Hướng dẫn xử trí chuyển dạ sinh non

SINH NON      XỬ TRÍ CHUYỂN DẠ SINH NON 18/06/2015 G C DI RENZO, MD PhD FRCOG (hon) FACOG (hon) UNIVERSITY of PERUGIA, ITALY Sinh bệnh học - Chưa rõ Chẩn đốn - Khó Phịng ngừa – Cịn tranh cãi Quản lý – Khơng thể dự đốn Chi phí – Lớn Hiệp hội châu Âu Y học Chu sinh “Nhóm nghiên cứu “Sinh non” MỞ ĐẦU Hướng dẫn xử trí chuyển sinh non G C Di Renzo (Italy) L Cabero Roura (Spain) F Facchinetti ( Italy) A Antsaklis (Greece), C Sen (Turkey), R Lamont (UK), G Breborowicz (Poland), S.C Robson (UK), M Robson (Ireland), A Shennan (UK), F Stamatian ( Romania), A Mikhailov (Russia), N Montenegro (Portugal), E Gratacos ( Spain) P Husslein (Austria),Y Ville (France) J Perinat Med 2006 18/06/2015 J Mat Fet Neon Med 2011 18/06/2015 Tại hầu hết quốc gia, việc xác định chuyển sinh non dựa vào liệu lâm sàng chủ quan Xử trí q mức: Nằm viện Sử dụng thuốc giảm gị Corticosteroids 18/06/2015 Gia tăng chi phí Gia tăng can thiệp không cần thiết hệ xấu tiềm ẩn Dự đoán chuyển sinh non phụ nữ có triệu chứng Sự rút ngắn cổ tử cung (CTC) Dự đoán chuyển sinh non phụ nữ có triệu chứng Đánh giá ban đầu PartoSure (PAMG-1)  Đối tượng nghiên cứu bao gồm 101 sản phụ mang đơn thai, tuổi thai từ 20 tuần đến 36 tuần ngày, có triệu chứng chuyển sinh non, màng ối nguyên vẹn lâm sàng CTC mở tối thiểu (≤3 cm) • CL >2.5 cm • CL 30 mm 8% (4/49) N/A 100% Sản phụ có chiều dài CTC khoảng 15 mm - 30 mm: “ PartoSure xét nghiệm đơn độc xác so sánh với fFN chiều dài CTC dự đoán chuyển tự nhiên xảy sản phụ có triệu chứng lâm sàng than phiền dấu hiệu chuyển sinh non •100% sản phụ có PartoSure (PAMG-1) (+) chuyển vịng ngày •100% sản phụ có PartoSure (PAMG-1) (-) khơng chuyển vịng ngày ” Nikolova T, Bayev O, Nikolova N, Di Renzo GC Comparison of a novel test for placental alpha microglobulin-1 with fetal fibronectin and cervical length measurement for the prediction of imminent spontaneous preterm delivery in patients with threatened preterm labor J Perinat Med 2015 Jan [Epub ahead of print] Bolotskikh V.M 2014 Nhập viện không cần thiết “Nhập viện” Cần thiết 71% Không cần thiết 32% + Fetal Fibronectin (fFN) SINH NON 29% fFN1 68% - “Cho về” “Nhập viện” + 13% Cần thiết 24% Không cần thiết PAMG-11 - 82% “Cho về” “  Chi phí trung bình cho trường hợp nhập viện khơng cần thiết ước tính $20,372 USD 76% 18% Làm cách để xác định đối tượng có nguy cơ? Những điểm mấu chốt 87%  PartoSure làm giảm 80%1các trường hợp nhập viện không cần thiết Yếu tố nguy 96% Fetal Fibronectin 4% Việc nghiên cứu thống kê cho thấy test PartoSure ưu việt fFN chiều dài CTC độ đặc hiệu giá trị tiên đoán dương (P < 0.01) cung cấp chứng để cải thiện thực hành lâm sàng nhằm làm giảm trường hợp nhập viện không cần thiết điều trị mức với tác hại tiềm ẩn sản phụ giúp làm giảm gánh nặng y tế (1) Di Renzo et al JPM 2015 (2) Lucovnik et al AJOG 2013 ” Chiều dài CTC Triệu chứng chuyển sinh non 18/06/2015 11 Chỉ định thuốc giảm gị • Mục tiêu SỬ DỤNG THUỐC GIẢM GỊ HỢP LÝ – Trì hỗn chuyển để dùng glucocorticoids nhằm làm giảm hội chứng suy hô hấp và/hoặc chuyển sản phụ đến trung tâm NICU thai nhi chưa đời • Mục tiêu phụ – Trì hỗn chuyển để thai nhi có hội phát triển tối đa nhằm làm giảm tử suất bệnh suất chu sinh 18/06/2015 12 18/06/2015 13 Thuốc phù hợp cho sản khoa THUỐC GIẢM GỊ • Có nhiều thuốc không cấp phép sử dụng thai kỳ thường xun sử dụng • Chưa có hệ thống đủ mạnh để đánh giá mức độ an toàn thuốc ngồi việc cấp phép dùng thuốc • Sự thiếu sót khiến việc thỏa thuận sử dụng thuốc với bệnh nhân trở nên khó khăn • CÁC THUỐC ĐƯỢC CẤP PHÉP* – Atosiban – Beta mimetics • Cần theo dõi liên tục • CÁC THUỐC KHƠNG ĐƯỢC CẤP PHÉP – Thuốc ức chế tổng hợp PG – Thuốc chẹn kênh Calci – Dẫn xuất từ Nitric oxide • Chưa rõ tính an tồn • Một số tác dụng phụ mẹ ghi nhận • Được sử dụng rộng rãi dựa số nghiên cứu nhỏ – Magnesium sulphate *Không cấp phép Bắc Mỹ 18/06/2015 14 18/06/2015 15 KHƠNG ĐÁP ỨNG • • • • • • ĐỘT BIẾN GEN NHIỄM TRÙNG LIỀU KHÔNG PHÙ HỢP TÁC ĐỘNG ĐỐI VẬN ĐƯỜNG DÙNG KHÔNG PHÙ HỢP KHÔNG TIN VÀO ĐIỀU TRỊ 18/06/2015 Cảnh báo việc sử dụng betamimetics 16 18/06/2015 17 Sự chuyển đổi vĩnh viễn mức độ cân từ giao cảm thành phó giao cảm, hệ việc kích thích mức thụ thể 2 thời kỳ phát triển quan trọng trước sinh, chế sinh học qua tác nhân đồng vận beta adrenergic gây dị tật bẩm sinh liên quan đến tâm thần vận động 18/06/2015 18 Các liệu có cho thấy có gia tăng nguy tự kỷ trẻ phơi nhiễm với liều cao thuốc liên tục thời gian ≥ tuần 18/06/2015 20 Khoảng thời gian thuốc độc cho thai gây hại nhiều liên quan đến thời gian não phát triển tối đa - từ cuối tam cá nguyệt thứ đến đầu tam cá nguyệt thứ Bên cạnh rối loạn liên quan đến tự kỷ, thuốc cịn làm tăng nguy rối loạn tâm thần, nhận thức, chậm phát triển vận động, học thay đổi huyết áp 18/06/2015 19 VẤN ĐỀ: SỬ DỤNG CÁC THUỐC MÀ TÁC ĐỘNG GIẢM GỊ KHƠNG PHẢI LÀ TÁC DỤNG CHÍNH ĐƯỢC KHUYẾN CÁO 18/06/2015 21 Hầu hết nghiên cứu nifedipine công bố không thiết kế dạng mù, bị định hướng nghiên cứu viên (không đủ khách quan), chất lượng thấp, thiếu độ mạnh cần thiết thiếu tính ngẫu nhiên Khan, Di Renzo, Lamont, 22 2007 18/06/2015 Tác dụng phụ quan sát sau đợt điều trị đơn độc loại thuốc giảm gò (n=1,333) Thuốc giảm gò N Nặng Nhẹ Nifedipine 543 (0.9%)* (1.5%)* Đồng vận  158 (1.9%)* (2.5%)* Atosiban 576 (0) (0.2%) Indomethacin 35 (0) (0) Sai lệch chọn mẫu phân nhóm điều trị nghiên cứu 77% 71% Chỉ có nghiên cứu thực phân tầng ngẫu nhiên nhằm vô hiệu sai lệch tuổi thai nhỏ Khan, Di Renzo, Lamont,232007 18/06/2015 Thuốc giảm gị Tác dụng phụ Tác dụng có lợi Indomethacin ++++ ++++ Đồng vận  +++ ++ Chẹn kênh Calci ++ ++ Đối vận Oxytocin + ++ Điều trị *Khác biệt có ý nghĩa thống kê so sánh với Atosiban 18/06/2015 de Heus R, et al.2009 24 18/06/2015 Mg-SO4, dẫn xuất NO tác dụng 25 Visser 2014 Thuốc giảm gị thai kỳ nguy Vì vậy… Atosiban Nifedipine Đồng vận  Phân bố chung 43 40 12 Đa thai 50 40 10 Tiền sử bệnh tim mạch 41 42 10 Đái tháo đường 51 30 16 Tăng huyết áp thai kỳ/Tiền sản giật 43 26 24 Nhau tiền đạo 39 27 25 Điều trị (%) 18/06/2015 26 18/06/2015 27 R.De Heus et al, BMJ, 2009 Vì vậy… Vì • • • • • Không nên sử dụng đồng vận  • Khơng phối hợp thuốc giảm gị • Xem xét sử dụng Atosiban Khơng nên sử dụng đồng vận  Không phối hợp thuốc giảm gò Xem xét sử dụng Atosiban Đặc biệt trường hợp đa thai, đái tháo đường, mẹ bệnh tim mạch – Xem xét vấn đề mẹ định chọn dùng loại thuốc Đánh giá lại vai trò thuốc ức chế prostaglandin (ngoại trừ trường hợp song thai bánh nhau) 18/06/2015 28 18/06/2015 29 Nifedipine so với atosiban; RCT, n=500 Nifedipine so với atosiban; RCT, n=500 • • Kết cục ban đầu (con): • Kết cục xấu chu sinh • - tử vong chu sinh • - BPD • - nhiễm trùng huyết • - PVH > grade • nifedipine atosiban • Kết cục ban đầu (mẹ): • Khả kéo dài thai kỳ • (1-38) (1-30) (median n days and IQR) • Vliet et al AJOG 2015 (SMFM; Suppl Jan 2015, S4) atosiban RR 12% 5% 3% 3% 1% 12% 2% 6% 1% 1% 3% 2% - NEC 2.2 (0.86-5.8) Vliet et al AJOG 2015 (SMFM; Suppl Jan 2015, S4) 18/06/2015 30 Bệnh tim mạch Điều trị N Nhồi máu tim Phù phổi cấp Khó thở nặng Hạ huyết áp, IUFD Hạ huyết áp, MLT 18 Ko bệnh lý 18/06/2015 31 Thuốc giảm gò progesterone Chẹn kênh Calci: Tác dụng phụ Đa thai nifedipine Progesterone làm tăng tác dụng giảm gị ritodrine tử cung có thai ĐTĐ Các thuốc khác Tác dụng cộng dồn progesterone tự nhiên Liên quan progesterone ritodrine - Progesterone tự nhiên làm giảm tác động co tử cung oxytocin 18/06/2015 32 Rung nhĩ Case reports: Oei,1999;Hodges,2004;Verhaert,2004;Vaast,2004;Van Geijn,2005;Nassar,2007;Gatault, 2008;Perbet.2008 - Dùng progesterone qua đêm làm giảm gò đáng kể - Progesterone tự nhiên làm tăng tác dụng giãn ritodrine Source: Chanrachakul et al Am J Obstet Gynecol 2005; 192, 350-9 Sử dụng kết hợp beta-mimetics progesterone Sử dụng kết hợp beta-mimetics progesterone • 42 (-mimetics + P) • 47 ( -mimetics ) • Tuổi thai: 30,5 (3,2) • -mimetics • • Nhịp nhanh: 97% • Nhịp nhanh: 42% Ritodrine (100 mg in saline 0,1-0.3 mg/min) • Ritodrine (50 mg in saline 0.10.3 mg/min) + P (200 mg die) • Buồn nơn & nơn: 28% • Buồn nơn & nơn: 6% • Chuyển sau 48 h: 87% • Chuyển sau 48 h: 85% • Run: 26% • Run: 12% • Chuyển sau ngày: 65% • Chuyển sau ngày: 68% • Hồi hộp: 32% • Hồi hộp: 12% • Đau ngực: 15% • Đau ngực: 8% • Tăng đường huyết: 47% • Tăng đường huyết: 28% • Hạ Kali/máu: 92% • Hạ Kali máu: 23% Di Renzo et al., BJOG 2005 Tác dụng nifedipine indomethacin Có kèm khơng kèm P4 gị tử cung • -mimetics + P • Tuổi thai: 30,3 (2,7) Di Renzo et al.,BJOG 2005 Thuốc giảm gị cấp phép atosiban • Hiệu so sánh: không chuyển không cần thuốc giảm gò thay thời điểm 48 (Grade A) • Tốt có ý nghĩa so với đồng vận beta thời điểm ngày (Grade A) P < 0.5 P < 0.5 Nifedipine • Ít có ý nghĩa số lượng sản phụ phải dùng thuốc giảm gị thay khác Indomethacin • Atosiban cho thấy bước tiến liệu pháp điều trị giảm gò nên xem thuốc điều trị đầu tay (Grade A) AUC = Area Under contractions Curve 18/06/2015 • Ít có ý nghĩa tác dụng phụ tim mạch tác hại gây ngưng dùng thuốc tác dụng phụ khơng thể chấp nhận 36 Baumbach J et al Am J Obstet Gynecol 2012; 206: 254.e1-5 P-PROM PARAMETERS MP AT (36) RT (33) AT (36) RT (33) Tuổi thai* (khoảng, trung bình) 21-32 (27.5) 21-33 (28) 22-31 (26.0) 21-33 (28) Cân nặng lúc sinh (g) (trung bình ± SD) 1350 ± 332 1270 ± 375 1370 ± 227 1235 ± 355 Tử suất chu sinh 2/59 3/54 NICU (ngày-trung bình) 29 34 37 42 Thời gian điều trị (hrs-mean, range) 188 (97-256) 146 (78-242) 164 (78-317) 122 (72-201) 12 (8-38) 11 (6-37) 27 (4-46) 19 (4-27) Ngưng điều trị P-PROM preterm premature rupture of membranes MP multiple pregnancy AT atosiban RT ritodrine NICU neonatal intensive care unit Di Renzo et al, SGI 2005 P-PROM + MP AT (64 TRƯỜNG HỢP) P-PROM + MP RT (59 TRƯỜNG HỢP) Nhịp tim nhanh (mẹ) 51 * Tim thai nhanh (trên CTG) 35 * Run 42 * Buồn nôn & nôn 30 * Chóng mặt 24 * Ngưng điều trị 7* TÁC DỤNG PHỤ Ở BẤT KÌ THỜI ĐIỂM NÀO P-PROM preterm premature rupture of membranes MP multiple pregnancy AT atosiban RT ritodrine * p< 0.01 Di Renzo et al, SGI 2005 HỒI SỨC THAI TRONG TỬ CUNG Plan Search Patient Problem Intervention Outcome Adult* Angina ACE Survive Diabetic Heart Disease Angiotensin Not Dead Middle Aged MI Enalapril Mortality Tractocile e.v bolus 13,5 mg Làm ngưng gò tử cung chuyển < phút (32 trường hợp) Di Renzo, 2009 10 Số trường hợp NR FHR CTC (cm) NR FHR giảm Gị trở lại(phút, trung bình) Thời gian vào chuyển (phút, trung bình) Phương thức sinh MLT/sịnh thường* Apgar phút < > gò 16 16 6±2 15 2.5 55 8/ Gò cường tính 10 4±3 78 1/9 Sa dây rốn 5±1 15 6/0 Vấn đề • Việc chọn thuốc giảm gị cịn phụ thuộc vào vấn đề kinh tế Tại Đức Áo, dùng atosiban mang lại lợi ích kinh tế cao betamimetic nhờ vào tính an tồn cao hẳn • Tại Anh, chứng tác dụng phụ nifedipine sử dụng nhằm mục đích giảm gị đánh giá mặt kinh tế; cho thấy sử dụng atosiban kết hợp với test fFN mang lại hiệu kinh tế cao việc dùng đơn độc nifedipine ĐÁNH GIÁ LỢI ÍCH KINH TẾ • Dựa vào nghiên cứu có chất lượng cao, hiệu trì hỗn chuyển sinh non 48 atosiban tương đương với betamimetics (lần lượt 88.1% 88.7% (p=0.910) (O.R= 93.5 [59.3, 1.48]) • Các nghiên cứu cho thấy tỉ lệ thành công cao atosiban thấp betamimetics (90.1% so với 88.6%), khơng có ý nghĩa thống kê (p=0.61) (O.R= 1.09 [0.79, 1.50]) 11 QUAN ĐIỂM TẠI Ý Khi phân tích lợi ích kinh tế, đứng quan điểm người trả tiền thuốc, người ta thấy sử dụng atosiban giúp tiết kiệm 657 € bệnh nhân so với ritodrine Nếu đứng quan điểm bệnh viện, mức độ tiết kiệm chi phí dùng atosiban so với ritodrine dao động từ 299€ dùng giảm gò 18 189€ dùng giảm gò 48 Chi phí tiết kiệm so với dùng isoxuprine 303€ and 199€ • Với khoảng 40.000 trường hợp sinh non năm Ý dựa giả thuyết ½ số phụ nữ sinh non điều trị thuốc giảm gò, số chi phí tiết kiệm lên tới 20 triệu euro người phải trả tiền thuốc 2-12 triệu euro cho bệnh viện (Wex, Graham, Di Renzo, 2011) RCOG khuyến cáo dùng Atosiban HƯỚNG DẪN CHÂU ÂU: CÁC ĐIỂM MẤU CHỐT RCOG Guideline (2011) RCOG – Royal College of Obstetricians and Gynecologists, UK 12 RCOG khuyến cáo dùng Atosiban Atosiban: thuốc khuyến cáo hàng đầu EJOG Resource Centre RCOG Guideline (2011) RCOG – Royal College of Obstetricians and Gynecologists, UK Atosiban: khuyến cáo sử dụng châu Âu EJOG – European Journal of Obstetrics & Gynecology EJOG – European Journal of Obstetrics & Gynecology Atosiban: khuyến cáo sử dụng châu Âu EJOG – European Journal of Obstetrics & Gynecology 13 THÔNG ĐIỆP CẦN NHỚ • Sử dụng thuốc giảm gị an tồn (atosiban) thời gian ngắn • Sử dụng thuốc giảm gị với mục tiêu rõ ràng • Nên nhận thức việc khơng đáp ứng với thuốc giảm gị có tình trạng nhiễm trùng • Chỉ sử dụng steroids lần cần thiết • Phối hợp thuốc (có thể làm giảm IVH) 14 ...Dự đốn chuyển sinh non phụ nữ có tri? ??u chứng Sự rút ngắn cổ tử cung (CTC) Dự đốn chuyển sinh non phụ nữ có tri? ??u chứng Đánh giá ban đầu PartoSure (PAMG-1) ... dài CTC Phương pháp MỚI dự đoán chuyển sinh non phụ nữ có tri? ??u chứng Phân tầng chiều dài CTC dự đoán chuyển tự nhiên xảy sản phụ có tri? ??u chứng chuyển sinh non Chuyển vòng ngày 67% (2/3) CL 15-... khoảng 40.000 trường hợp sinh non năm Ý dựa giả thuyết ½ số phụ nữ sinh non điều trị thuốc giảm gị, số chi phí tiết kiệm lên tới 20 tri? ??u euro người phải trả tiền thuốc 2-12 tri? ??u euro cho bệnh viện