Phản ứng pericyclic

CHƯƠNG 34 Phản ứng pericyclic 1: Phản ứng cộng vòng Dịch giả: Phan Tại Tính Trí, trường THPT Chuyên Quốc Học Huế SĐT: 0915558946 Gmail: pttri.huecity@gmail.com Cập nhật lần cuối: 11:50 PM 17/5/2021 ‘The property of the Half – Blood Prince’ Contents Một loại phản ứng Tổng quát phản ứng Diels-Alder Diene Dienophile Sản phẩm Hóa lập thể dienophile Hóa lập thể diene 11 Quy tắc endo phản ứng Diels-Alder 12 Đã đến lúc sâu 15 Giản đồ orbital biên phản ứng cộng vòng 16 Dimer hóa diene phản ứng cộng vịng 18 Giải thích quy tắc endo phản ứng Diels-Alder theo quan điểm orbital 19 Dung môi phản ứng Diels-Alder 20 Phản ứng Diels–Alder nội phân tử 20 Tính chọn lọc vị trí phản ứng Diels-Alder 21 Tổng kết tính chọn lọc vị trí phản ứng Diels-Alder 24 Xúc tác acid Lewis phản ứng Diels–Alder 24 Tính chọn lọc vị trí phản ứng Diels–Alder nội phân tử 25 Khảo sát phản ứng Diels–Alder theo quy tắc Woodward–Hoffmann 25 Bẫy trung gian hoạt động phản ứng cộng vòng 28 Các phản ứng nhiệt cộng vòng khác 29 Phản ứng Alder ‘ene’ 29 Phản ứng cộng vòng quang hóa [2 + 2] 33 Tính chọn lọc vị trí phản ứng cộng vịng quang hóa [2 + 2] 34 Phản ứng nhiệt cộng vòng [2 + 2] 35 Phản ứng cộng vòng [2 + 2] ketene 37 Xác định tiền chất tổng hợp cyclobutanone 38 Tổng hợp β-lactam phản ứng cộng vòng [2 + 2] 38 Tổng hợp vòng cạnh: phản ứng cộng 1,3-lưỡng cực 40 Các 1,3-lưỡng cực cấu trúc thẳng 42 Hai phản ứng kinh điển tổng hợp: phản ứng cộng vòng alkene với osmium tetroxide ozone 47 OsO4 thêm hai nhóm hydroxyl vị trí syn vào liên kết đôi 47 Phản ứng cộng vòng phá vỡ liên kết: ozone phân 48 Tổng kết phản ứng cộng vòng 49 Đọc thêm 50 Một loại phản ứng Hầu hết phản ứng hữu theo chế ion, electron từ nguyên tử có mật độ điện tử cao đến nguyên tử có mật độ điện tử thấp, với trung gian anion cation Sự tạo thành ester vòng (lactone) ví dụ Cơ chế phản ứng bao gồm năm giai đoạn bốn trung gian Chuyển hóa xúc tác acid trung gian cation Trong tất giai đoạn, electron di chuyển đến vị trí mang điện dương Đây phản ứng ion Chương sách nói loại phản ứng hồn tồn khác Trong đó, electron chuyển động theo đường trịn trung gian phản ứng khơng mang điện tích âm hay dương – hay nói khơng có trung gian Đây gọi phản ứng pericyclic, với ví dụ điển hình phản ứng Diels-Alder Chuyển hóa cần tác dụng nhiệt qua giai đoạn Ta biểu diễn chế phản ứng sau, electron di chuyển quanh vịng sáu cạnh: Trong đó, mũi tên nối tiếp mũi tên kia, mũi tên cuối “tái hợp” với mũi tên Electron di chuyển theo chiều kim đồng hồ, không thành vấn đề vẽ ngược chiều kim đồng hồ: Cả hai chế phản ứng tương đối Thế nhưng, electron không di chuyển Trên thực tế, phản ứng này, hai liên kết π bị phá vỡ hai liên kết σ tạo thành, electron di chuyển từ orbital π sang orbital σ Một trình gọi phản ứng cộng vòng (cycloaddition)2 Ta phải dành thời gian để tìm hiểu nguyên lý Đầu tiên, ta xét orbital tham gia xen phủ để tạo Otto Diels (1876–1954) nghiên cứu sinh Kurt Alder (1902–1958) làm việc Đại học Kiel phát phản ứng vào năm 1928 Họ giành giải thưởng Nobel vào năm 1950 Diels người phát carbon suboxide, C2O3 Phản ứng cộng vòng ba loại phản ứng pericyclic chính, ta dành tồn chương để nói Hai loại phản ứng lại – sigmatropic điện vòng – thảo luận chương 35 thành liên kết Khi xếp định hướng chất theo hướng, tranh chế trở nên đơn giản hơn: Với xếp trên, orbital p màu đen màu lục xen phủ cực đại tạo thành hai liên kết σ, orbital màu nâu xen phủ tạo thành liên kết π vịng Đây chuyển hóa giai đoạn nên khơng có trung gian phản ứng, trạng thái chuyển tiếp minh họa dưới: Từ đó, ta biết lý mà phản ứng Diels-Alder diễn thuận lợi: trạng thái chuyển tiếp có sáu electron π bất định xứ, mang tính thơm bền hóa benzene mức độ Bạn coi vịng benzene thiếu hai liên kết σ Cho đến đây, tranh chế phản ứng ổn thỏa, chưa hồn thiện Sau khảo sát chi tiết phản ứng, ta phân tích sâu orbital Captan Một ứng dụng quan trọng phản ứng Diels-Alder công nghiệp tổng hợp thuốc diệt nấm Captan: Tổng quát phản ứng Diels-Alder Phản ứng Diels-Alder bao gồm hai chất nền, diene liên hợp alkene (thường gọi dienophile) Dưới số ví dụ: đầu tiên, diene mạch hở phản ứng với aldehyde khơng no đóng vai trị dienophile: Ta viết chế phản ứng tương tự, tạo thành sản phẩm vịng cạnh có liên kết đơi Tiếp theo phản ứng diene vịng với nitroalkene: Khi viết chế trên, ta dễ quen tay mà biểu diễn sản phẩm theo cách đầu tiên, hệ vịng cầu nên cách thứ hai phù hợp Vòng cạnh sản phẩm vẽ với viền màu đen hai cách biểu diễn Ví dụ phức tạp cho thấy đến phân tử phức tạp tổng hợp cách dễ dàng nhờ phản ứng tuyệt diệu Diene Hợp phần diene phản ứng Diels-Alder mạch hở mạch vịng, đồng thời mang nhóm khác Duy có hạn chế: phải đủ khả chuyển thành cấu dạng cần thiết phản ứng Cấu dạng ưu butadiene s-trans 3, hai liên kết đơi cách xa nhiều hiệu ứng lập thể Tuy nhiên, diene có hàng rào lượng quay quanh trục liên kết σ thấp (khoảng 30 kJ/mol nhiệt độ phịng), chuyển sang cấu dạng s-cis ưu hoạt động cách nhanh chóng Ký tự ‘s’ thuật ngữ ‘s-cis’ ‘s-trans’ để liên kết σ (sigma), thuật ngữ dùng để cấu dạng liên kết σ, liên kết π Những diene vòng tồn cấu dạng s-cis chất lý tưởng phản ứng Diels-Alder – cyclopentadiene ví dụ điển hình – ngược lại, diene vịng tồn cấu dạng s-trans chuyển dạng s-cis hồn tồn khơng thể thực phản ứng Diels-Alder Hai đầu mút diene không đủ gần để tương tác với alkene phản ứng có xảy nữa, sản phẩm vịng cạnh mang liên kết đơi dạng trans, điều bất khả thi Các diene tồn cấu dạng s-cis Các diene tồn cấu dạng s-trans (chất lý tưởng phản ứng Diels-Alder) (không thực phản ứng Diels-Alder) Chất diene phải có khả mang cấu dạng s-cis Dienophile Những dienophile ví dụ có điểm chung Chúng có nhóm hút electron liên hợp với alkene Đây đặc điểm thường gặp, không bắt buộc, hợp phần dienophile phản ứng Diels-Alder Nếu khơng có hiệu ứng “bồi” – với nhóm phenyl ngun tử chlorine – phản ứng cộng vịng khó xảy Các giáo trình khác thường lấy phản ứng butadiene với alkene đơn giản (ngay ethylene) làm ví dụ đơn giản cho phản ứng Diels-Alder Nhưng q trình đa phần có hiệu suất thấp Ngay diene hoạt động cyclopentadiene ưu tiên phản ứng với thay alkene đơn giản Trong phản ứng dimer hóa này, phân tử đóng vai trị diene phân tử lại làm dienophile, tạo thành hệ vòng cầu ví dụ Hoặc dịch thành “Phản ứng butadiene với alkene đơn giản (ngay ethylene) làm ví dụ sách giáo khoa cho phản ứng Diels-Alder” (kiểu anh Huy) Cyclopentadiene Cyclopentadiene tạo thành với lượng đáng kể trình tinh chế dầu mỏ Nó tồn chủ yếu dạng dimer nhiệt độ phịng tách thành dạng monomer tác dụng nhiệt – nhiệt độ cao, yếu tố entropy trở nên quan trọng (chương 12) Nó bị chlorine hóa tạo thành dẫn xuất hexachlorocyclopentadiene, phản ứng Diels-Alder với anhydride maleic tạo thành chất chống cháy Những alkene thực phản ứng Diels-Alder bao gồm dẫn xuất liên hợp hợp chất carbonyl, nitro, nitrile, sulfone, aryl alkene, vinyl ether/ester, haloalkene diene Bên cạnh chất mà bạn bắt gặp, số ví dụ khác Trong hợp chất cùng, tất nhiên, liên kết đôi lập bên phải vịng thơm nơi phản ứng với diene Hiệu ứng liên hợp vòng benzene bên trái hoạt hóa alkene Nhưng ‘hoạt hóa’ nghĩa gì? Chúng ta quay trở lại câu hỏi sau phút Dieldrin Aldrin ‘Dieldrin’ ‘Aldrin’ hai hóa chất trừ sâu ưa chuộng thập niên 1950 Cái tên nói lên tất cả, chúng tổng hợp từ phản ứng Diels-Alder Aldrin tạo thành từ hai phản ứng Diels-Alder liên tiếp Trong trình đầu tiên, cyclopentadiene phản ứng với acetylene tạo thành hợp chất vòng cầu đơn giản đối xứng ‘norbornadiene’ (bicyclo[2.2.1]heptadiene) Norbornadiene đóng vai trị diene liên hợp phản ứng Diels-Alder Tuy nhiên, phân tử chịu sức căng lớn phản ứng với perchlorocyclopentadiene đóng vai trị dienophile, tạo thành Aldrin Đây sản phẩm phức tạp, mong bạn thấy hai liên kết tạo thành vẽ màu đen Dieldrin dẫn xuất epoxide Aldrin Đến hồi, hóa chất bị cấm sử dụng bao hợp chất chlorine khác, người ta phát chất bã chứa chlorine từ chúng có khả tích tụ mỡ sinh vật đứng đầu chuỗi thức ăn, chẳng hạn chim săn mồi người Sản phẩm Rất dễ để nhìn sản phẩm Diels-Alder tiềm Ta dựa vào ba đặc tính: cấu trúc vịng cạnh, liên kết đơi vịng với nhóm liên hợp ngồi vịng đối diện với liên kết đôi Trong phân tích tổng hợp lùi, cách đơn giản để tìm chất đầu phân cắt phân tử mục tiêu theo hướng hợp lý thực tiễn Đối với trường hợp trên, ta cần vẽ chiều nghịch phản ứng Diels-Alder Để làm điều này, ta ve ba mũi tên chuyển động quanh vòng cyclohexene, liên kết đôi Tất nhiên, chúng di chuyển theo chiều Phản ứng thực đơn giản – ta cần đun nóng chất với mà khơng cần dung mơi hay xúc tác Chuyển hóa thường xảy nhiệt độ khoảng 100-150 oC, ta thường thực bình phản ứng kín chất đầu dễ bay Hóa lập thể dienophile Phản ứng Diels-Alder có tính đặc thù lập thể Hóa lập thể dienophile ảnh hưởng trực tiếp đến sản phẩm Do đó, hai dạng cis trans dienophile tạo thành hai sản phẩm đồng phân lập thể không đối quang Ta lấy ester acid maleic fumaric làm hai ví dụ đơn giản Trong hai phản ứng, nhóm ester giữ ngun vị trí tương đối chúng Trong phản ứng đầu tiên, chúng vị trí cis dienophile giữ nguyên sản phẩm Tương tự, phản ứng tiếp theo, chúng vị trí trans dienophile giữ nguyên sản phẩm Ví dụ thứ hai khơng thuyết phục – nhớ thực tế, chất diene cơng dienophile từ xuống hình dưới: Trong trạng thái chuyển tiếp, hai nhóm CO2Me đặt phía diene, biểu diễn sản phẩm dạng vịng phẳng, nhóm nằm phía sau mặt phẳng giấy Nguyên tử hydrogen màu nâu vị trí cis so với nhóm CO2Me cịn lại Nghiên cứu cơng ty Parke–Davis để tìm dược chất có tiềm chữa đột quỵ ứng dụng tuyệt vời hóa lập thể dienophile Mục tiêu tổng hợp họ amine ba vịng Nó khơng giống sản phẩm Diels-Alder Tuy nhiên, thêm vào liên kết đơi vịng cyclohexane, phân cắt theo Diels-Alder (D–A) trở nên khả thi Butadiene chất diene phù hợp, enamine dienophile hoạt động Ta phải từ nhóm hút electron carbonyl nitro Trong nghiên cứu này, người ta sử dụng tác nhân (PhO)2PON3 để thực chuyển vị [Curtius], chuyển nhóm carboxyl thành amine 10 Dưới hai phản ứng đặc thù dimethyl ketene chlorosulfonyl isocyanate, tạo thành sản phẩm cyclobutanone β-lactam Để hiểu nguyên lý phản ứng này, ta phải xét hướng tiếp cận hai liên kết đơi Như nói trang 886, phản ứng nhiệt cộng vòng hai alkene thông thường không xảy ra, tương tác HOMO – LUMO có nút phản liên kết đầu Tuy nhiên, chúng định hướng vng góc với nhau, HOMO alkene tương tác với LUMO alkene Ta bắt đầu với HOMO alkene, xoay theo trục liên kết góc 90o, góc nhìn từ xuống thùy orbital Sau đó, ta đặt LUMO alkene cịn lại lên phía vng góc với HOMO để xen phủ chúng xảy Sự phân bố hứa hẹn, có hai tương tác phản liên kết hai thùy orbital cịn lại Liệu khơng có liên kết tạo thành? Ta lật ngược cờ cách thêm orbital p vng góc vào đầu mút LUMO, để hai đầu mút HOMO có tương tác liên kết với orbital Giờ đây, ta có bốn tương tác tạo liên kết có hai tương tác phản liên kết Do đó, phản ứng xảy ra, khó để hình dung 21! 21 Ta biểu diễn giản đồ orbital không gian ba chiều để thấy rõ (trang sau): 36 Nguyên tử carbon ketene lai hóa sp, orbital π C=O định hướng vng góc với orbital liên kết đôi – khiến cho ketene trở thành chất lý tưởng phản ứng nhiệt cộng vòng [2 + 2] Chúng có tính electrophile cao lượng LUMO đủ thấp Phản ứng cộng vòng [2 + 2] ketene Ketene (H2C=C=O) thường tổng hợp từ phản ứng nhiệt phân acetone nhiệt độ cao, số ketene khác tổng hợp cách êm dịu dung dịch Dichloroacetyl chloride bị deproton hóa amine bậc 3, enolate tạo thành tách anion chloride theo chế E1cB tạo thành dichloroketene Nếu tách xảy hệ có mặt cyclopentadiene, phản ứng cộng vịng [2 + 2] đặc thù vị trí lập thể xảy hai chất Tâm nucleophile diene cộng vào tâm electrophile ketene, đồng thời sản phẩm tạo thành hệ vòng ngưng tụ kiểu cis, giống với cấu hình liên kết đơi cyclopentadiene Đáng ý diene không thực 37 phản ứng Diels–Alder với ketene làm dienophile Điều có nghĩa phản ứng cộng vòng [2 + 2] xảy nhanh nhiều Sử dụng sản phẩm Dichloroketene có hoạt tính cao, nhiều ta không cần dùng đến hai nguyên tử chlorine sản phẩm May mắn thay, chúng loại bỏ Zn/AcOH Kẽm phản ứng với hợp chất tạo thành enolate tương ứng, proton hóa acid tạo thành ketone Lặp lại giai đoạn này, ta loại bỏ nguyên tử chlorine lại Bạn bắt gặp phản ứng khử tạo thành enolate kẽm chương (trang 894) phản ứng Reformatsky (chương 26, trang 631) Nhưng để thu sản phẩm cộng vòng [4 + 2] ketene? Ta không sử dụng chất trực tiếp, mà thay hợp phần ketene sau chuyển hóa thành nhóm ketone sản phẩm – gọi ketene ngụy trang, hay đương lượng ketene Hai ví dụ quan trọng nitroalkene hợp chất tương tự ‘cyanohydrin ester’ ví dụ thứ 22 Xác định tiền chất tổng hợp cyclobutanone Theo phân tích tổng hợp lùi, việc phân cắt vòng bốn cạnh đơn giản – bạn cần chia thành hai mảnh alkene Có hai hướng phân cắt cyclobutanone: Cả hai hướng trông ổn – hướng xảy nhờ tính chọn lọc vị trí, cịn hướng thứ hai khơng có giới hạn Tuy nhiên, ta ưu tiên sử dụng hướng thứ hai, khống chế hóa lập thể phản ứng nhờ cis-butene, đồng thời thay ketene dichloroketene cho hiệu suất tốt Tổng hợp β-lactam phản ứng cộng vòng [2 + 2] Phản ứng chuyển nhóm nitro thành ketone TiCl3 biến thể phản ứng Nef nhắc đến chương 26 (trang 631), hẳn bạn đủ khả để viết chế thủy phân cyanohydrin ester kiềm 22 38 Đối với β-lactam, phân cắt trở nên khác – hướng ketene với imine, hướng thứ hai isocyanate với alkene Isocyanate có cấu trúc giản đồ orbital với ketene, khác thay nguyên tử carbon đầu mút nitrogen May mắn thay, hai hướng phân cắt khả thi, miễn nitrogen chứa nhóm phù hợp Thủ thuật sử dụng dichloroacetyl chloride cho hiệu suất cao với imine, người dự đốn, ngun tử nitrogen có tính nucleophile cao cơng vào nhóm carbonyl ketene, phản ứng có tính chọn lọc vị trí, tạo thành β-lactam Nếu hai thành phần phân nhánh, nhóm chúng định hướng trans so với vòng cạnh, cốt để tránh xa nhiều Trong ví dụ đây, sản phẩm tạo thành dùng để tổng hợp dẫn xuất β-lactam có hoạt tính kháng sinh Để ý hai trường hợp, nguyên tử nitrogen imine liên kết với nhóm aryl Đó N-aryl imine bền dẫn xuất NH chúng (chương 11, trang 231) Nếu muốn thử hướng phân cắt lại, tức tổng hợp β-lactam từ phản ứng cộng isocyanate với alkene, nguyên tử nitrogen cần có nhóm thế, khơng phải lý bền hóa Tính nucleophile alkene nằm mức trung bình, ta cần thêm nhóm hút điện tử mạnh vào isocyanate, mà nhóm phải dễ bị loại bỏ sau phản ứng cộng vịng Ví dụ kinh điển nhóm chlorosulfonyl, dẫn xuất isocyanate phổ biến thương mại Nó sẵn sàng phản ứng với alkene đơn giản 39 HOMO alkene tương tác với LUMO isocyanate, nguyên tử carbon đầu mạch alkene cơng vào ngun tử carbon carbonyl vị trí có tính electrophile cao Nhóm chlorosulfonyl bị loại bỏ dễ dàng thủy phân môi trường êm dịu Với alkene giàu điện tử – chẳng hạn enol ether, chất tương đồng vinyl sulfide – phản ứng khơng thể mang tính đồng thời, mà theo chế bước Điều đặc biệt trường hợp sau, chất đầu hỗn hợp E/Z, lại tạo thành sản phẩm có hóa lập thể trans: ta nói phản ứng có tính chọn lọc lập thể, khơng phải đặc thù lập thể23 Q trình qua trung gian quay tự Tổng hợp vòng cạnh: phản ứng cộng 1,3-lưỡng cực Ta học cách tổng hợp vòng cạnh phản ứng cộng vòng [2 + 2] [4 + 2], đồng thời khảo sát ví dụ q trình [4 + 3] tạo thành vịng cạnh Nhưng cịn vịng cạnh sao? Ta cần thành phần ba nguyên tử, bốn electron (tương đương với ‘diene’) để phản ứng với alkene Những hợp chất có tồn tại: chúng gọi 1,3-lưỡng cực tác nhân hiệu cho phản ứng cộng vòng [3 + 2] Hợp chất N O định danh ‘thành phần bốn electron’ (four-electron component) ví dụ Nó có đầu nucleophile (O-) đầu electrophile – đầu mút liên kết đôi kề cận với nguyên tử N+ Chúng nằm vị trí tương hỗ 1,3, nguồn gốc tên 24 23 24 Sự thiếu vắng tính đặc thù lập thể số phản ứng không đồng thời thảo luận chương 38 liên hệ với carbene Sự phân bố điện tích làm giống 1,2-lưỡng cực, nucleophile khơng thể cơng vào N+ 40 Nhóm chức gọi nitrone 25 Bạn liên tưởng đến N-oxide imine Hợp chất có hai electron π liên kết đơi N=C đôi điện tử tự nguyên tử oxygen Nếu phản ứng DielsAlder, thành phần alkene gọi dienophile trường hợp này, chất lưỡng cực Các alkene đơn giản dienophile tốt, lại chất lưỡng cực hiệu quả, alkene nghèo điện tử Sự khác biệt diene với 1,3-lưỡng cực diene có tính nucleophile thường dùng HOMO phản ứng cộng vịng, cịn 1,3-lưỡng cực, tên nói lên tất cả, có hai tính nucleophile electrophile Trong phản ứng [3 + 2], chúng sử dụng HOMO LUMO, phụ thuộc vào việc chất lưỡng cực nghèo hay giàu điện tử Hợp chất vòng sau dẫn xuất nitrone quan trọng, phản ứng cộng vòng [3 + 2] với chất lưỡng cực (bất kỳ alkene nào) tạo thành hệ hai vòng cạnh ngưng tụ với Hóa lập thể phản ứng đến từ hướng cơng bị cản trở lập thể Ta thiết lập quy tắc endo cho loại phản ứng Sản phẩm đồng phân exo bền Nếu hai hợp phần alkene nitrone có mặt phân tử, chuyển hóa trở thành phản ứng cộng vịng lưỡng cực nội phân tử, tạo sản phẩm hướng phản ứng khác bất khả thi 26 Trong ví dụ đơn giản bên dưới, sản phẩm tạo thành hệ vòng cầu đối xứng tuyệt đẹp Cơ chế sau biểu diễn cấu dạng chất đầu tham gia phản ứng cộng vịng 1,3-lưỡng cực Có nhiều nhóm chức khác chứa liên kết N–O, chẳng hạn như: hydroxylamine, nitroso, nitro, nitrite, nitrate, N-oxide, oxime, nitrile oxide 26 Dịch giả: “Một loại bỏ hết tất trường hợp bất khả thi, tình cịn lại dù có vơ lý đến đâu phải thật.” (Sherlock Holmes) 25 41 Tổng hợp nitrone Phương pháp tổng hợp quan trọng nitrone từ phản ứng ngưng tụ hydroxylamine aldehyde Ứng dụng quan trọng phản ứng Diels–Alder tổng hợp vòng cạnh khống chế lập thể Ứng dụng phản ứng cộng vòng 1,3-lưỡng cực tổng hợp dị vòng không to lớn đến vậy, sản phẩm chúng lại tiền chất quan trọng Hầu hết dị vòng tạo thành từ phương pháp phân cắt số phản ứng khống chế cẩn thận Sản phẩm cộng nitrone chứa liên kết đơn N–O yếu, dễ bị phân cắt chọn lọc phản ứng khử Các tác nhân LiAlH4, kẽm kim loại nhiều dung môi (tiêu biểu acid acetic) phản ứng hydrogen hóa xúc tác kim loại chuyển tiếp (như Ni) khử hóa liên két tạo thành hai nhóm chức NH OH tương ứng mà khơng thay đổi hóa lập thể phân tử Đi từ sản phẩm trên, ta tạo dẫn chất sau: Các phản ứng cộng vòng nêu tạo liên kết C–C bền vững liên kết C–O (màu nâu) Chúng giữ nguyên trình khử liên kết N–O Sản phẩm cuối amino alcohol có hai nhóm NH OH vị trí 1,3 với Các 1,3-lưỡng cực cấu trúc thẳng Trong phản ứng Diels–Alder, diene phải có khả chuyển cấu dạng s-cis Tuy nhiên, có nhiều hợp chất 1,3-lưỡng cực hữu dụng tổng hợp lại có cấu trúc thẳng Trên thực tế, phản ứng cộng vòng chúng xảy êm đẹp, ta thấy ‘ngượng tay’ biểu diễn chế Ví dụ khảo sát nitrile oxide, hợp chất có liên kết ba nitrone có liên kết đơi 42 Tổng hợp nitrile oxide Có hai phương pháp tổng hợp quan trọng loại hợp chất này, dựa tính chất hóa học thú vị Trong phương pháp đầu tiên, người ta chlorine hóa oxime, hợp chất tổng hợp từ aldehyde hydroxylamine (NH2–OH) Hợp chất tương tự enol phản ứng tâm carbon Xử lý chloro-oxime tác nhân base (Et3N đủ mạnh), tách phân tử HCl trực tiếp tạo thành nitrile oxide Đây phản ứng tách thú vị, ta khơng thể gói gọn vào giai đoạn Ta phải qua hai giai đoạn – tách proton OH, sau tách chlorine Đây gọi phản ứng tách γ, khác với tách β thông thường Phương pháp thứ hai dehydrate hóa nitroalkane Khi xét hai phân tử, bạn thấy công thức phân tử hợp chất nitro nhiều nitrile oxide phân tử nước Nhưng để loại bỏ nó? Tác nhân dehydrate hóa thường dùng phenyl isocyanate (Ph–N=C=O), sau phản ứng tạo thành aniline (PhNH2) CO2 Đây chế phù hợp cho phản ứng, giai đoạn cuối khơng thiết phải mang tính đồng thời biểu diễn Bạn dự đốn phản ứng cộng vịng [3 + 2] có xen phủ HOMO alkene với LUMO nitrile oxide, tương tác định đến cấu trúc sản phẩm: 43 Hóa lập thể chất đầu alkene giữ nguyên sản phẩm cộng lưỡng cực, giống phản ứng cộng vòng đồng thời khác Chất lại phản ứng cộng nitrile oxide alkyne – tạo thành sản phẩm dị vòng thơm bền vững gọi isoxazole Phản ứng khử liên kết N–O C=N sản phẩm cộng vòng nitrile oxide tạo thành amino alcohol có nhóm chức vị trí tương hỗ 1,3 Do liên kết N–O yếu C=N nên bị khử chọn lọc, tạo thành imine, hợp chất thường bị thủy phân trình xử lý hỗn hợp sau phản ứng, tạo thành ketone Hóa lập thể sản phẩm cộng ban đầu giữ nguyên trình khử thủy phân: bạn so sánh dẫn chất thu với sản phẩm phản ứng aldol chọn lọc lập thể chương 33 44 Ta kết thúc chương phản ứng cộng vòng 1,3-lưỡng cực nội phân tử tuyệt đẹp sử dụng chuỗi tổng hợp vitamin biotin Nhưng trước tiên, ta từ giai đoạn chuỗi để giúp bạn ôn lại số phản ứng từ chương trước Chất đầu hợp chất bromide allylic vòng đơn giản, thực phản ứng SN2 với nucleophile lưu huỳnh Trên thực tế, (và không quan tâm!) liệu phản ứng SN2 hay SN2’, chúng cho sản phẩm Tính chất thảo luận chương 24 bạn cần phải đọc lại Chú ý tâm phản ứng lưu huỳnh, oxygen – nucleophile mềm, thường thực phản ứng SN2 Giai đoạn cồn phân nhóm ester, tạo thành anion thiolate Sau đó, anion thiolate cộng liên hợp (chương 22) vào nitroalkene Giờ đến đoạn cao trào Hợp phần nitroalkene bị dehydrate hóa PhN=C=O, trực tiếp tạo thành nitrile oxide tương ứng Phản ứng cộng vòng xảy cách tự phát, theo hướng nhất, chuyển hóa nội phân tử 45 Hướng công hợp phần minh họa – nitrile oxide tiếp cận từ phía vòng cạnh, đẩy nguyên tử hydrogen màu đen lên phía tạo hệ vịng ngưng tụ dạng cis Sau đó, sản phẩm cộng vịng bị khử hồn tồn LiAlH4, liên kết N–O C=N bị phân cắt Giai đoạn có tính chọn lọc lập thể cao, liên kết C=N bị khử trước N–O, đồng thời hydride phải cơng từ bên ngồi (mặt 27) phân tử Những tính chất thảo luận sâu chương 32 Dị vịng chứa lưu huỳnh hóa lập thể khung biotin thiết lập Chuỗi tổng hợp hoàn thiện bảy giai đoạn, với chuyển hóa quan trọng phá vỡ vịng chuyển vị Beckmann (sẽ gặp chương 36) Biotin Biotin cofactor enzyme có khả hoạt hóa vận chuyển CO2 cho việc sử dụng làm tác nhân electrophile phản ứng sinh hóa 27 Hay nói mặt lồi (convex), hệ có cấu dạng giống mái vịm 46 Hai phản ứng kinh điển tổng hợp: phản ứng cộng vòng alkene với osmium tetroxide ozone Ta kết thúc toàn chương với hai phản ứng kinh điển tổng hợp nhắc đến phần trước (chương 19) Những phản ứng đáng ý khơng chế nó, mà cịn tính ứng dụng cao chúng hóa tổng hợp Do đó, riêng chương này, tầm quan trọng chúng đứng sau phản ứng Diels-Alder Chúng phản ứng oxy hóa – bên sử dụng osmium tetroxide (OsO4), bên sử dụng ozone (O3), hai phản ứng cộng vòng OsO4 thêm hai nhóm hydroxyl vị trí syn vào liên kết đơi Trong chương 19, nói tính đặc thù lập thể phản ứng này, chương này, ta sâu chất giai đoạn (được đóng khung màu xanh) Đây phản ứng cộng vòng osmium tetroxide với alkene Bạn coi OsO4 lưỡng cực, khơng thường biểu diễn vậy, osmium có đủ số orbital để tạo bốn liên kết đơi Đây gọi phản ứng cộng vòng [3 + 2] cộng vòng 1,3-lưỡng cực Ester osmate mục tiêu tổng hợp, bị thủy phân thành diol mơi trường có mặt nước (dung mơi thường gặp phản ứng hỗn hợp t-BuOH-H2O) Do hai nguyên tử oxygen thêm vào phân tử theo trình đồng hời, hóa lập thể tương đối chúng phải syn Chú ý trình cộng vòng, mũi tên dừng lại nguyên tử osmium mũi tên cịn lại bắt đầu phía khác Do đó, osmium nhận đơi điện tử bị khử từ Os(VIII) Os(VI) – đó, phản ứng oxy hóa, đặc thù cho liên kết đơi C=C (như nói chương 23) Theo sơ đồ phản ứng, ta phải sử dụng đương lượng osmium tetroxide đắt đỏ, độc hại hợp chất kim loại nặng Tuy nhiên, giảm thiểu lượng xúc tác tác nhân có khả oxy hóa Os(VI) ngược trở lại thành Os(VIII) Tác nhân thường dùng N-methylmorpholine-N-oxide (NMO) Fe(III) Điều kiện thường gặp phản ứng osmyl hóa, hay dihydroxyl hóa cho 47 OsO4 thực phản ứng cộng vòng 1,3-lưỡng cực với alkene giàu điện tử lẫn nghèo điện tử Tùy trường hợp mà sử dụng HOMO hay LUMO để tương tác với LUMO hay HOMO alkene Điều khác so với phản ứng cộng electrophile m-CPBA hay Br2 vào alkene Phản ứng cộng vòng phá vỡ liên kết: ozone phân Loại phản ứng cộng vòng cuối mà thảo luận chuyển hóa lạ thường Nó có giai đoạn đầu cộng vòng 1,3-lưỡng cực trở thành q trình phân cắt – oxy hóa liên kết π, tạo thành hai nhóm carbonyl Tác nhân sử dụng ozone, O3 Bạn bắt gặp phản ứng chương 19, hôm nay, cho bạn thấy tranh toàn cảnh chế phản ứng Ozone phân tử đối xứng dạng góc, với nguyên tử oxygen mang điện dương nằm hai nguyên tử oxygen khác giải tỏa điện tích âm Đây 1,3-lưỡng cực thực phản ứng cộng vịng [3 + 2] với alkene Sản phẩm hợp chất bền Liên kết đơn O–O (140 kJ/mol) liên kết bền – yếu liên kết N–O (180 kJ/mol) ví dụ trước – dị vịng có hai liên kết Nó phân hủy phản ứng retro-[3 + 2] Sản phẩm phản ứng bao gồm aldehyde bên trái phân tử trông bền bên phải – 1,3-lưỡng cực khác có tên carbonyl oxide Ít ra, khơng cịn liên kết đơn O–O túy (nối 48 O–O giải tỏa điện tích) Là 1,3-lưỡng cực, có khả cộng vịng [3 + 2] vào aldehyde Có hai hướng phản ứng, hướng tạo lại chất đầu, hướng lại ưu tiên hơn, với nucleophile oxyanion cơng vào ngun tử carbon carbonyl hình sau Hợp chất – tên gọi ozonide – trung gian bền phản ứng với ozone Nó sản phẩm hai phản ứng cộng vòng 1,3-lưỡng cực phản ứng nghịch Nó khơng bền dễ gây nổ, có tác dụng làm tiền chất, phân hủy sản phẩm bền Ta thường xử lý với dimethylsulfide Ph3P, tạo thành DMSO hai hợp chất carbonyl Ozonide phản ứng với tác nhân oxy hóa H2O2 tạo thành acid carboxylic, tác nhân khử mạnh NaBH4 tạo thành alcohol Dưới chuyển hóa tổng quát, gọi chung phản ứng ozone phân Tổng kết phản ứng cộng vòng – Phản ứng cộng vịng phản ứng đóng vịng giai đoạn hai hệ liên hợp π, tạo thành hai liên kết σ kết nối hai chất đầu đầu mút Chuyển hóa theo chế giai đoạn, khơng có trung gian phản ứng, mũi tên liên kết π di chuyển quanh đường tròn 49 – Các phản ứng cộng vòng diễn biến theo kiểu đồng mặt – chúng xảy mặt phẳng so với hệ π – xảy tác dụng nhiệt có 4n + electron tham gia vào chế, với phản ứng cộng vịng quang hóa, số phải 4n Những quy tắc định tính đối xứng orbital – Cân thường chuyển dịch theo chiều thuận phản ứng nhiệt cộng vịng, liên kết σ C–C bền π C–C Trong phản ứng cộng vịng quang hóa, sản phẩm liên kết π, khó hấp thụ quang Do đó, sản phẩm động học phản ứng, cho dù có cấu trúc bền vịng cạnh – Hóa lập thể thành phần giữ nguyên sản phẩm – phản ứng có tính đặc thù lập thể cao – quan hệ hóa lập thể chúng bị khống chế xen phủ orbital, tạo thành sản phẩm endo Trong chương sau, tìm hiểu thêm hai loại phản ứng pericyclic: phản ứng điện vòng chuyển vị sigmatropic Đọc thêm Để tìm hiểu nguyên lý phản ứng pericyclic chuyển hóa khác quan điểm orbital phân tử, tham khảo: Ian Fleming, Molecular Orbitals and Organic Chemical Reactions, Student Edition, Wiley, Chichester 2009 Tìm hiểu ứng dụng phản ứng cộng vòng tổng hợp dị vòng nitrogen: P Wyatt S Warren, Organic Synthesis: Strategy and Control, Wiley, Chichester, 2007, chương 34 Chuỗi tổng hợp biotin trang 904 phát triển nhóm nghiên cứu P Confalone, J Am Chem Soc 1980, 102, 1954 50 ... đối xứng, gọi phản ứng (cũng tất phản ứng Diels-Alder khác chương này) ? ?phản ứng cộng vòng [4 + 2]’ – số tương ứng với số nguyên tử tham gia phản ứng Một trường hợp gặp phản ứng Diels-Alder nghịch... gia (Kurt Alder) phát phản ứng tương tự, diene thay alkene, người ta đặt tên phản ứng Alder ene giữ đến Ta so sánh hai phản ứng Để cho dễ hiểu, ta nhìn nhận phản ứng ene phản ứng Diels–Alder, liên... tổng hợp thảo luận chương 41 Phản ứng cộng vòng quang hóa [2 + 2] Ta gác lại phản ứng cộng vòng sáu electron phản ứng Diels–Alder phản ứng ene để đến với số phản ứng cộng vịng bốn electron Tất