Nghiên cứu khả năng tạo hạt nano và sub micro của một số loại dược phẩm

ĐẠI HỌC QUỐC GIA TP HỒ CHÍ MINH TRƯỜNG ĐẠI HỌC BÁCH KHOA NGUYỄN LÊ QUỐC HOÀN NGHIÊN CỨU KHẢ NĂNG TẠO HẠT NANO VÀ SUB MICRO CỦA MỘT SỐ LOẠI DƯỢC PHẨM Chuyên ngành : Quá trình thiết bị cơng nghệ hóa học Mã số ngành : 60 52 77 LUẬN VĂN THẠC SĨ TP.HỒ CHÍ MINH, tháng 12 năm 2012 CƠNG TRÌNH ĐƯỢC HỒN THÀNH TẠI TRƯỜNG ĐẠI HỌC BÁCH KHOA ĐẠI HỌC QUỐC GIA TP HỒ CHÍ MINH Cán hướng dẫn khoa học : TS Lê Thị Kim Phụng Cán chấm nhận xét : TS Lê Anh Kiên Cán chấm nhận xét : TS Trần Tấn Việt Luận văn thạc sĩ bảo vệ Trường Đại học Bách Khoa, Đại học Quốc Gia TP.HCM, ngày tháng năm 2013 Thành viên hội đồng đánh giá Luận văn thạc sĩ gồm: PGS TS Phạm Thành Quân Chủ tịch TS Lê Thị Kim Phụng Ủy viên TS Lê Anh Kiên Ủy viên TS Trần Tấn Việt Ủy viên TS Nguyễn Đình Quân Thư ký Xác nhận Chủ tịch hội đồng đánh giá luận văn Bộ môn quản lý chuyên ngành sau luận văn sửa chữa (nếu có) Chủ tịch hội đồng đánh giá Luận văn Bộ môn quản lý chuyên ngành ĐẠI HỌC QUỐC GIA TP.HCM CỘNG HÒA XÃ HỘI CHỦ NGHĨA VIỆT NAM TRƯỜNG ĐẠI HỌC BÁCH KHOA Độc lập - Tự - Hạnh phúc NHIỆM VỤ LUẬN VĂN THẠC SĨ Họ tên học viên: NGUYỄN LÊ QUỐC HOÀN MSHV:10290148 Ngày, tháng, năm sinh: 13/01/1987 Nơi sinh: TP Hồ Chí Minh Chun ngành: Q trình thiết bị cơng nghệ hóa học Mã số : 605277 I TÊN ĐỀ TÀI: Nghiên cứu khả tạo hạt nano sub micro số loại dược phẩm II NHIỆM VỤ VÀ NỘI DUNG: Tổng quan trình tạo hạt sử dụng phương pháp RESS Thực nghiệm nghiên cứu tạo hạt salicylic acid Khảo sát yếu tố ảnh hưởng đến q trình tạo hạt Mơ dòng CO vòi phun trước tạo hạt III NGÀY GIAO NHIỆM VỤ : 04/07/2011 IV NGÀY HOÀN THÀNH NHIỆM VỤ: 20/12/2012 V CÁN BỘ HƯỚNG DẪN: TS LÊ THỊ KIM PHỤNG Tp HCM, ngày tháng năm 2013 CÁN BỘ HƯỚNG DẪN (Họ tên chữ ký) CHỦ NHIỆM BỘ MÔN ĐÀO TẠO (Họ tên chữ ký) TRƯỞNG KHOA….……… (Họ tên chữ ký) Luận văn Thạc só LỜI CẢM ƠN  Trước tiên, với lòng biết ơn sâu sắc, xin gửi lời cảm ơn chân thành đến cô Lê Thị Kim Phụng thầy Lê Anh Kiên, người tận tình hướng dẫn, truyền đạt kinh nghiệm kiến thức nghiên cứu khoa học quý báu giúp hoàn thành tốt luận văn Xin chân thành cảm ơn tất cá c Thầy, Cô khoa Kỹ thuật Hóa học – Đại học Bách Khoa ĐHQG Tp Hồ Chí Minh, đặc biệt Bộ môn Quá trình thiết bị cán Phòng thí nghiệm trọng điểm Đại học Quốc gia Công nghệ hóa học dầu khí hết lòng truyền đạt kiến thức giúp có điều kiện học tập thí nghiệm tốt Xin gửi lời cảm ơn đến tập thể lớp cao học trình thiết bị công nghệ hóa học K2010 người bạn chia giúp đỡ nhiều trình học tập thực luận văn Sau cùng, xin tỏ lòng biết ơn sâu sắc đến gia đình tất người thân yêu tôi, động viên, hỗ trợ vật chất lẫn tinh thần suốt thời gian theo học thực luận văn trường Đại học Bách Khoa Tp Hồ Chí Minh TPHCM, ngày 20 tháng 12 năm 2012 Học viên Nguyễn Lê Quốc Hoàn i Luận văn Thạc só TĨM TẮT LUẬN VĂN Việt Nam đánh giá quốc gia giàu tiềm nguồn dược liệu Tuy nhiên, quy mô sản xuất nước nhỏ, đơn giản chủng loại công nghệ lạc hậu nên phần lớn nguyên liệu phục vụ cho ngành công nghiệp tân dược phải nhập Do đó, ứng dụng công nghệ tiên tiến kỹ thuật chất lỏng siêu tới hạn vào quy trình sản xuất dược phẩm thực cần thiết nhằm cải tiến quy trình nâng cao chất lượng sản phẩm Kỹ thuật giãn nở nhanh dung dịch siêu tới hạn (RESS) kỹ thuật đại cho trình tạo hạt Phương pháp có khả tạo hạt siêu nhỏ, đồng sản phẩm tạo thành hoàn toàn không bị lẫn dung môi Với kích thước siêu nhỏ, sản phẩm theo kịp xu hướng sử dụng dược phẩm giới ưu điểm độ bền, độ hấp thụ hoạt tính sinh học chúng Trong nghiên cứu này, tiến hành nghiên cứu khả tạo hạt nano sub micro kỹ thuật RESS dựa đối tượng nghiên cứu nguyên liệu dược phổ biến salicylic acid Tiến hành thí nghiệm khảo sát ảnh hưởng yếu tố áp suất hòa tan (150 – 300 bar), nhiệt độ hòa tan (45 – 60oC) nhiệt độ vòi phun (75 – 100oC) đến kích thước hạt salicylic acid tạo thành Kết cho thấy, yếu tố áp suất hòa tan, nhiệt độ hòa tan nhiệt độ vòi phun có ảnh hưởng đến đường kính trung bình hạt; yếu tố áp suất hòa tan, nhiệt độ hòa tan ảnh hưởng đến tỉ lệ % hạt nhỏ (d ≤ 1μm)/ % hạt lớn (d > 1μm) Tối ưu hóa thực hàm mục tiêu riêng rẽ kết hợp hàm mục tiêu Kết phương án tối ưu hàm mục tiêu: đường kính trung bình hạt nhỏ tỉ lệ % hạt nhỏ/ % hạt lớn cao đạt điều kiện áp suất hòa tan 150 bar, nhiệt độ hòa tan 60oC nhiệt độ vòi phun 81,75oC Tại điều kiện tối ưu, đường kính trung bình hạt salicylic acid tạo thành 0,4842 μm tỉ lệ % hạt nhỏ/ % hạt lớn 1,7661 Cuối cùng, tiến hành tính toán động lực học dòng CO siêu tới hạn vòi phun điều kiện tối ưu phần mềm mô ANSYS FLUENT Kết mô hoàn toàn phù hợp với kết nghiên cứu thực nghiệm salicylic acid ii Luận văn Thạc só ABSTRACT Vietnam is considered as one of the countries with rich source of potential pharmaceuticals However, domestic producers are small-scale, simple types and obsolete technology so most of the raw materials for the pharmaceutical industry have to import Therefore, the application of advanced technologies such as supercritical fluid technology in pharmaceutical manufacturing process is really necessary in order to improve processes and product quality The Rapid Expansion of Supercritical Solutions (RESS) is a supercritical fluid technology, which eliminates the drawbacks of the conventional micronization techniques to produce fine particles with narrow particle size distributions With ultra-small size, the product will keep the current use-drug trends in the world by the advantages of durability, adsorption and bioavailability In this study, we studied the ability to create nanoparticles by RESS based on the object of study is common in pharmaceutical salicylic acid Experiments examined the effects of factors: soluble pressure (150 - 300 bar), soluble temperature (45 - 60oC) and nozzle temperature (75 - 100oC) to size of salicylic acid particles The result indicated three factors soluble pressure, temperature and nozzle temperature greatly affect the average diameter of particles; and second elements soluble pressure and temperature affect rate of % small particles (d ≤ 1μm) per % large particles (d > 1μm) There were some results of optimizing from using separated and combined functions The optimal results the second objective function: the minimum average diameter of salicylic acid particles was 0,4842 μm and the highest rate of % small particles per % large particles was 1,7661 And the optimal conditions were as follow: soluble pressure 150 bar, soluble temperature 60oC and nozzle temperature 81,75oC Finally, we calculated dynamic of supercritical solvent CO in the nozzle at optimum conditions using simulation Fluent software The results of simulation absolutely corresponded with experimental results about salicylic acid iii Luận văn Thạc só LỜI CAM ĐOAN  Tôi xin cam đoan công trình nghiên cứu riêng Các số liệu, kết nêu Luận văn trung thực chưa công bố công trình khác Tôi xin cam đoan giúp đỡ cho việc thực Luận văn cảm ơn thông tin trích dẫn Luận văn rõ nguồn gốc Học viên thực Luận văn Nguyễn Lê Quốc Hồn iv Luận văn Thạc só MỤC LỤC  DANH MỤC BẢNG viii DANH MỤC HÌNH .x CHƯƠNG 1: GIỚI THIỆU 1.1 Đặt vấn ñeà 1.2 Giới thiệu đề taøi 1.2.1 Tính cấp thiết đề taøi 1.2.2 Mục tiêu đề tài 1.2.3 Nội dung đề tài CHƯƠNG 2: TOÅNG QUAN 2.1 Nguyên liệu salicylic acid 2.1.1 Tổng quan nguyên liệu 2.1.2 Khaû hòa tan salicylic acid dung môi CO siêu tới hạn .7 2.2 Quá trình tạo hạt sử dụng dung môi siêu tới hạn 2.2.1 Tổng quan dung môi siêu tới hạn 2.2.2 Các phương pháp tạo hạt 12 2.2.3 Ứng dụng dung môi siêu tới hạn trình tạo hạt 13 2.2.4 Kỹ thuật giãn nở nhanh dung dịch siêu tới hạn (RESS) 15 2.3 Tình hình nghiên cứu giới kỹ thuật RESS 18 2.3.1 Các yếu tố ảnh hưởng đến kích thước hạt tạo thành .18 2.3.2 Một số kết nghiên cứu kỹ thuật RESS giới 29 2.3.3 Các mô hình sử dụng để mô trình tạo hạt .35 2.4 Mô hình lý thuyết trình tạo hạt 37 2.4.1 Sự tiếp xúc pha hỗn hợp 37 2.4.2 Cơ chế trình tạo hạt 38 2.4.3 Moâ hình lý thuyết 39 v Luận văn Thạc só CHƯƠNG 3: NGUYÊN LIỆU VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU .46 3.1 Nguyên liệu hóa chất 46 3.1.1 Salicylic acid 46 3.1.2 Hóa chất 46 3.2 Thiết bị tạo hạt theo phương phaùp RESS 46 3.2.1 Mô tả thiết bị 46 3.2.2 Quy trình hoạt động hệ thống tạo hạt RESS .47 3.3 Phương pháp nghiên cứu .48 3.3.1 Cơ sở phương pháp nghiên cứu 48 3.3.2 Sô đồ nghiên cứu .48 3.4 Quy hoạch thực nghiệm .49 3.4.1 Chọn yếu tố ảnh hưởng .49 3.4.2 Thực toán quy hoạch thực nghiệm 50 3.4.3 Kiểm tra tính ý nghóa hệ số tương thích phương trình hồi quy so với thực nghiệm 52 3.5 Phương pháp phân tích 53 3.5.1 Phương pháp đo cấu trúc hạt SEM (Scanning Electron Microscope) 53 3.5.2 Phương phaùp DLS (Dynamic Light Scattering) .54 CHƯƠNG 4: KẾT QUẢ THỰC NGHIỆM .56 4.1 Xác định lượng mẫu salicylic acid sử dụng .56 4.1.1 Xác định độ hòa tan salicylic acid dung môi CO siêu tới hạn .56 4.1.2 Tính toán lượng mẫu salicylic acid cần dùng cho thí nghiệm 57 4.2 Kết thí nghieäm 58 4.2.1 Kết đo kích thước nguyên lieäu 58 4.2.2 Kết thí nghiệm 58 4.3 Xây dựng phương trình hồi quy 71 4.3.1 Phương trình hồi quy hàm mục tiêu đường kính trung bình hạt salicylic acid tạo thành 71 4.3.2 Phương trình hồi quy hàm mục tiêu tỉ lệ % hạt nhỏ/ %hạt lớn 75 vi Luận văn Thạc só 4.4 Xác định điều kiện tối ưu 79 CHƯƠNG 5: MÔ PHỎNG ĐỘNG LỰC HỌC DÒNG CO TRONG VÒI PHUN 81 5.1 Tổng quan mô hình 81 5.1.1 Giới thiệu phần mềm Fluent 81 5.1.2 Các mô hình khí thực (Real Gas Models) 81 5.2 Tính toán động lực trình 83 5.2.1 Moâ tả toán học .83 5.2.2 Kết mô 89 5.2.3 So sánh mô hình với kết thực nghiệm 101 CHƯƠNG 6: KẾT LUẬN 103 6.1 Kết luận 103 6.2 Kiến nghị 104 TÀI LIỆU THAM KHẢO 105 PHUÏ LUÏC 111 Phụ lục 1: Kết mô Fluent 111 Phụ lục 2: Kết quy hoạch thực nghiệm 117 Phụ lục 3: Kết đo mẫu theo phương pháp DLS 120 vii TÀI LIỆU THAM KHẢO [22] H.R Satvati and M.N Lotfollahi (2011), "Effects of extraction temperature, extraction pressure and nozzle diameter on micronization of cholesterol by RESS process", Powder Technology 210 (2): p 109-114 [23] K Moribe et al (2005), "Micronization of Phenylbutazone by Rapid Expansion of Supercritical CO Solution", Chemical and Pharmaceutical Bulletin 53 (8): p 1025-1028 [24] J.-T Kim, H.-L Kim and C.-S Ju (2010), "Micronization and characterization of drug substances by RESS with supercritical CO ", in Korean Journal of Chemical Engineering, Springer New York p 1139-1144 [25] N Yildiz et al (2007), "Micronization of salicylic acid and taxol (paclitaxel) by rapid expansion of supercritical fluids (RESS)", The Journal of Supercritical Fluids 41 (3): p 440-451 [26] Z Huang et al (2005), "Formation of ultrafine aspirin particles through rapid expansion of supercritical solutions (RESS)", Powder Technology 160 (2): p 127134 [27] C Atila, N Yildiz and A Çalimli (2010), "Particle size design of digitoxin in supercritical fluids", The Journal of Supercritical Fluids 51 (3): p 404-411 [28] M Turk et al (2002), "Micronization of pharmaceutical substances by the Rapid Expansion of Supercritical Solutions (RESS): a promising method to improve bioavailability of poorly soluble pharmaceutical agents", The Journal of Supercritical Fluids 22 (1): p 75-84 [29] G.-T Liu and K Nagahama (1996), "Application of Rapid Expansion of Supercritical Solutions in the Crystallization Separation" Industrial & Engineering Chemistry Research 35 (12): p 4626-4634 [30] M Turk and R Lietzow (2008), "Formation and stabilization of submicron particles via rapid expansion processes" The Journal of Supercritical Fluids 45 (3): p 346-355 107 TÀI LIỆU THAM KHẢO [31] C.-S.Su, M Tang and Y.-P Chen (2009), "Micronization of nabumetone using the rapid expansion of supercritical solution (RESS) process", The Journal of Supercritical Fluids 50 (1): p 69-76 [32] R.S Mohamed, P.G Debenedetti and R.K Prud'homme (1989), "Effects of process conditions on crystals obtained from supercritical mixtures", AIChE Journal 35 (2): p 325-328 [33] C Domingo, E Berends and G.M van Rosmalen (1997), "Precipitation of ultrafine organic crystals from the rapid expansion of supercritical solutions over a capillary and a frit nozzle", The Journal of Supercritical Fluids 10 (1): p 39-55 [34] H Ksibi and P Subra (1996), "Powder coprecipitation by the RESS process", Advanced Powder Technology (1): p 21-28 [35] A Sane and M.C Thies (2005), "The Formation of Fluorinated Tetraphenylporphyrin Nanoparticles via Rapid Expansion Processes: RESS vs RESOLV", The Journal of Physical Chemistry B 109 (42): p 19688-19695 [36] M Charoenchaitrakool et al (2000), "Micronization by Rapid Expansion of Supercritical Solutions to Enhance the Dissolution Rates of Poorly Water-Soluble Pharmaceuticals", Industrial & Engineering Chemistry Research 39 (12): p 47944802 [37] X Kwauk and P.G Debenedetti (1993), "Mathematical modeling of aerosol formation by rapid expansion of supercritical solutions in a converging nozzle", Journal of Aerosol Science 24 (4): p 445-469 [38] M Weber, L.M Russell and P.G Debenedetti (2002), "Mathematical modeling of nucleation and growth of particles formed by the rapid expansion of a supercritical solution under subsonic conditions", The Journal of Supercritical Fluids 23 (1): p 65-80 [39] E Reverchon and P Pallado (1996), "Hydrodynamic modeling of the RESS process", The Journal of Supercritical Fluids (4): p 216-221 108 TÀI LIỆU THAM KHẢO [40] R.K Franklin et al (2001), "Formation of Perfluoropolyether Coatings by the Rapid Expansion of Supercritical Solutions (RESS) Process Part 2: Numerical Modeling", Industrial & Engineering Chemistry Research 40 (26): p 6127-6139 [41] M Turk (1999), "Formation of small organic particles by RESS: experimental and theoretical investigations", The Journal of Supercritical Fluids 15 (1): p 79-89 [42] B Helfgen, M Turk and K Schaber (2001), "Theoretical and experimental investigations of the micronization of organic solids by rapid expansion of supercritical solutions", Powder Technology 110 (1-2): p 22-28 [43] M Turk (2000), "Influence of thermodynamic behaviour and solute properties on homogeneous nucleation in supercritical solutions", The Journal of Supercritical Fluids 18 (3): p 169-184 [44] B Helfgen, M Turk and K Schaber (2003), "Hydrodynamic and aerosol modelling of the rapid expansion of supercritical solutions (RESS-process)", The Journal of Supercritical Fluids 26 (3): p 225-242 [45] B Helfgen et al (2001), "Simulation of particle formation during the rapid expansion of supercritical solutions", Journal of Aerosol Science 32 (3): p 295319 [46] C Vemavarapu, M.J Mollan and T.E Needham (2009), "Coprecipitation of pharmaceutical actives and their structurally related additives by the RESS process", Powder Technology 189 (3): p 444-453 [47] S.K Kumar and K.P Johnston (1988), "Modelling the solubility of solids in supercritical fluids with density as the independent variable", The Journal of Supercritical Fluids (1): p 15-22 [48] J Mendez-Santiago and A.S Teja (1999), "The solubility of solids in supercritical fluids", Fluid Phase Equilibria 158-160: p 501-510 [49] M Weber and M.C Thies (2007), "A simplified and generalized model for the rapid expansion of supercritical solutions", The Journal of Supercritical Fluids 40 (3): p 402-419 109 TÀI LIỆU THAM KHẢO [50] S.M Ghoreishi and S Komeili (2009), "Modeling of fluorinated tetraphenylporphyrin nanoparticles size design via rapid expansion of supercritical solution", The Journal of Supercritical Fluids 50 (2): p 183-192 [51] B Platzer and G Maurer (1989), "A generalized equation of state for pure polar and nonpolar fluids", Fluid Phase Equilibria 51(0): p 223-236 [52] S K Friedlander, Smoke, Dust and Haze (1977), “Fundamentals of Aerosol Behavior”, Wiley, New York, London/Sydney, Toronto [53] Union Engineering, “Properties of Carbon dioxide”, Denmark [54] P Hirunsit et al (2005), “Particle formation of ibuprofen – supercritical CO system from rapid expansion of supercritical solutions (RESS): A mathematical model”, Powder Technology 154, p 83-94 110 PHUÏ LUÏC PHUÏ LUÏC  PHUÏ LỤC 1: KẾT QUẢ MÔ PHỎNG FLUENT Bảng PL1.1: Kết mô X – Y Plot động lực học dòng CO P = 150 bar d P (Pa) Mach T (K) 500,496 1,48E+07 0,01344 355 143,014 500,475 1,48E+07 0,0141361 354,998 143,014 500,494 1,48E+07 0,01344 355 143,014 500,474 1,48E+07 0,0142212 354,998 143,014 500,493 1,48E+07 0,01345 355 143,015 500,473 1,48E+07 354,998 143,013 500,492 1,48E+07 0,01346 355 143,015 500,472 1,48E+07 0,0143717 354,998 143,013 500,491 1,48E+07 0,01347 355 143,015 500,471 1,48E+07 0,0144873 354,997 143,013 500,489 1,48E+07 0,0135 355 143,015 500,471 1,48E+07 0,0145327 354,997 143,013 500,488 1,48E+07 0,01352 355 143,015 500,47 1,48E+07 0,0145655 354,997 143,013 500,487 1,48E+07 0,01356 355 143,015 500,469 1,48E+07 0,0147015 354,997 143,013 500,486 1,48E+07 0,0136 355 143,015 500,468 1,48E+07 0,0148644 354,996 143,012 500,485 1,48E+07 0,01364 354,999 143,014 500,468 1,48E+07 0,0148828 354,996 143,012 500,484 1,48E+07 0,01367 354,999 143,014 500,467 1,48E+07 0,0149224 354,996 143,012 500,483 1,48E+07 0,0137 354,999 143,014 500,466 1,48E+07 0,0150766 354,996 143,012 500,482 1,48E+07 0,0138 354,999 143,014 500,465 1,48E+07 0,0151541 354,996 143,012 500,48 1,48E+07 0,01382 354,999 143,014 500,465 1,48E+07 0,0152756 354,995 143,012 500,48 1,48E+07 0,01385 354,999 143,014 500,463 1,48E+07 0,0154418 354,995 143,011 500,479 1,48E+07 0,01388 354,999 143,014 500,463 1,48E+07 0,0154614 354,995 143,011 500,478 1,48E+07 0,01396 354,999 143,014 500,463 1,48E+07 0,0154994 354,995 143,011 500,477 1,48E+07 0,0140431 354,998 143,014 500,462 1,48E+07 0,0156549 354,994 143,011 (Kg/m3) y (m) P (Pa) Mach 0,014296 T (K) d y (m) (Kg/m3) 111 PHUÏ LUÏC 500,476 1,48E+07 0,0140842 354,998 143,014 500,461 1,48E+07 0,0157536 354,994 143,011 500,461 1,48E+07 0,0158569 354,994 143,011 500,447 1,48E+07 0,0191424 354,984 143,003 500,46 1,48E+07 0,0160165 354,993 143,01 500,446 1,48E+07 0,0194486 354,983 143,003 500,46 1,48E+07 0,0160561 354,993 143,01 500,445 1,48E+07 0,0197571 354,982 143,002 500,46 1,48E+07 0,0160825 354,993 143,01 500,444 1,48E+07 0,0200644 354,981 143,001 500,459 1,48E+07 0,0162779 354,993 143,01 500,444 1,48E+07 0,0201171 354,981 143,001 500,458 1,48E+07 0,0163893 354,992 143,01 500,443 1,48E+07 0,0204076 354,98 143 500,457 1,48E+07 0,0165048 354,992 143,009 500,443 1,48E+07 0,0204643 354,98 143 500,456 1,48E+07 354,991 143,009 500,442 1,48E+07 354,979 142,999 500,456 1,48E+07 0,0167359 354,991 143,009 500,442 1,48E+07 0,0208123 354,978 142,999 500,456 1,48E+07 354,991 143,009 500,441 1,48E+07 0,0211147 354,977 142,998 500,455 1,48E+07 0,0169686 354,991 143,008 500,441 1,48E+07 0,0211753 354,977 142,997 500,455 1,48E+07 0,017036 354,99 143,008 500,44 1,48E+07 0,0214656 354,976 142,997 500,454 1,48E+07 0,0172133 354,99 143,008 500,44 1,48E+07 0,0215756 354,976 142,996 500,454 1,48E+07 0,0173555 354,989 143,008 500,44 1,48E+07 0,0218388 354,975 142,995 500,453 1,48E+07 0,0174641 354,989 143,007 500,439 1,48E+07 0,0219501 354,974 142,995 500,452 1,48E+07 0,0176885 354,988 143,007 500,439 1,48E+07 0,0222292 354,973 142,994 500,452 1,48E+07 0,0177278 354,988 143,007 500,438 1,48E+07 0,0223418 354,973 142,994 500,452 1,48E+07 0,0178634 354,988 143,007 500,438 1,48E+07 0,0226325 354,972 142,993 500,451 1,48E+07 0,0179989 354,987 143,006 500,437 1,48E+07 0,0227506 354,971 142,992 500,451 1,48E+07 0,0180382 354,987 143,006 500,437 1,48E+07 0,023061 354,97 142,991 500,45 1,48E+07 0,0182725 354,987 143,006 500,437 1,48E+07 0,0231861 354,97 142,991 500,45 1,48E+07 0,0183919 354,986 143,005 500,436 1,48E+07 0,0234971 354,968 142,99 500,449 1,48E+07 0,0185626 354,986 143,005 500,436 1,48E+07 0,0236301 354,968 142,989 500,448 1,48E+07 0,0187472 354,985 143,004 500,435 1,48E+07 0,0239675 354,966 142,988 0,016706 0,016813 0,020754 112 PHUÏ LUÏC 500,448 1,48E+07 0,0188485 354,985 143,004 500,435 1,48E+07 0,0241163 354,966 142,987 500,447 1,48E+07 0,0190926 354,984 143,004 500,434 1,48E+07 0,0244373 354,964 142,986 500,434 1,48E+07 0,0246015 354,964 142,986 500,421 1,48E+07 0,0353419 354,906 142,938 500,433 1,48E+07 0,0249452 354,962 142,984 500,421 1,48E+07 0,0355163 354,905 142,938 500,433 1,48E+07 0,0251238 354,961 142,984 500,42 1,48E+07 0,0366845 354,898 142,932 500,432 1,48E+07 0,0254583 354,96 142,982 500,42 1,48E+07 0,0368824 354,896 142,931 500,432 1,48E+07 354,959 142,981 500,419 1,48E+07 0,0382346 354,887 142,924 500,431 1,48E+07 0,0260402 354,957 142,98 500,419 1,48E+07 0,0384343 354,886 142,923 500,431 1,48E+07 0,0262934 354,956 142,979 500,418 1,48E+07 0,0400244 354,875 142,915 500,43 1,48E+07 0,0266508 354,954 142,978 500,417 1,48E+07 0,0418521 354,862 142,904 500,43 1,48E+07 0,0269412 354,953 142,977 500,416 1,48E+07 0,0439379 354,846 142,892 500,429 1,48E+07 0,0272431 354,952 142,975 500,415 1,48E+07 0,0461503 354,828 142,879 500,429 1,48E+07 0,0276416 354,95 142,973 500,415 1,48E+07 0,0464634 354,825 142,877 500,429 1,48E+07 0,0279388 354,948 142,972 500,414 1,48E+07 0,0489877 354,804 142,861 500,428 1,48E+07 0,0283522 354,946 142,971 500,412 1,48E+07 354,778 142,842 500,428 1,48E+07 0,0286741 354,944 142,969 500,411 1,48E+07 0,0560984 354,736 142,814 500,427 1,48E+07 0,0291226 354,942 142,967 500,41 1,48E+07 0,0600601 354,696 142,788 500,427 1,48E+07 354,94 142,966 500,41 1,48E+07 0,0609957 354,686 142,78 500,426 1,48E+07 0,0299285 354,938 142,964 500,409 1,48E+07 0,0646605 354,645 142,75 500,426 1,48E+07 0,0302715 354,936 142,962 500,408 1,48E+07 0,0681943 354,603 142,723 500,425 1,48E+07 0,0308965 354,933 142,959 500,407 1,48E+07 0,075963 354,502 142,658 500,425 1,48E+07 0,0311692 354,931 142,958 500,406 1,48E+07 0,0804482 354,44 142,614 500,424 1,48E+07 0,0318463 354,927 142,955 500,405 1,48E+07 0,0917247 354,262 142,497 500,424 1,48E+07 354,926 142,954 500,404 1,48E+07 0,097025 354,172 142,439 500,423 1,48E+07 0,0328831 354,921 142,951 500,403 1,48E+07 0,118435 353,738 142,21 0,0257 0,0294549 0,032131 0,051904 113 PHUÏ LUÏC 500,423 1,48E+07 0,0331918 354,92 142,949 500,402 1,48E+07 0,124535 353,609 142,132 500,422 1,48E+07 0,0339988 354,915 142,945 500,401 1,48E+07 0,165508 352,514 141,342 500,422 1,48E+07 0,034329 354,913 142,944 500,4 1,48E+07 0,177 352,112 141,098 500,398 1,48E+07 0,192639 351,441 140,632 500,326 1,27E+07 0,639115 324,337 102,69 500,397 1,48E+07 0,202988 347,599 140,039 500,323 1,27E+07 0,640925 324,178 102,446 500,396 1,48E+07 0,256445 340,49 138,501 500,32 1,27E+07 0,642171 324,068 102,278 500,392 1,39E+07 0,448672 333,075 121,288 500,318 1,27E+07 0,643404 323,96 102,113 500,39 1,33E+07 0,596994 328,097 109,489 500,315 1,26E+07 0,645206 323,803 101,871 500,388 1,32E+07 0,602505 327,763 108,638 500,311 1,26E+07 0,646998 323,646 101,633 500,384 1,31E+07 0,616089 326,551 106,826 500,309 1,26E+07 0,648227 323,538 101,47 500,381 1,31E+07 0,611556 326,825 107,023 500,306 1,26E+07 0,649444 323,431 101,31 500,378 1,30E+07 0,609778 326,817 106,849 500,303 1,26E+07 0,651226 323,274 101,075 500,376 1,30E+07 0,611081 326,706 106,658 500,3 1,26E+07 0,653004 323,117 100,844 500,373 1,30E+07 0,611616 326,728 106,527 500,297 1,26E+07 0,654221 323,01 100,685 500,369 1,30E+07 0,613913 326,529 106,198 500,295 1,25E+07 0,655433 322,903 100,528 500,367 1,30E+07 0,615505 326,39 105,972 500,291 1,25E+07 0,657206 322,746 100,298 500,364 1,29E+07 0,617054 326,258 105,754 500,288 1,25E+07 0,658984 322,589 100,071 500,361 1,29E+07 0,619335 326,063 105,436 500,286 1,25E+07 0,6602 322,482 99,9146 500,358 1,29E+07 0,621416 325,883 105,141 500,283 1,25E+07 0,661418 322,374 99,7597 500,355 1,29E+07 0,622868 325,756 104,935 500,28 1,25E+07 0,663196 322,216 99,533 500,353 1,29E+07 0,624246 325,636 104,741 500,276 1,24E+07 0,664988 322,057 99,3075 500,349 1,28E+07 0,626277 325,459 104,455 500,274 1,24E+07 0,666212 321,948 99,1531 500,346 1,28E+07 0,628232 325,289 104,182 500,272 1,24E+07 0,667443 321,838 98,9991 500,344 1,28E+07 0,62958 325,172 103,993 500,268 1,24E+07 0,669239 321,679 98,7739 500,341 1,28E+07 0,630889 325,057 103,813 500,265 1,24E+07 0,671057 321,517 98,549 114 PHUÏ LUÏC 500,338 1,28E+07 0,632811 324,889 103,547 500,262 1,24E+07 0,672298 321,406 98,3951 500,334 1,27E+07 0,634698 324,725 103,29 500,26 1,24E+07 0,673551 321,294 98,2408 500,332 1,27E+07 0,635994 324,611 103,113 500,257 1,24E+07 0,675378 321,132 98,0154 500,33 1,27E+07 0,637257 324,5 102,942 500,253 1,23E+07 0,677233 320,966 97,7894 500,251 1,23E+07 0,678499 320,853 97,6349 500,175 1,20E+07 0,724299 316,723 92,3989 500,248 1,23E+07 0,679782 320,739 97,4794 500,172 1,20E+07 0,726735 316,501 92,1391 500,245 1,23E+07 0,68165 320,572 97,2523 500,17 1,19E+07 0,728391 316,35 91,9617 500,242 1,23E+07 0,683556 320,402 97,0237 500,167 1,19E+07 0,730099 316,194 91,7813 500,239 1,23E+07 0,684855 320,287 96,8676 500,164 1,19E+07 0,732578 315,968 91,5188 500,237 1,23E+07 0,686178 320,168 96,7102 500,16 1,19E+07 0,735143 315,732 91,2515 500,233 1,22E+07 0,688102 319,996 96,4805 500,158 1,19E+07 0,736882 315,574 91,0696 500,23 1,22E+07 0,690071 319,819 96,2488 500,156 1,19E+07 0,738688 315,408 90,8839 500,228 1,22E+07 0,691411 319,7 96,0906 500,152 1,19E+07 0,741305 315,168 90,6132 500,225 1,22E+07 0,69278 319,576 95,9308 500,149 1,18E+07 0,74402 314,918 90,3367 500,222 1,22E+07 0,69477 319,398 95,6976 500,146 1,18E+07 0,745863 314,749 90,1481 500,218 1,22E+07 0,696813 319,214 95,4618 500,144 1,18E+07 0,747775 314,573 89,9553 500,216 1,22E+07 0,698203 319,089 95,3008 500,141 1,18E+07 0,750546 314,318 89,6752 500,214 1,22E+07 0,699625 318,961 95,1379 500,137 1,18E+07 0,753428 314,051 89,3886 500,21 1,21E+07 0,701693 318,775 94,9002 500,135 1,18E+07 0,755381 313,872 89,1938 500,207 1,21E+07 0,703818 318,582 94,6596 500,133 1,18E+07 0,75742 313,683 88,9941 500,204 1,21E+07 0,705263 318,452 94,4953 500,129 1,17E+07 0,76037 313,411 88,7031 500,202 1,21E+07 0,706751 318,317 94,3283 500,126 1,17E+07 0,763451 313,125 88,4047 500,199 1,21E+07 0,70891 318,122 94,0853 500,123 1,17E+07 0,765539 312,932 88,2012 500,195 1,21E+07 0,71113 317,92 93,839 500,121 1,17E+07 0,76772 312,729 87,9922 500,193 1,21E+07 0,712638 317,784 93,671 500,117 1,17E+07 0,770876 312,437 87,6888 115 PHUÏ LUÏC 500,19 1,20E+07 0,714183 317,643 93,5007 500,114 1,17E+07 0,774183 312,129 87,3766 500,187 1,20E+07 0,716426 317,44 93,2528 500,112 1,17E+07 0,776421 311,922 87,1645 500,184 1,20E+07 0,718742 317,228 93,0005 500,109 1,16E+07 0,778774 311,702 86,9458 500,181 1,20E+07 0,720314 317,086 92,8288 500,106 1,16E+07 0,782174 311,387 86,6276 500,179 1,20E+07 0,72194 316,938 92,654 500,102 1,16E+07 0,785756 311,053 86,2989 500,1 1,16E+07 0,788177 310,828 86,0749 500,042 1,13E+07 0,870291 303,064 79,2348 500,098 1,16E+07 0,790735 310,588 85,8434 500,04 1,13E+07 0,875373 302,572 78,8559 500,094 1,16E+07 0,794424 310,245 85,5077 500,036 1,12E+07 0,882573 301,889 78,3123 500,091 1,16E+07 0,798339 309,876 85,1594 500,033 1,12E+07 0,890895 301,076 77,7084 500,089 1,15E+07 0,80098 309,63 84,9232 500,031 1,12E+07 0,896393 300,553 77,3037 500,086 1,15E+07 0,803794 309,365 84,6771 500,028 1,12E+07 0,902865 299,917 76,8496 500,083 1,15E+07 0,807846 308,986 84,3198 500,025 1,12E+07 0,911964 299,047 76,2013 500,079 1,15E+07 0,812183 308,576 83,9462 500,021 1,12E+07 0,922883 297,962 75,4658 500,077 1,15E+07 0,815104 308,303 83,6923 500,019 1,11E+07 0,930009 297,276 74,9732 500,075 1,15E+07 0,818244 308,005 83,4259 500,017 1,11E+07 0,936006 296,688 74,5277 500,071 1,14E+07 0,822754 307,582 83,0408 500,013 1,11E+07 0,94997 295,343 73,5779 500,068 1,14E+07 0,827651 307,117 82,6343 500,011 1,11E+07 0,96119 294,158 72,8989 500,065 1,14E+07 0,830936 306,81 82,3589 500,007 1,11E+07 0,970594 293,216 72,3318 500,063 1,14E+07 0,834496 306,47 82,0686 500,004 1,10E+07 0,995635 291,225 70,7185 500,06 1,14E+07 0,839604 305,989 81,6478 500,002 1,11E+07 1,01723 289,579 69,6152 500,056 1,14E+07 0,845224 305,451 81,1973 499,998 1,10E+07 1,03951 286,324 68,323 500,054 1,14E+07 0,848989 305,097 80,8925 499,996 1,12E+07 1,08876 281,339 66,3246 500,051 1,13E+07 0,853173 304,695 80,565 499,996 1,12E+07 1,09004 281,132 66,2859 500,048 1,13E+07 0,859134 304,133 80,0933 499,996 1,12E+07 1,09492 280,591 66,1594 500,044 1,13E+07 0,865834 303,486 79,5802 499,996 1,12E+07 1,09845 280,115 66,0545 116 PHỤ LỤC PHỤ LỤC 2: KẾT QUẢ QUY HOẠCH THỰC NGHIỆM Bảng PL2.1: Kết phân tích Anova theo hàm mục tiêu đường kính trung bình hạt salicylic acid tạo thành Total Constant 18 Đường kính trung bình hạt SS MS F (variance) 296,146 16,453 199,608 199,608 Total Corrected Regression Residual 17 96,538 87,778 8,760 5,679 9,753 1,095 8,907 0,003 2,383 3,123 1,046 Lack of Fit (Model Error) Pure Error (Replicate Error) 7,181 1,436 2,729 0,219 1,198 1,579 0,526 ANOVA DF p SD 0,725 Bảng PL2.2: Kết phân tích Anova theo hàm mục tiêu tỉ lệ %hạt nhỏ/%hạt lớn Total Constant 18 Tỉ lệ %hạt nhỏ/%hạt lớn SS MS F (variance) 12,251 0,681 6,275 6,275 Total Corrected Regression Residual 17 5,976 4,392 1,584 0,352 0,488 0,198 2,465 0,109 0,593 0,699 0,445 Lack of Fit (Model Error) Pure Error (Replicate Error) 0,560 0,112 0,328 0,869 0,335 1,024 0,341 ANOVA DF p SD 0,584 117 PHỤ LỤC Bảng PL2.3: Kết so sánh số liệu thực tế với số liệu dự đoán từ phương trình hồi quy hàm mục tiêu Đường kính trung bình hạt TN Observed Predicted Obs - Pred Tỉ lệ %hạt nhỏ/%hạt lớn Conf int(± ) Observed Predicted Obs - Pred Conf int(± ) 1,882 1,775 0,107 2,051 0,808 0,961 -0,153 0,872 3,854 3,915 -0,061 2,051 0,079 -0,156 0,235 0,872 1,222 1,945 -0,723 2,051 2,299 1,957 0,341 0,872 1,888 2,406 -0,518 2,051 0,419 0,400 0,019 0,872 5,113 5,306 -0,193 2,051 0,177 0,084 0,093 0,872 7,733 7,721 0,012 2,051 0,114 0,343 -0,230 0,872 2,841 3,491 -0,650 2,051 0,653 0,777 -0,124 0,872 3,410 4,227 -0,817 2,051 0,862 0,597 0,265 0,872 1,435 0,697 0,737 1,799 1,056 1,120 -0,065 0,765 10 3,416 2,731 0,685 1,799 0,045 0,203 -0,158 0,765 11 2,193 2,392 -0,199 1,799 0,546 0,461 0,085 0,765 12 1,663 0,042 1,621 1,799 1,036 1,344 -0,308 0,765 13 5,718 5,167 0,551 1,799 0,181 0,447 -0,267 0,765 14 9,821 8,950 0,871 1,799 0,010 -0,033 0,043 0,765 15 1,522 2,294 -0,773 1,137 1,437 0,530 0,906 0,484 16 1,896 2,294 -0,398 1,137 0,420 0,530 -0,110 0,484 17 1,363 2,294 -0,932 1,137 0,383 0,530 -0,147 0,484 18 2,974 2,294 0,680 1,137 0,105 0,530 -0,426 0,484 118 PHỤ LỤC Bảng PL2.4: Các hệ số phương trình hồi quy theo hàm mục tiêu Đường kính trung bình hạt Coeff SC Std Err P Constant 2,294 0,493 0,002 X1 0,719 0,302 X2 -0,831 X3 Tỉ lệ %hạt nhỏ/%hạt lớn Conf Conf Coeff SC Std Err P 1,137 0,530 0,210 0,035 0,484 0,045 0,697 -0,324 0,128 0,036 0,296 0,302 0,025 0,697 0,312 0,128 0,041 0,296 1,338 0,302 0,002 0,697 -0,170 0,128 0,222 0,296 X1*X1 -0,290 0,370 0,456 0,853 0,066 0,157 0,687 0,363 X2*X2 -0,539 0,370 0,184 0,853 0,186 0,157 0,271 0,363 X3*X3 2,383 0,370 2,10-4 0,853 -0,162 0,157 0,334 0,363 X1*X2 -0,420 0,370 0,289 0,853 -0,110 0,157 0,505 0,363 X1*X3 0,069 0,370 0,857 0,853 0,344 0,157 0,060 0,363 X2*X3 -0,496 0,370 0,217 0,853 -0,076 0,157 0,643 0,363 int(± ) int(± ) N =18 Q2 = 0,456 Cond.no.=3,911 N =18 Q2 = -0,203 Cond.no.=3,9105 DF =8 R2 = 0,909 Y- miss = DF =8 R2 = 0,735 Y- miss = R2 Adj.= 0,807 RSD = 1,046 R2 Adj.= 0,437 RSD = 0,4449 Conf lev.= 0,95 Conf lev.= 0,95 119 PHUÏ LUÏC PHỤ LỤC 3: KẾT QUẢ ĐO MẪU THEO PHƯƠNG PHÁP DLS Bảng PL3.1: Số thứ tự mẫu đo ứng với thí nghiệm TN Điều kiện thí nghiệm Số thứ tự Áp suất hòa tan (bar) Nhiệt độ hòa tan (oC) Nhiệt độ vòi phun (oC) mẫu đo NL - - - Nguyên liệu 150,00 60,00 75,00 Mẫu 225,00 52,50 87,50 Maãu 16 225,00 52,50 87,50 Maãu 150,00 45,00 75,00 Maãu 15 118,93 52,50 87,50 Maãu 6 300,00 45,00 75,00 Maãu 225,00 41,89 87,50 Maãu 11 300,00 60,00 75,00 Maãu 10 225,00 63,11 87,50 Maãu 17 10 150,00 45,00 100,00 Maãu 14 11 225,00 52,50 87,50 Maãu 13 12 300,00 45,00 100,00 Maãu 13 300,00 60,00 100,00 Maãu 12 14 225,00 52,50 87,50 Maãu 18 15 331,07 52,50 87,50 Maãu 16 150,00 60,00 100,00 Maãu 17 225,00 52,50 69,82 Maãu 18 225,00 52,50 105,18 Mẫu 120 LÝ LỊCH TRÍCH NGANG Họ tên : NGUYỄN LÊ QUỐC HOÀN Sinh ngày : 13/01/1987 Nơi sinh : TP Hồ Chí Minh Địa liên lạc : 157/1 Trần Văn Đang, Phường 11, Quận 3, TP Hồ Chí Minh QUÁ TRÌNH HỌC TẬP  Năm 2005 – 2010: Sinh viên Trường Đại học Bách Khoa - ĐHQG TP Hồ Chí Minh, Khoa Kỹ thuật Hóa học, Chuyên ngành Quá trình thiết bị Công nghệ hóa học  Năm 2010 đến nay: Học viên Cao học Trường Đại học Bách Khoa – ĐHQG TP Hồ Chí Minh, Khoa Kỹ thuật Hóa học, Chuyên ngành Quá trình thiết bị Công nghệ hóa học QUÁ TRÌNH CÔNG TÁC  Tháng 05/2010 – 03/2012: Nhân viên Nhà máy sữ a Dielac VINAMILK  Tháng 03/2012 – nay: Nhân viên phòng Dự án – Dự án Nhà máy sữa bột Việt Nam ... học Mã số : 605277 I TÊN ĐỀ TÀI: Nghiên cứu khả tạo hạt nano sub micro số loại dược phẩm II NHIỆM VỤ VÀ NỘI DUNG: Tổng quan trình tạo hạt sử dụng phương pháp RESS Thực nghiệm nghiên cứu tạo hạt. .. học chúng Trong nghiên cứu này, tiến hành nghiên cứu khả tạo hạt nano sub micro kỹ thuật RESS dựa đối tượng nghiên cứu nguyên liệu dược phổ biến salicylic acid Tiến hành thí nghiệm khảo sát ảnh... triển ngành dược phẩm nước theo hướng đại Cho đến nay, chưa có nghiên cứu sâu rộng thực việc ứng dụng kỹ thuật siêu tới hạn để tạo hạt nano sub micro nước ta  Mặt khác, việc tạo hạt dược phẩm sử