwg chồng LDDTT cua chề phàm dày HP Gia Pha! (DDHP) thục nghiệm Độc linh cấp duợc nghiên cứu trẽn chuột nhát tràng bâng phương pháp I Itchfield*Wilcoxon dộc tinh ban trường diên nghiên cứu trẽn chuột cóng tràng theo hường dần cua Tồ chuc Y tế giới vả Bộ Y Te Việt Nam Tác dụng chổng LDDTT dưực nghiên cưu mõ hĩnh gày loét bảng cysteanún ứ chuột công trắng Kct qua nghiên cứu cho thây; không quan sat thây độc tinh câp cho chuột uông DDHP đền liều cao nhầt 663.75 g-kg chưa tính dược I.DS0 cua chồ phàm DDHP liều 6.37 g'kg'ngay vả 19.11 g'kg/ngày khơng anh hường dền tồn trọng, thê tTợng chi số dành giá chức tạo máu mức độ tôn thương tế báo gan chúc vả mô bệnh hực gan thân chuột DDHP cá liều 6.37 g.kg vã 19.11 g/kg/Dgày lam giam ty lê loét, sổ loẽL chi số loét, mức độ tôn thương trẽn mô bệnh học da day tã tràng chuột duực gảy loet bâng cysteamin Như vậy, DDHP khơng biêu độc tinh cắp, độc tính ban trường dicn có tác dụng chóng LDDTT động vặt thực nghiệm Từ khóa: Dạ dày HP Gía Phát, loét dụ dày - tá trâng, cyst ca dộng vật thực nghiệm 51 hỏa vã róỉ loạn chuyên hỏa lipid [61] Tuy nhiên, rc cam tháo vã tam thất lọi có tác dụng báo vệ gan chuột trài 11» hình thục nghiêm [62] [63] Kẻĩ qua nghiên cứu tử bang 3.8 đen 3.12 cho thấy chuột Ớ2 lỏ ừi có hoạt độ AST ALT nồng độ cholesterol tốn phần nồng độ albumin nồng độ bilưubin toan phân khác biệt khơng có ý nghía so vói Iibom chứng vả so sánh giừa cac thin điểm uổng rhuóc vả sau uổng thuổc tuần tuần Kct mô bènh học cho thấy khơng có tơn thương cà dụi thê vả ũ thê cua gan chuột ca lô nghiên cứu Như vậy, DDHP liều 6.37 gkg 19.11 g kg nong 28 khong gãy huy hoi,ú tẻ bào gan khong anh hương đèn chức mo bênh hoc gan chuột Anh hưởng cùa DDỈiP dền chừc nâng thận vờ mổ biiĩh học thận Thận có vai tro giừ thảng bàng nội mơi: điều hòa nước diện giải, thảng bang kiêm toan, điểu hòa huyẻt ap tham gia vào trinh tạo hồng cầu vá lọc chài dộc hại khơi cư thẻ, Thận la noi lưu lưựng dửng máu di qua lờn nhàt Cac te bão thận, càu thận tat nhạy cam va de bị lòn thương bưi độc chất Vi vậy, đánh giá chức nàng hình thải thạn vice cần thiết nghiên cứu đơc tính bán tnrẻng diên Chức nâng lục cua thận thường dược đánh giả qua cãc chi sổ ure creatùùn huyẻt tưa cuối q tTÌnh hoạt dộng cúa bóp hét Creatinin hy lại cầu thỳn khỏng tải hẩp thu ống thận Vi lỹ xét nghiệm crcatinin mâu chi số tin cậy hon đê dành giá chúc nàng lục cua cầu thận vá theo dôi tiên triên cua chức nâng thận Kct qua nghiên cứu bang 3.13 cho thầy sau tuần vã tuần nghiên cúạ chuột lò uống DDHP có nồng độ creatinin huyết tương khơng khác 52 bict có ý nghía so vỏỉ nhỏm chửng vả so với tnrôc uống thuốc Hơn nừa hinh anh đại vả vi thẻ thân chuột cà lô nghiên cứu dcu klỉông thấy tồn thương bệnh lý Như DDHP liều 6.37 g/kg/ngảy 19.11 g/kg/ngay 28 không anh hường đến chức nàng mõ bệnh học thận chuột Điều la phù hợp VÓI sổ nghiên cứu độc tinh trẽn thân cua cãc vị dược liộu DDHP đà dược cõng bố chi tam that lã vi thuốc có lác dưng bao vộ chống xơ lìớa ống kè thân, báo vệ thân lĩ ổn thực nghiệm [«3J Tử kết qua nghiên citu có thè đưa nhận dinh rong, viên nang cưng DDHP liêu 6.37 g dược liệu kg ngày 19.11 g dưqe hcu.'kg-ngãy uống liên tục 28 ngày khơng gảy dộc tính bán tnrờng diễn trèn chuột cống trẳng: không lãm anh hương đen linh trạng chung, cản nặng, chi sỗ đánh giã chức cua quan tạo máu chửc cấu inìr gan thận 4.2 Banh yiá tác dụng bao vệ cua DDHP mỏ bĩnh gay LDDTT bảng cysteamỉn chuột cống trắng LDDTT bộnh thường gập cộng dồng Theo nghiên cửu trước dây ti lệ lưu hành bệnh dân sổ the giới ĐĨichung vào khoang 5-10$« [7] Hiện II lộ lưu hãnh vả mẳc nun cỏ giâm, đác biệt cổc nước phat tnên việc phat hiộn diếu ni HP sụ thay dôi nhân thức VC vấn đe sử dụng NSAID Cãc thuốc y học hiên đai dcm l;.ũ hiộu qua điều tri bộnh tốt song Vần mọt ti lệ bộnh nhàn tai pha! chịu cac tac dựng khòng mong muổn cưa thuốc Dơ đớ mọt xu hướng nun vA phô bién Vi^l Nam nhiều nước the giới lả sư dụng thuốc cỏ nguồn gốc tư dược liệu với nhùng ưu diêm nguồn dưục liộu sần có phong phú tác dụng phụ Viên nang cửng DDHP chề phàm gồm vị liệu dà dược sir dụng tử láu dán gian với tac dụng bao vệ niêm mạc dảy ta trang Tuy 53 nhiên, chưa có nghiên cứu tảc dụng điều tri LĐDTT két hợp thành phần củng che phẩm Tiên sở dó nhâm cung cấp bảng chửng khoa hoc VC tac dụng cua thuốc đỏng y phơng vả điều tn LDDTT chung tịi tiền hãnh đánh giả lác dụng bao vệ day tã trâng cua chế phâni DDHP tiên mơ hình gày loet dõng vật thực nghiỹnu • Mó hình gãy I.DDTT Trẽn thê giới có nhiêu mỏ hình thục nghiệm gãy LDDTT bảng cac tác nhãn nhưNSAlD (indomethacin, aspirin), glucocorticoid, ethanol, acid acetic, cysteamin stress phảu thuật thất vị [64] Các mô hỉnh nảy xảy dung sở chế bệnh sinh cua bệnh: lảng câc yếu lổ gây loét giâm yếu tố bao vệ niém mạc Ĩ nghiên cữu náy dũng cysteamin gây mơ hĩnh vi dề thực vá gày lt rị ràng thơng qua nhiều chề sư dụng rụng rài trotig nghiên cứu LDDTT Cystcamin ([ỉ-mercaptoethylanin) cỏ cỏng thúc hóa hục HSCH2CHjNH2, san phỉini giáng hóa cúa cystcin Cysleainin sử dụng cư thè đẻ tạo thành eo-etvym A (CoA) nhờ sụ kết hựp với patiotbettat (vitamin B5) vá adenosin tnpbosphat (62) Trên lâm sàng cy.Mcanun dưực dùng đẽ điều ưi bênh cystinosis cystin niêu Cac nghiên cưu tiêu chuột dã chi rang, cysteamin lam giam nồng độ cua somatostatin niêm mạc day tà tràng, lãng nồng độ gastrin huyet tương gây tàng lict acid dịch vị [63] [64], Cysteamin sau uờng sẻ dạt nồng độ cao tả tràng, làm giam san xuáĩ chất nhầy kicni tinh từ tuyền lỉrunncr vả tâng dòng tá tràng, dần đen giâm đáp ưng tnaig hoa với add cua dịch ta trang (chàt nhầy', dịch một, đích tụy) [65] [69] Ngồi ra, cystcamin cịn làm lãng sinh gốc oxy hoa giảm kha nâng loại bginsenoside Rg3 có tác dung báo vệ da dày chuột mỏ hĩnh gảy loét bang acid acetic, ethanol, stress thông qua chề: chổng oxy hóa táng lưu lương dỏng mâu tưởi niêm mac (do giâm nồng độ endởĩhelin-l tâng nóng dộ oxid nitricI tâng phục tái tọo tế báo biếu mô (do tăng nồng dộ EGF vả EGFR) [75], - Bupỉeuran sai hố có tác dụng phong ngưa vã điều tri loet da day chuột ữén cac mo hmh gãy loét bàng acid acetic ethanoL stress, thát mòn vi làm giam tiết acid pepsinogen, tụo thánh lóp ao polysaccharide bao vệ 5ồ niêm mạc vả dọn dcp câc gốc tự Tãc dụng không phụ thuộc liều vã xày dường uống tiêm tiêm mãng biBig [*6] - Dtch chiết methanol rè bạch thược ỡ liều 10 mg kg có tãc dung, bao vệ day chuột gãy loét bang HCl-ethanol (88.8°’ÓỊ so với tac dung bao vệ cua chứng dương Sucraltầt lủ 75.9%) Cơ chế cho la bụch thưực chứa catechin pentagalloyglucose cỏ tảc dựng loại bó cãc gốc tự paeoniflorin tạo protein sốc nhiệt HspTO lã yếu tó nội sinh bao vệ tế bao khôi stress tử trôi tniờng [77Ị [78] Ngoải pentagalloyglucosc ưc chế bơm ir/K*-ATPase lam giam tier aciddich vị [11Ị - Nghiên cứu cua Đào Thi Vui cụng nủm 2OÍI7 chi răng, thành phim coumarin flavonoid, chất nhàv có ttong sảm bố chinh có tác dụng bao vệ dảy vả hối phục loét da dày ức chế vi khuẩn HP trẽn in vitro (giâm 76.7% vã 82.5% lượng vi khuân HP sau 24 tiếp xúc), giam co thất trơn, trung hoa acid, vá kích thích liẽt nhảy [79] Như với phối hợp cưa loụi dược liộti kẽ trẽn, viên nang cứng DDHP đà thê tác dụng chống LDDTT mỏ hĩnh gãy loét bng cysteamin chut cúng trung -w ã* M ôG 57 KÉT I.VẠN Qua kết qua nghiên cứu dộc tinh cấp độc linh bân Irường diền nghiên cuu lãc dụng chống loet day - tã tráng cua xiên nang cứng DDHP trẽn mõ hình thực nghiệm, chung tói xin dưa $6 kềt luận saư Dộc tinh • Dộc tinh cắp Chế phàm DDHP khơng biều độc linh cầp chuột trâng liều cao có thè cho uống la 663.75 g dược lièukg (lièu gấp 52.1 lần liều tương đương dự kiên lảm sang) ■ Dộc tính bán trưừngdicn Che phàm DDHI* khơng gây dộc tính bán trường diễn chuột cống trảng cho chuột uống liều 0.37 gVg/ngày (liều tirơng đương dự kiến lảm sai§) vã liều 19.11 g'kg ngav (gắp lần liều tương đương dự ỉãvn lãm sàng) tuần liên tuc: không lam anil hương đén tinh hang chung, thê trọug cac chi số đánh giá chức nâng tao mau chúc nâng gan mức độ huy hoại tế báo gan vá chức nàng lợc cũa thận, khơng anh hưởng đen hình anh giai phau bệnh gan vã ứtận Tác dụng chùng loét dày - tá tràng Chế phám DDHP liều Ổ.37 g/kgìigày vả 19.11 g/kg/ngày uổng có kha nấng chổng loét da dãy - tà tràng chuột cống trắng trỗn mó hình gãy loct báng cystcamin the hiộn qua việc lãm gịầm ty lệ loet tổ ỏ loét, chi sỗ loét vá niữc độ tôn thương mỏ bênh họe Tãc dụng cua mức liều lã rương đương «“ *4: 58 KIÈN NGHỊ Từ kết qua nghiên cữu độc tinh tac dung cùa viên nang cưng DDHP trãi thực nghiàiu chúng IỠ1 đề xuầt inột so kiva nghi sau; Lảm rò chề tar dung cua chế phàm thông qua đánh giá chi lổ như: nồng đỡ acid vả pH địch vị, nồng dộ prostaglandin mơ, chi số chồng oxy hóa máu (SOD MDA) • Tiên hãnh nghiên cưu lãm sang đẽ khàng đinh tinh an toàn vã hicu qua cua chc pháni trẽn người bộnh từ cớ sơ khoa học đẽ phát triến thành thuốc -w •* CN «G TẢ1 LIỆU THAM KHAO Azhan H Underwood F King J., et al (2018) The global incidence of peptic ulcer disease and its complications at the turn of the 21st century, A systematic review: 1199 ỌỊTJ Am Coll Gastroenterol ACG 113, 684 Leow A.H.-R., Lim Y.-Y., Liew W.-C-, et al (2016) Time trends in upper gastrointestinal diseases and Helicobacter pylori infection in a multiracial Asian population a 20-year experience over three time periods Aliment Pharmacol Tha\ 43(7') 331 337 Tung L Nguyen (2010) Helicobacter pylori infection and gastroduodenal diseases in Vietnam: a cross-sectional, hospital-based study BMC Gastroenterology 114(10) Quach D.T., Hiyama T., Shimamoto F et al (2014) Value of a new stick-type rapid urine test for the diagnosis of Helicobacter pylori infection in the Vietnamese population World J Gastroenterol 20i 17) 5087-5091 Lanas A., Garda-Rodriguez L.A Polo-Tomás M et al (2011) The changing face of hospitalisation due to gastrointestinal bleeding and perforation Aliment Pharmacol Thcr 33(5) 585 591 Malmi H.t Kautiaincn H., Vilta L.J., et al (2014) incidence and complications of peptic ulcer disease requiring hospitalisation have markedly decreased in Finland Aliment Pharmacol Ther, 39(5) 496 506 Lanas A and Chan F.K L (2017) Peptic ulcer disease Lancet LondEngl 390(10094) 613 624 Bi w.-p., Man H.-B., and Man M.-Q (2014) Efficacy and safety of herbal medicines in hearing gastric ulcer: A review World J Gastroenterol WJG, 20(45) P020 17028 Mamedov N.A and Egamberdicva D (2019) Phytochcnucal Constituents and Pharmacological Effects of Licorice: A Review Plant mid Human Health Volume 3: Pharmacology and Therapeutic Uses Springer International Publishing Cham 21 10-Mostoufj A Bavarsađ N., Atyanfar s et al (2018) New Natural Marine Antacid Drug from Cuttlebone Pharm Sci 24(3) 227 234 11.EMA Committee on Hetbal Medicinal Products (HMPC) (2017) Assessment report on Paeonia lactiflora Pallas, radix (Paeoniae radix alba) 12 H Y (1995) structure and pharmacological activity of pectic polysaccharides from the roots of Buplemum fa lea turn L Nihon Yahirtgahi Zassht Folia Pharmacol Jpn 106(3) 229 237 13 Trinh Bulb (2015), Mô-Phõiphần Mỏ học, Nhá xuàt ban y học Hà Nội 14 Bộ môn Sinh lý Trưởng Dụi hực Y Hả Nội (2016) Sinh íị hục Nhà xuất ban V học Hà Nội 15 Dan L Longo and Anthony s Fauci (2010), HARRISON'S Gastroenterology andHepatology, The McGraw-Hill, New York ló Jerrold R Turner (2014) The gastrointestinal tĩact Robbins and Cotran pathologic baas of disease 9th Elsevier Saunders Canada 749 SI 17 Feldman M Richardson C.T., Lam S.K el al (19SS) Comparison of gastric acid secretion rates and rerun pepsmogen I and II concentrations in occidental and oriental duodenal ulcer patients Gastroenterology 95(3) 630 635 18 Richardson C.T (1990) Role of aggressive factors in the pathogenesis of peptic ulcer disease ScandJ Gastroenterol Suppl 174.37-43 19.Osefo N Ito T and Jensen R.T (2009) Gastric 3cid hypersecretory states: Recent insights and advances Cirr Gastroenterol Rep 11(6) 433 441 20 Sonnenberg A Turner KO and Genta R.M (2020) Low Prevalence of Helicobacter pylori-Positive Peptic Ulcers in Private Outpatient Endos copy Centers in the United States Am J Gastroenterol 115(2), 244 250 21 Zhou Y Boudreau D.M_ and Freedman AN (2014) Trends in the use of aspirin and nonsteroidal ar±-inflammatory diugs in the general U.S population Pharmacoepidemiol Drug Saf 23(1) 43 50 22 Mark Feldman (2021) NSAIDs (including aspirin): Pathogenesis of gastroduodenal toxicity L’pToDate 23 Castellsague J.t Riera-Guardia N., Cahngaert B., Ct al (2012) Individual NSAIDs and upper gastrointestinal complications: a systematic review and meta-analysis of observational studies (the SOS prcject) Drug Saf 35(12) 1127-1146 24.Sesler J.M (2007) Stress-related mucosal disease in the intensive care unit: an update on prophylaxis AACN Adv Crit Cere 18(2), 119-126 2S.Levenstein s Rosenstock s Jacobsen R et al (2014) Psychological Stress Increases Risk for Peptic Ulcer Regardless of Helicobacter pylori Infection or Use of Nonsteroidal Anti-inflammatory Drags elm Gữstroenierol Hepatol 13(3) 49S 506 26 Deding U- Ejlskov L Grabas M.PJC, el al (2016) Perceived stress as a risk factor for peptic ulcers: a register-based cohort study BMC GflSfromero/ 16(140), 12 27 Maity p Biswas K- Roy s el al (2003) Smoking and the pathogenesis of gastroduodenal ulcer - recent mechanistic update Mol Cell Biochem 253(1-2) 329 -338 28- Yandrapu H and Sarosrek J (2015) Protective Factors of tlh? Gastric and Duodenal Mucosa: An Overview Cirr Gastroenterol Rep 17(6) 24 31 29 Rees W.D.W and Shoroock CJ (1988) "Aggressive** and "Protective** Factors in the Pathogenesis of Peptic Ulcer Disease Prostaglandins and Leukotrienes in Gastrointestinal Diseases Springer Berlin 59-64 30 Cboi S.-H Kim D.-M Lee J., et al (2017) Endoscopic characteristics of infection-associated peptic ulcers Helicobacter 22(6) el2427 31 Kim Y Yokoyama s Wataii J., et al (2012) Endoscopic and clinical features of gasnic ulcers in Japanese patients with or without Helicobacter pylori infection who were using NSAIDs OI low-dose aspirin J Gastroenterol 47(8) 904 911 32 Xia H.H., Wong B.C Wong KAV„ et al (2001) Clinical and endoscopic characteristics of non-Helicobactet pylori non-NSAlD duodenal ulcers: a long-term prospective study Aliment Pharmacol Ther 15(12) 1875 1882 33 Wang Y.-K Kuo F.-C Liu C.-J et al (2015) Diagnosis of Helicobacter pylori infection: Current options and developments World J Gastroenterol WJG 21(40) 11221-11235 34 Bertram G Katzung, Susan B Masters, and Anthony J Trevor (2012), Baste Clinical Pharmacology' McGraw Hill, New York 35 John w Jacobs and Joel E Richter (2016) Role of H2 RA and proton pump inhibitor therapy in tieating reflux disease Diagnosis and treatment o/gasn oesophageal reflux disease Springer Chain Switzerland 71 92 36 Khoa Tiêu hóa Bữih viện Bacli Mai (2017) Huứng dàn điều trị số bệnh lý liêu hóa thường gỊp 37 Dồ Tẩt Lợi (2004) Nhừng thuồc vờ vị thtiỉỉc nẻt Nam Nhá xuất ban y học Há Nội tr 65 75 175, 289 485 633 813.863 38 World Health Organization (1999) nwo monographs on selected medicinal plains Geneva 67, 183.195 39 Lee Y.-C., Clietig C.-W Lee H.-J., et al (2017) Apple Polyphenol Suppresses Indomethacin*Induced Gastric Damage in Experimental Animals by Lowering Oxidative Stress Status and Modulating the MAPK Signal ing Pathway J Med Food 20(11), 1113 120 40 D.1O Thj Vui Nguyên Trọng Thõng, and Nguyên Tliuọng Dong (2007) Tác dying báo vẹ vã hổi phục loét dãy trển, mỏ hỉnh gảy ióẽt bang mdomethain cua re cu Sâm bão Thanh Hóa (Hibiscus sagittifolius var septcntrionalis Gag.) T)ược Học 371.35 37 •ll.Sebã H Jabri M.-A Souli A et al (2011) Protective effect of Artemisia campestris extract against aspirin-induced gastric lesions and oxidative stress in rat RSCAdv 4(91) 49S31-49841 42 Balogun M.E Besong E.E., obimma J.N., et al Gastroprotective Effect of Ethanolic Extract of Vigna Subterianea in Ethanol-induced Gastric Mucosal Ulceration in Rats Indian J Physiol Pharmacol 62(3) 347-358 43 Mitra p Ghosh T and Mitra p K (2013) Anti-peptic Ulcer Activity of TLC Separated Fractions of Root Extract of Astilbe rivularis in rats Fur J Bioiechnol Biosci 1(1), 47 52 44 Pham Ba Tuyến, Nguyen Trọng Thúng Dỏ Th I Phuong cs (2012) Nghiên cửu tác dụng khang Helicobacter Pylori sà chống loét tá trang cua HPmax Tạp Chí Nghiên Cửu YHịỉC 3(80).' 109 115 45 s S-, Muthuraman A-, N.s G- et al (2010) Effect of Citrus kania Peel Extract on Stress Induced Peptic Ulcer in Rat J Biol Sci 10(3) 231 236 46 Takein L (2014) .Anti-secretory', gastroprotective and anti-ulcer activities of aqueous extract of Phragmanthera capitata s Ball? in rats, /nr J Pharm SciRes.S 3560 3565 47 Cục Khoa hục cóng nghộ Đảo tạo - Bộ Y tế (2015) Hướng dẫn thư nghiêm tiền lảm sáng vã lảm sang thuốc dông y thuốc tu dược liệu 48 World Health Organization (2013) Working group on the safety and efficacy of herbal medicine 49.Szelen\-i and Thiemer K (1978) Distention ulcer as a model for testing of drugs for ulcerogenic side effects Arch Toxicol 41(1) 99 105 50 Zhang Aili Hu Yutao Pan Weidong et al (2014) Intxa-gastric floating type cuttlebone sustained release tablet for treating gastric ulcer and preparation method thereof CN103479674A nrdkn «s> ■> 51 Dào Thị Vui Nguyên Trọng Thòng Nguyên Thượng Dong cs (2006) Nghiên cứu độc linh càp va anh liuõng cùa re cu cay sâm bão (Radix H ibisci sagittifolii) đồi vói thê trạng vá hộ thịng tựo máu ỡ dộng vợt thực nghiệm Dược Hục 360 36-39 52 Thanabhom s Jaijoy K., Thamaree s et (2006) Acute and subacute toxicity study of the ethanol extract from Lonicera japonica Thunb J Ethnophamtacal 107(3X370-373 53 Gupta M., Sasmal S.K Karmakar N et aL (2016) Experimental Evaluation of Antioxidant Action of Aqueous Extract of Glycyrihiza glabra Linn Roots in Potassium Dichromatc Induced Oxidative Stress by Assessment of Reactive Oxygen Species Levels 8(8) 54 Kim K -H Gam c.-o Choi S.-H el al (2012) Mouse Single Oral Dose Toxicity Test of Bupleuri Radix Aqueous Extracts Toxicol Res 28(1) II 18 55 Li X., Li X Huang N et aL (2018) A comprehensive review and perspectives on pharmacology and toxicology of saikosaponins Phytomedicine 50.73 87 56 Ancuceanu R., Zbarcea C.E Cojocatu-Toma M et aL (2016) Nondixucal toxicity and phytotoxicity of herbal extracts Farmacia 64(5), ’63 769 S’.Yuqing Zhao (2015) Panax notoginseng (Burk.) F.H Chen 4E094F.03 (Sanqi Notoginseng) Dietary- Chinese Herbs: Chemisiry Pharmacology mtifC/nncd/Enrfenre Springer Wien 185 193 s UNECE (United Nations Economic Commission for Europe) (2013) Part Health Hazards Globally Harmonized System for the Classification and Labeling of Chemicals fQHSh Geneva 59 OECD (2000) Guidance Document on the Recognition Assessment and Use of Clinical Signs as Human Endpoints for Experimental Animals Used in Safety Evaluation OECD Series on Testing and Assessment Paris OECD Publishing 60 World Health Organization General Guidelines for Methodologies on Research and Evaluation of Traditional Medicine 61 Li X Li X- Lu J., el al (2017) Saikosaponins induced hepatotoxicity in mice via lipid metabolism deregulation and oxidative stress: a proteomic study BMC Complement Ahern Med 17(1), 219 62 Jung Lee Y.-H- Kim S.H et al (2016) Hepruoprotective effect of licorice, the toot of Glycyirluzauralensis Fischer, in alcoliol-induced fatty liver disease BMC Complement Altern Med 16: 19 63 Wang T., Guo R Zhou G el al (2016) Traditional uses, botany, phytochemistry, pharmacology and toxicology of Panax notoginseng OBuik.) F-H Chen A review J Ethnophannacol 188 234 258 64 Adinoney M.B Ansah c Galyuon I., et aL (2013) In Vivo Models Used for Evaluation of Potential Antigastroduodenal Ulcer Agents Ulcers 2013 e79640S 65 Miller S.L and Schlesinger G (1993) Prebiotic syntheses of vitamin coenzymes; Cysteamine and 2-mercaptoethanesulfonic acid (coenzyme M) J Mol Evol 36(4) 302 307 66 Szabo s and Rcichlin s (1981) Somatostatin in rat tissues is depleted by cysteamine administration Endocrinology 109(6) 2255 2257 6".Shimoda H Taleno s Noguchi T et al (1996) Effect of cysteamine on gastric nerve fibers containing gastrin-releasing peptide in the rat J Gastroenterol 31(6) 768 -776 68 Kiikegaad p Poulsen S.S Haise c et aL (1981) The effect of cysteamine on the Brunner gland secretion in the rat Scand J Gastroenterol, 93 96 69 Szabo s., Pihan G., Gallagher G.T el al (1984) Role of local secretory and motility changes in the pathogenesis of experimental duodenal ulcer Scand J Gastroenterol Suppi-92- 106 111 70 Szabo s., Deng X., Khomenko T et al (2007) New Molecular Mechanisms of Duodenal Ulceration Ann N Y Acad Sã 1113(1), 238 255 71 Lee K.M Shim H Lee G.s, et al (2013) Chitin from the Extract of Cunlebone Induces Acute Inflammation and Enhances MMP1 Expression Biomol Ther 21(3) 246 250 72 Ọ1U L., Yao L., Fang Y., el al (2020) Effect of Cuttlebone on Healing of Indomcthadn-lnduccd Acute Gastric Mucosal Lesions in Rats EndBased Complement Altcrn Med ECAM 2020 73 Mamedov N.A and Egamberdieva D (2019) Phytochemical Constituents and Pharmacological Effects of Licorice: A Review Plant and Human Health Volume 3: Pharmacology and Therapeutic Uses springer International Publishing Cham I 21 74-Fukai T Mammo A Kaitou K., et al (2002) Anti-Helicobacter pylori flavonoids from floor ice extract L tfe SCI 71(12) 14-49 1463 7$.Zhang K., Liu Y Wang c., et al (2019) Evaluation of the gastroprotective effects of 20 (sygmsenoside Rg3 on gastric ulcer models in mice J Ginseng Res 43i4) 550 561 76 Matsumoto T Sim X Hanatva T et al (2002) Effect of the antiulcer polysaccharide fraction from Bupleurum falcatum L on the healing of gastric ulcer induced by acetic acid in rats Phyiõĩher Reí PTR 16 91 77 Bae J.-Y-, Kim C.Y., Kun H-J, el al (2014) Differences in tire Chemical Profiles and Biological Activities of Paeonia lactiflora and Paconia obovata J Med Food 18(2) 224-232 78 Asai M Kawashima D Katagiri K- et al (2011) Protective effect of a molecular chaperone inducer, paeomflorin on the HC1- and cthanoltriggeted gastric mucosal injury Life Sei 88(7) 350 357 79 Dáo Thị Vui (2007) Nghiên cửu phẩn hoã học vã tâc động dược lý ihco hường điêu trị loét da dày cùa re cu sâm bão (Abelmoschus sagittifolius (Kurz) Merr ho Bông (Malvaceae) Viện Dược liệu Hã Nội ... tã tràng chuột duực gảy loet bâng cysteamin Như vậy, DDHP không biêu độc tinh cắp, độc tính ban trường dicn có tác dụng chóng LDDTT động vặt thực nghiệm Từ khóa: Dạ dày HP Gía Phát, loét dụ dày. .. cua DDHP dộng vật Ui tre nghiệm Dánh giá tác dụng chống loci dự dãy - tã tràng cria DDHP mồ hình gãy lứA bẵng cyitcđtniri chuột cống tráng TWM*M«K> *4: CHƯƠNG I TÔNG QL’AN 1.1 Loét dày - tá trâng... iraig cúng chế phàm Đẽ lãm lỗ vắn đề náy dề tai “Đảnh già dộc tinli ró íũc dụng chơng lơét đạ dày ÍQ cua chê phâm Dạ dày HP Gia Phát thực nghiỷm " tiến hành với hai mục tiêu: Xác dịnh dộc tính cup