Iodine xúc tác cho phản ứng cộng michael của diethyl malonate vào một số an pha, bê ta ketone không no

BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO TRƢỜNG ĐẠI HỌC VINH NGUYỄN THỊ HẰNG NGUYỄN THỊ HẰNG IODINE XÚC TÁC CHO PHẢN ỨNG CỘNG MICHAEL CỦA DIETHYL MALONATE VÀO MỘT SỐ -KETONE KHÔNG NO CAO HỌC 25 LUẬN VĂN THẠC SĨ HÓA HỌC Nghệ An, 2019 BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO TRƢỜNG ĐẠI HỌC VINH NGUYỄN THỊ HẰNG IODINE XÚC TÁC CHO PHẢN ỨNG CỘNG MICHAEL CỦA DIETHYL MALONATE VÀO MỘT SỐ -KETONE KHƠNG NO LUẬN VĂN THẠC SĨ HĨA HỌC Chuyên ngành : HOÁ HỮU CƠ Mã số: 60.44.01.14 Người hướng dẫn khoa học: TS Đậu Xuân Đức Nghệ An, 2019 LỜI CẢM ƠN Luận văn thực phịng thí nghiệm Hố hữu Viện sư phạm tự nhiên; phổ chất đo trường đại học WollongoongAustralia Với lịng kính trọng biết ơn sâu sắc, xin chân thành cảm ơn TS Đậu Xuân Đức - thầy giao đề tài, tận tình hướng dẫn, truyền cho tơi tri thức, bảo giúp đỡ, động viên, khích lệ, tạo điều kiện tốt cho tơi suốt q trình thực luận văn Nhân dịp này, xin gửi lời cảm ơn đến Ban Giám hiệu, Ban lãnh đạo Viện sư phạm tự nhiên, thầy cô, cán bộ mơn Hố, Phịng Đào tạo Sau đại học - Trường Đại học Vinh; bạn đồng nghiệp, nghiên cứu sinh; học viên cao học; sinh viên; tạo điều kiện thuận lợi để tơi hồn thành ln văn Cuối xin bày tỏ lời cảm ơn sâu sắc đến gia đình, người thân bạn bè tin tưởng, chia sẻ động viên suốt trình học tập nghiên cứu Xin trân trọng cảm ơn! Nghệ An, tháng năm 2019 Học viên Nguyễn Thị Hằng MỤC LỤC LỜI CẢM ƠN DANH MỤC HÌNH DANH MỤC CÁC BẢNG DANH MỤC CHỮ VIẾT TẮT MỞ ĐẦU 10 Chương 11 TỔNG QUAN 11 1.1 Phản ứng Michael 11 1.1.1 Định nghĩa 11 1.1.2 Cơ chế phản ứng 12 1.1.3 Xúc tác 13 1.1.4 Nhiệt độ 13 1.1.5 Các phản ứng phụ xảy 14 1.1.6 Hóa lập thể 15 1.1.7 Các phản ứng Aza-Michael, Oxa-Michael Thia-Michae 15 1.1.8 Một số cơng trình nghiên cứu phản ứng cộng Michael 17 1.1.9 Ứng dụng phản ứng cộng Michael tổng hợp toàn phần 30 Chương 34 THỰC NGHIỆM 34 2.1 Phương pháp nghiên cứu 34 2.1.1 Phương pháp tách làm sạch: 34 2.2 Dụng cụ hóa chất 36 2.3 Tiến hành thí nghiệm 37 Chương 39 KẾT QUẢ VÀ THẢO LUẬN 39 3.1 Phân tích phổ sản phẩm phản ứng Cyclohex-2-enone diethyl malonate ( Chất 3.1) 39 3.2 Phân tích phổ sản phẩm phản ứng 3-methylcyclohex-2-enone diethyl malonate (chất 3.2) 47 3.3 Phân tích phổ sản phẩm phản ứng cyclopent-2-enone diethyl malonate (chất 3.3) 52 KẾT LUẬN VÀ KIẾN NGHỊ 56 Tài liệu tham khảo 57 DANH MỤC HÌNH Hình 2.1: Sắc ký cột (minh họa) Hình 2.2: Hình ảnh phân lập chất khỏi hỗn hợp Hình 2.3 Hình ảnh mỏng TLC cách xác định giá trị Rf Hình 3.1 : Phổ 1H NMR sản phẩm phản ứng cyclohex-2-enone diethyl malonate Hình 3.2 : Phổ 1H NMR diethyl 2-(3-oxocyclohexyl)malonate Hình 3.3 : Phổ 1H NMR diethyl 2-(3-oxocyclohexyl)malonate Hình 3.4 : Phổ 13C NMR sản phẩm phản ứng cyclohex-2-enone diethyl malonate Hình 3.5 : Phổ 13C NMR diethyl 2-(3-oxocyclohexyl)malonate Hình 3.6 : Phổ HSQC diethyl 2-(3-oxocyclohexyl)malonate Hình 3.7 : Phổ COSY diethyl 2-(3-oxocyclohexyl)malonate Hình 3.8 : Phổ 1H NMR sản phẩm phản ứng 3-methylcyclohex-2-enone diethyl malonate Hình 3.9 : Phổ 1H NMR diethyl 2-(1-methyl-3-oxocyclohexyl)malonate Hình 3.10 : Phổ 13C NMR sản phẩm phản ứng 3-methylcyclohex-2-enone diethyl malonate Hình 3.11 : Phổ 13C NMR diethyl 2-(1-methyl-3-oxocyclohexyl)malonate Hình 3.12 : Phổ COSY diethyl 2-(1-methyl-3-oxocyclohexyl)malonate Hình 3.13 : Phổ 1H NMR sản phẩm phản ứng cyclopent-2-enone diethyl malonate Hình 3.14 : Phổ 1H NMR diethyl 2-(3-oxocyclopentyl)malonate Hình 3.15 : Phổ 13 C NMR sản phẩm phản ứng cyclopent-2-enone diethyl malonate Hình 3.16 : Phổ 13C NMR diethyl 2-(3-oxocyclopentyl)malonate DANH MỤC CÁC BẢNG Bảng 1.1: Một số chất cho nhận Bảng 1.2: Nghiên cứu phức hợp kim loại chuyển tiếp với Sparteine phản ứng cộng Michael Bảng 1.3: Phản ứng Michael Diethyl malonate Chalcone sử dụng dung môi khác Bảng 1.4: Nghiên cứu phản ứng cộng Michael Diethyl malonate chất chalcone khác Bảng 1.5: Phản ứng chalcone với R1 =R2= C6H5 điethyl malonate với X=Y=COOEt chiếu xạ vi sóng Bảng 1.6:Phản ứng chalcone methylene với R1 COOEt, COCH3, COC6H5 diện kalicacbonat xạ vi sóng 450W Bảng 1.7: Phản ứng nhóm methylene hoạt động với Michael acceptos Bảng 1.8: Phản ứng cộng Michael điều kiện khác Bảng 1.9: Phản ứng Michael nitroolefines Bảng 1.10: Phản ứng cộng Michael Dimethyl Malonate 1a với Chalcone 2a sử dụng chất xúc tác khác Bảng 1.11: Các phản ứng Michael chọn lọc Malonates với Enoes nước Bảng 1.12: Các phản ứng Michael chọn lọc Dimethyl Malonate 1a với Enoes nước Bảng 1.13: Các phản ứng Michael chọn lọc Dimethyl Malonate 1b với Enoes nước Bảng 1.14: Phản ứng cộng Michael 3-methyl-2,4-pentanedione ethyl-3methyl-3-oxobutanoate Bảng 1.15: Phản ứng kép cộng Michael nội phân tử để tổng hợp (-)-Scabronine G điều kiện khác DANH MỤC CHỮ VIẾT TẮT Ac: Acetyl Ar: Arene Bi: Bismuth Bn: Benzyl Bu: Butyl Bz: Benzoyl Et: Ethyl EWG: Electron withdrawing group Me: Methyl PEG: Polyethylene glycol Ph: Phenyl Pri: Isopropyl TFA: Trifluoroacetic acid THF: Tetrahydrofuran H NMR: Nuclear magnetic resonance: Phổ cộng hưởng từ hạt nhân proton 13 C NMR: Nuclear magnetic resonance: Phổ cộng hưởng từ hạt nhân 13C HSQC: Heteronuclear Single Quantum Coherence Phổ cộng hưởng từ hạt nhân hai chiều C H gắn trực tiếp COSY: Phổ cộng hưởng từ hạt nhân hai chiều tương tác proton carbon kế cận 10 MỞ ĐẦU Phản ứng Michael phản ứng cộng hợp hợp chất chứa nhóm CH mang tính axit với hợp chất vinylic cacbonyl Phản ứng Michael có nhiều ứng dụng thực tiễn tổng hợp toàn phần Lý chọn đề tài: Mặc dù giới có nhiều cơng trình nghiên cứu khác phản ứng cộng Michael với nhiều chất khác nhau, sử dụng nhiều Lewis axit khác nhau, kể LiClO4, Việt Nam chưa có cơng trình công bố phản ứng cộng Michael với chất xúc tác Iodine dung mơi methanol Vì vậy, định nghiên cứu “Iodine xúc tác cho phản ứng cộng Michael diethyl malonate vào số -ketone không no” Nhằm phục vụ cho nghiên cứu khoa học ứng dụng sống thực tiễn Mục đích nghiên cứu: Thực phản ứng cộng Michael diethyl malonate vào số -ketone không no khẳng định cấu trúc sản phẩm Nhiệm vụ nghiên cứu: Tổng hợp, tinh chế xác định cấu trúc phân tử: Diethyl2-(3-oxocyclohexyl)malonate; Diethyl2-(1-methyl-3-oxocyclohexyl)malonate; Diethyl2-(3-oxocyclopentyl)malonate Đối tƣợng phạm vi nghiên cứu: phản ứng cộng Michael diethyl malonate vào số ketone không no Phƣơng pháp nghiên cứu: Các phương pháp tiến hành phản ứng tổng hợp, phương pháo sắc tinh chế sản phẩm phương pháp phổ xác định cấu trúc hợp chất 1H NMR, 13C NMR, HSQC, COSY 44 C10, H10 C10’, H10’ C3, H3 C9, H9 C9’, H9’ C5, H5 C4, H4 C2, H2 C6, H6 C7, H7 Hình 3.6: Phổ HSQC diethyl-2-(3-oxocyclohexyl)malonate Có tương quan carbon C4 hydro H4 1.62ppm; 1.73ppm; 2.02 ppm; 2.11 ppm 28.8 ppm Tương tự cho carbon C3 hydro H3, có tín hiệu cho thấy tương quan 1.51 ppm; 1.62 ppm; 1.73 ppm 24.5 ppm Tại 1.24 ppm; 1.29 ppm 14.1 ppm, có tín hiệu cho thấy tương quan carbon C10 hydro H10 Tương tự cho C10’ hydro H10’ có tín hiệu cho thấy tương quan 1.24 ppm; 1.29 ppm 14.0 ppm Dưới phổ COSY hợp chất phân tích Nhìn vào phổ COSY cho thấy tương tác hydro – hydro carbon kế cận phân tích 45 H6, H2 H10, H10’ H4 H3 H3 H4 H6, H2 H7 H5 H9, H9’ Hình 3.7: Phổ COSY diethyl-2-(3-oxocyclohexyl)malonate Từ kiện trên, công thức phân tử hợp chất tổng hợp đưa là: diethyl-2-(3-oxocyclohexyl)malonate Sau phổ đo phổcông bố tài liệu Highly Efficient 1,4-Addition of 1,3-Diesters to Conjugated Enones by In/TMSCl Phil Ho Lee,* Dong 46 Seomoon, Kooyeon Lee, and Yunkiu HeoJ Org Chem 2003, 68, 2510-2513 Ph ổ Phổ đo Phổ công bố 47 3.2 Phân tích phổ sản phẩm phản ứng 3-methylcyclohex-2-enone diethyl malonate (chất 3.2) Hình 3.8 Phổ 1H NMR sản phẩm phản ứng 3-methylcyclohex-2enone diethyl malonate Phổ 1H NMR hợp chất : 1H NMR (500 MHz, CDCl3 Nhìn vào phổ 1H NMR khoảng dịch chuyển 4.23-4.17 ppm, ta thấy có mũi many doublet 4H, dự đoán H nhóm CH2 (H10, H10’) Tại 3.31 ppm xuất mũi singlet 1H, nhóm C-CH-(COO)2 khơng ghép (H8) Có mũi doublet 1H 2.76 ppm, dự đoán (H6) 48 CH3 (H7) CH2 (H10, H10’) CH (H8) CH2 (H11, H11’) CH2 (H6) CH2 (H6, H2) CH2 (H3, H4 Hình 3.9 Phổ 1H NMR diethyl 2- (1-methyl-3-oxocyclohexyl)malonate Tại khoảng dịch chuyển 2.33-2.28, ta thấy có mũi many doublet 3H, 1H dự đốn H (H6) 2H lại nhóm CH2 (H2) bị ghép nhóm CH2 kế bên Có mũi many doublet 2H khoảng dịch chuyển 1.98-1.92 ppm , dự đoán H nhóm CH (H4, H3) bị ghép nhóm kế bên Và tương tự khoảng dịch chuyển 1.86-1.92, có mũi đa 2H, dự đốn (H4, H3) Tại khoảng dịch chuyển 1.30-1.28 ppm, xuất mũi many doublet 6H, dự đoán (H11, H11’) Tại 1.14 ppm có mũi singlet 3H, nhóm C-CH3 khơng ghép (H7) 49 Hình 3.10 Phổ 13C NMR sản phẩm phản ứng 3-methylcyclohex-2enone diethyl malonate Phổ 13 C NMR hợp chất trên: 13 C NMR (400 MHz, CDCl3) δ 210.7 (C1), 167.6 (C9), 167.5 (C9’), 77.2 (C8), 61.3 (C10), 61.28 (C10’), 61.65, 50.9 (C6), 40.8 (C2), 40.5 (C5), 33.7 (C4), 22.2 (C3), 21.4 (C11’), 14.1 (C7) Nhìn vào phổ 13C NMR có tín hiệu δ 210.7; tín hiệu carbon nối đơi với oxy, carbon nhóm C=O, C1 Ngồi ra, phổ đồ cịn xuất tín hiệu δ 167.6 δ167.5, cacrbon gắn với nối đơi O, nối đơn O,là cacrbon nhóm COO, C9, C9’ Dựa vào tín hiệu phổ 13C NMR, xác định tín hiệu carbon cịn lại phân tử 50 C10’ C10’ C9 C9’ C1 C8 C7 C6 C4 C2, C5 C11 C3 Hình 3.11 Phổ 13C NMR diethyl 2-(1-methyl-3-oxocyclohexyl)malonate Phổ COSY hợp chất xét Nhìn vào phổ COSY cho thấy tương tác hydro – hydro carbon kế cận phân tích 51 H7 H10, H10’ H8 H2 H3, H4 H6 H6 H8 Hình 3.12 Phổ COSY diethyl 2-(1-methyl-3-oxocyclohexyl)malonate Từ kiện trên, công thức phân tử hợp chất tổng hợp đưa là: Diethyl 2-(1-methyl-3-oxocyclohexyl)malonate 52 3.3 Phân tích phổ sản phẩm phản ứng cyclopent-2-enone diethyl malonate (chất 3.3) Hình 3.13: Phổ 1H NMR sản phẩm phản ứng cyclopent-2-enone diethyl malonate Phổ 1H NMR hợp chất : 1H NMR (500 MHz, CDCl3) Tại khoảng dịch chuyển 4.26-4.18 ppm có mũi many doublet 4H, dự đốn 2H nhóm CH2 (H8, H8’) bị ghép CH3 kế bên Tại 3,34 ppm xuất mũi singlet 1H, nhóm CH bị ghép nhóm CH kế bên, phân tử có nhóm CH-CH (H6) 53 CH CH (H4) (H5) CH2 CH (H8, H8’) (H6) CH3 (H9, H9’) CH(H5, H2) CH (H3) Hình 3.14: Phổ 1H NMR diethyl 2-(3-oxocyclopenttyl)malonate Có mũi doublet-doublet 1H 2.52 ppm (H5) Tại khoảng dịch chuyển 2.38-2.16 ppm, xuất mũi many doublet 3H, dự đoán (H5, H2) Tại 2.03 ppm xuất mũi many doublet 1H, (H3) Tại khoảng dịch chuyển 1.72-1.64 ppm, xuất mũi many doublet 1H, dự đoán (H3) Tại 1.28 ppm xuất mũi 6H, H nhóm CH3 (H9, H9’) 54 Hình 3.15: Phổ 13C NMR sản phẩm phản ứng cyclopent-2-enone diethyl malonate Phổ 13C NMR (125 MHz, CDCl3) δ 217.2 (C1), 168.2 (C7), 168.1 (C7’), 77.2 (C6), 61.6 (C8), 61.6 (C8’), 56.6 (C6), 42.9 (C5), 38.2 (C2), 36.3 (C4), 27.5 (C3), 14.11 (C9), 14.09 (C9’) Nhìn vào phổ 13C NMR có tín hiệu δ 217.2; tín hiệu carbon nối đơi với oxy, carbon nhóm C=O, C1 Ngồi ra, phổ đồ cịn xuất tín hiệu δ 168.2 δ168.1, cacrbon gắn với nối đôi O, nối đơn O,là cacrbon nhóm COO, C7, C7’ Trên phổ đồ có tín hiệu δ 77.2, CH nối với nhóm COO vịng 55 C6 C8 C8’ C4 C5 C3 C9 C6 C2 C9’ C1 C7, C7’ Hình 3.16: Phổ 13C NMR diethyl 2-(3-oxocyclopentyl)malonate Dựa vào tín hiệu phổ 13C NMR, xác định tín hiệu carbon lại phân tử Từ kiện trên, công thức phân tử hợp chất tổng hợp đưa Diethyl 2-(3-oxocylopentyl)malonate 56 KẾT LUẬN VÀ KIẾN NGHỊ - Chúng tiến hành tổng hợp, tinh chế phân tích cấu trúc phân tử: Diethyl 2-(3-oxocyclohexyl) malonate với hiệu suất 91% Diethyl 2-(1-methyl-3-oxocyclohexyl) malonate với hiệu suất 85% Diethyl 2-(3-oxocyclopentyl) malonate với hiệu suất 94% Từ Iodine (0.15 mmol) xúc tác cho phản ứng cộng Michael diethyl malonate (1.8 mmol) với chất Cyclohex-2-enone (1.5 mmol), 3-methylcyclohex2-enone (1.5 mmol), với cyclopent-2-enone (1.5 mmol) Hỗn hợp phản ứng khuấy nhiệt độ phòng vòng 16h - Cấu trúc chất khẳng định phương pháp phổ đối chiếu với kiện phổ tài liệu công bố 57 Tài liệu tham khảo [1] Jaume Clariana, a Nicanor G~ilvez, a Caroline Marchi, a Martial MorenoMafias,a Adelina Vallribera, a and Elies Molinsb,£ Clariana et al Tetrahedron 55 (1999) 7331-7344 [2] Thomas Buyck, Qian Wang, and Jieping Zhu,Chem Int Ed 2013, 52, 12714 – 12718 [3].F A Carey, R J Sundberg Advanced Organic Chemistry, Part B: Reaction and Synthesis, 5th Ed.,Springer, p.p 190 (2007) [4].Furniss BS, Hannaford AJ, Smith PWG, Tatchell AR (1989) Textbook of Practical Organic Chemistry John Wiley & Sons, New York, USA [5].Helmchen, G., Hoffmann, R W., Mulzer, Schaumann, J (1995), Methods of Organic Chemistry, Houben-Weyl, 4818–4856 [6].Ihara, M; Makita, K; Fujiwara, Y; Tokunaga, Y; Fukumoto, K.J Org Chem 1996, 61, 6416-6421 [7] Ihara, M.; Makita, K.; Takasu, K J Org Chem 1999, 64, 1259- 1264 [8].Ihara, M.; Makita, K.; Tokunaga, Y Fukumoto, K J Org Chem 1994, 59, 6008-6013 [9] (a) Ihara, M.; Taniguchi, T.; Makita, K.; Takano, M.; Ohnishi, M.; Taniguchi, N.; Fukumoto, K.; Kabuto, C J Am Chem Soc 1993, 115, 8107-8115 (b) Ihara, M.; Taniguchi, T.; Tokunaga, Y.; Fukumoto, K J Org Chem 1994, 59, 80928100 [10].Ihara, M.; Taniguchi, T.; Yamada, M.; Tokunaga, Y.; Fukumoto, K Tetrahedron Lett 1995, 34, 8071-8074 [11] Takashi Ohshima, Youjun Xu, Ryo Takita, Satoshi Shimizu, Dafang Zhong,and Masakatsu Shibasaki, J Am Chem Soc 2002, 124, 14546-14547 58 [12] Pavol Jakubec, Dane M Cockfield, and Darren J Dixon, J Am Chem Soc 2009, 131, 16632–16633 [13] H Surya Prakash Rao and S Jothilingam ,J Chem Sci., Vol 117, No 4, July 2005, pp 323–328 [14] Zhifeng Mao, Yaomei Jia, Wenyi Li and Rui Wang,J Org Chem 2010, 75, 7428–7430 [15].Journal of Molecular Catalysis A: Chemical 292 (2008) 44–48 [16].Mandal SK, Sigman MS (2003) Palladium-Catalyzed Aerobic Oxidative Kinetic Resolution of Alcohols with an Achiral Exogenous Base J.Org.Chem 68: 7535-7537 [17].Michael, A (1894) "Ueber die Addition von Natriumacetessig- und Natriummalonsäureäther zu den Aethern ungesättigter Säuren", Journal für Praktische Chemie, 49 (1), 20–29 [18].Miller, R D.; McKean, D R Synthesis 1979, 730-732 [19] Naoki Kanoh, Kohei Sakanishi, Emiko Iimori, Ken’ichi Nishimura, and Yoshiharu Iwabuchi, Organic letters 2011 vol 13, no 11 2864–2867 [20].Smith, M B., March, J.(2007), Advanced Organic Chemistry: Reactions, Mechanisms, and Structure, Hoboken, New Jersey ... bố phản ứng cộng Michael với chất xúc tác Iodine dung mơi methanol Vì vậy, định nghiên cứu ? ?Iodine xúc tác cho phản ứng cộng Michael diethyl malonate vào số  -ketone không no? ?? Nhằm phục vụ cho. .. chế phản ứng thia -Michael xúc tác bazơ: 17 1.1.8 Một số cơng trình nghiên cứu phản ứng cộng Michael Manojkimar U Chopade cộng tiến hành phản ứng cộng Michael chalcone diethyl malonate xúc tác. .. ether Cơ chế phản ứng oxa -Michael xúc tác bazơ: 1.1.7.3: Phản ứng Thia -Michael Định nghĩa: Phản ứng cộng Michael có chất cho chứa R-SH gọi phản ứng cộng thia -Michael Phản ứng cộng thia -Michael nucleophine