BÀO CHẾ BÀI THUỐC TIÊM

1 THUỐC TIÊM GV Phạm Đình Duy BM Bào Chế Mục Tiêu        Trình bày định nghĩa thuốc tiêm Giải thích ưu khuyết điểm đường tiêm Phân biệt đường tiêm thuốc phân loại dạng chế phẩm thuốc tiêm Phân tích tiêu chí đặc trưng thành phần thuốc tiêm Mô tả môi trường sản xuất thuốc tiêm Mô tả đầy đủ phương pháp tiệt trùng dùng sản xuất thuốc tiêm Mơ tả tiêu chí kiểm soát chất lượng thuốc tiêm Nội dung 3 Đại cương Công thức thuốc tiêm Sản xuất thuốc tiêm Quy trình pha chế thuốc tiêm số thao tác Đại cương Định nghĩa  Chế phẩm thuốc vô khuẩn,  tiêm vào thể dạng lỏng  qua da niêm mạc y cụ thích hợp,   nhằm mục đích phịng trị bệnh, chẩn đốn số mục đích khác sản xuất theo quy trình nghiêm ngặt → đảm bảo vô trùng, không chứa chất gây sốt, tiểu phân học chất ô nhiễm khác Đại cương Phân loại  Theo loại dung môi chất dẫn  Theo thể tích đóng gói  Theo trạng thái cấu trúc hình thức phân phối   Phân biệt thuốc tiêm theo đặc điểm:  Liều lượng đóng gói  Bao bì đặc biệt  Thuốc tiêm đậm đặc phải hồ lỗng tiêm  Theo nguồn gốc  Chế phẩm sinh học dùng đường tiêm  Thuốc tiêm đặc biệt Một số chế phẩm có đặc điểm tương đồng với thuốc tiêm Đại cương Phân loại  Theo loại dung môi chất dẫn  thuốc tiêm nước  thuốc tiêm dầu Đại cương Phân loại  Theo thể tích đóng gói  Thuốc tiêm thể tích nhỏ (small volume parenteral): đơn vị đóng gói < 100 ml, thường gặp dạng ống thể tích ml , ml ml  Thuốc tiêm thể tích lớn (large volume parenteral) chứa từ 100 ml đến 1000 ml đơn vị đóng gói, hay gặp chai 500 ml 1000 ml Thể tích thành phẩm phụ thuộc vào: liều lượng hoạt chất,  mục đích trị liệu  độ hồ tan ổn định hoạt chất dung môi  → phân biệt loại thuốc tiêm theo thể tích tương đối Vd: thuốc tiêm lidocain 3% chai 500 ml nha khoa, nhãn khoa hay dùng liều nhỏ 1-2 ml, nên thuốc gọi thuốc tiêm đa liều Đại cương Phân loại  Theo trạng thái cấu trúc hình thức phân phối Có dạng với cấu trúc tương ứng:  Trạng thái rắn: bột, khối xốp viên  Trạng thái lỏng: dung dịch, nhũ tương hỗn dịch Thuốc tiêm lỏng có hoạt chất ổn định dung mơi, chất dẫn dạng hồn thiện sẵn sàng để sử dụng Thuốc tiêm trạng thái rắn hoạt chất không ổn định dung môi, nên bào chế với đơn vị đóng gói chứa hoạt chất kèm thường kèm theo đơn vị đóng gói chứa lượng dung mơi, chất dẫn để hố lỏng thuốc trước tiêm Đại cương Phân loại  Phân biệt thuốc tiêm theo đặc điểm:  Liều lượng đóng gói: thuốc đóng gói đơn liều, thuốc đóng gói đa liều  Bao bì đặc biệt: thuốc đóng sẵn bơm tiêm: insulin, lidocain, atropin,  Thuốc tiêm đậm đặc phải hồ lỗng tiêm  Theo nguồn gốc: thuốc tiêm dược liệu thiên nhiên, tạng liệu,  Chế phẩm sinh học dùng đường tiêm: vacxin, giải độc tố…  Thuốc tiêm đặc biệt: thuốc tiêm dùng chẩn đốn, thuốc tiêm chứa chất phóng xạ, thuốc tiêm dùng nghiên cứu,… Đại cương Phân loại 10  Một số chế phẩm có đặc điểm tương đồng với thuốc tiêm:  dạng cấy da  dung dịch thẩm thấu màng bụng, chạy thận nhân tạo  dung dịch ngâm rửa, bảo quản mô, quan trình cấy ghép Thuốc tiêm truyền Phân loại 80  Theo nhóm hố học tác dụng trị liệu  Nhóm cung cấp lipid:    gồm dầu béo có nguồn gốc thực vật vào thể tương đối dễ chuyển hóa dung nạp tốc độ chuyển hoá phụ thuộc vào gốc acid béo không no cấu trúc lipid phân biệt thành loại:   chuyển hoá chậm: triglycerid mạch dài dầu lạc, dầu đậu tương tinh chế,… chứa triglycerid có nối đơi, dẫn chất acid béo C16 palmitic, C18 – oleic, linoleic, linnolenic C20 – arachidonic chuyển hố nhanh: triglycerid mạch trung bình este acid caproic C6 , acid caprylic C8 , acid capric C10 Thuốc tiêm truyền Phân loại 81  Theo nhóm hố học tác dụng trị liệu  Nhóm cung cấp acid amin:     acid amin thiết yếu: l-isoleusin, l-leusin, l-lysin, l-methionin, lphenylalanin, l-threonin, l-trypthophan, l-valin acid amin bán thiết yếu: l-arginin, l-histidin acid amin khơng thiết yếu: l-glycin, alanin, Nhóm chất điện giải nước:    Nước chất điện giải đóng vai trị quan trọng hàng đầu cấu tạo trì hoạt động tế bào sống Các chất điện giải Na+ , K+, Ca++ , Mg++, Cl-, acetat, phosphat, dùng dạng muối tinh khiết dược dụng để pha dung dịch tiêm truyền đơn hoăc đa điện giải VD: natri clorid 0,9 %, Ringer lactat, thuốc tiêm đậm đặc kali clorid 10%, natri clorid 10 %, calci clorid 10% Thuốc tiêm truyền Phân loại 82  Theo nhóm hố học tác dụng trị liệu  Các nhóm hoạt chất khác:  Nhóm tái lập cân kiềm toan:    thuốc tiêm natri hidrocarbonat 1,4%, thuốc tiêm natri lactat, thuốc tiêm THAM (trihydroxy methyl amino methan) trị máu nhiễm acid thuốc tiêm amoni clorid 2,14 %, thuốc tiêm arginin clorid 6,25 % trị máu nhiễm kiềm Nhóm thay máu: dung dịch chứa dextran M70 6%, dung dịch albumin 10%, dung dịch dẫn chất thuỷ phân gelatin tinh bột, → dung dịch thay máu môt số trường hợp cấp cứu phục hồi tuần hồn máu, tạo tính chất keo nhớt, thẩm thấu , cho người bệnh  83 Thuốc tiêm truyền Một số vấn đề cần ý pha chế sản xuất  Lựa chọn cơng thức    có nhiều công thức thuốc tiêm truyền việc lựa chọn để sản xuất chủ yếu danh mục thuốc thiết yếu Bộ Y tế nước có tham khảo khuyên cáo WHO Tùy theo trang thiết bị, khả đầu tư, lựa chọn từ công thức đơn giản đến phức tạp, theo bước:    Bước 1: Dung dịch glucose 5%, 10%, Dung dịch natriclorid 0,9%, 5%,10%, Dung dịch Dextrosalin (glucose 5% + Natriclorid 0,9%) Bước 2: Dung dịch đa điện giải: Dung dịch Ringer, Lactat Ringer Bước 3: Dung dịch bổ sung huyết tương, thay máu chứa albumin, dẫn chất gelatin, poly vinyl pyralidon PVP, acid amin nhũ tương lipid 84 Thuốc tiêm truyền Một số vấn đề cần ý pha chế sản xuất  Quy trình -Thao tác pha chế tuỳ cấu trúc thuốc :   dung dịch, nhũ tương , khối rắn xốp đặc điểm đường tiêm, số lượng sử dụng, thuốc nên cần lưu ý đặc biệt kỹ thuật pha chế để đảm bảo:     độ trong, phòng ngừa nhiễm khuẩn, độc tố chất gây sốt vào thuốc Do vậy, thiết bị pha chế thuốc tiêm truyền phải:   có tính chuyên dụng cao, với cụm thiết bị pha chế đồng bộ, khép kín từ khâu tiếp nhận hoạt chất, đưa hoạt chất, dung mơi vào thùng pha chế, hồ tan, lọc, đóng gói chai, tiệt trùng thuốc MỘT SỐ HOẠT ĐỘNG ĐẢM BẢO CHẤT LƯỢNG VÀ KIỂM SOÁT CHẤT LƯỢNG 85 Kiểm nghiệm nguyên phụ liệu, bao bì mơi trường Giám sát quy trình sản xuất Kiểm nghiệm thành phẩm MỘT SỐ HOẠT ĐỘNG ĐẢM BẢO CHẤT LƯỢNG VÀ KIỂM SOÁT CHẤT LƯỢNG 86 Kiểm nghiệm nguyên phụ liệu, bao bì môi trường  Kiểm nghiệm đánh giá chất lượng:     hoạt chất, nước cất, chai lọ thủy tinh nút cao su, Kiểm tra môi trường:   độ (giới hạn nhiễm bụi, vi khuẩn), áp suất, nhiệt độ, độ ẩm MỘT SỐ HOẠT ĐỘNG ĐẢM BẢO CHẤT LƯỢNG VÀ KIỂM SOÁT CHẤT LƯỢNG 87 Giám sát quy trình sản xuất    Kiểm tra việc thực quy chế nhân viên trình sản xuất Kiểm tra bao bì: độ bề mặt ống, chai, nắp nút, Kiểm tra số thông số bán thành phẩm: nồng độ hoạt chất, pH… MỘT SỐ HOẠT ĐỘNG ĐẢM BẢO CHẤT LƯỢNG VÀ KIỂM SOÁT CHẤT LƯỢNG 88 Kiểm nghiệm thành phẩm  Thử vô khuẩn   hướng dẫn chi tiết Dược điển Phương pháp thử: cấy mẫu thử trực tiếp môi trường ni cấy thích hợp để phát vi khuẩn, nấm phương pháp màng lọc MỘT SỐ HOẠT ĐỘNG ĐẢM BẢO CHẤT LƯỢNG VÀ KIỂM SOÁT CHẤT LƯỢNG 89 Kiểm nghiệm thành phẩm  Thử vô khuẩn MỘT SỐ HOẠT ĐỘNG ĐẢM BẢO CHẤT LƯỢNG VÀ KIỂM SOÁT CHẤT LƯỢNG 90 Kiểm nghiệm thành phẩm  Thử nghiệm chất gây sốt thử nghiệm nội độc tố vi khuẩn    Phương pháp thử chất gây sốt thỏ Ghi Dược điển, coi phương pháp sinh học Nguyên tắc: Dựa vào tăng thân nhiệt thỏ sau thuốc tiêm vào tĩnh mạch với liều khoảng 0,5 – 10 ml/kg cân nặng  Trong điều kiện quy định, thử thỏ, thỏ không tăng thân nhiệt khơng có tăng q 0,6 oC tổng số nhiệt độ tăng không vượt 1,4 oC, thuốc đạt yêu cầu, Những trường hợp khác cần có kiểm tra lại để đánh giá MỘT SỐ HOẠT ĐỘNG ĐẢM BẢO CHẤT LƯỢNG VÀ KIỂM SOÁT CHẤT LƯỢNG 91 Kiểm nghiệm thành phẩm  Thử nghiệm chất gây sốt thử nghiệm nội độc tố vi khuẩn  Nhược điểm:    Ni thỏ chọn thỏ chuẩn có nhiều phiền phức Tiến hành thử phụ thuộc vào số yếu tố: ngoại cảnh, hành vi thỏ, độ xác dụng cụ đo nhiệt, Một số thuốc gây sốc phản vệ - dị ứng thuốc an thần, gây ngủ thuốc hạ nhiệt cản trở phản ứng xảy ra, nguy hiểm thử thuốc có phóng xạ MỘT SỐ HOẠT ĐỘNG ĐẢM BẢO CHẤT LƯỢNG VÀ KIỂM SOÁT CHẤT LƯỢNG 92 Kiểm nghiệm thành phẩm Phương pháp limulus thử nghiệm nội độc tố vi khuẩn  Phương pháp limulus (LAL Test: Limulus Amoebocyte lysate test - Invitro test), hay thử nghiệm nội độc tố vi khuẩn LAL ống nghiệm Ghi số Dược điển Nguyên tắc: thử nghiệm phát nội độc tố (Endotoxins) vi khuẩn gram (-) sinh ra, tức phát nguyên nhân chủ yếu gây phản ứng chí nhiệt tố thuốc      Chất LAL sản phẩm chiết từ máu Sam biển (Limulus poliphemus), Tachypleus tridentatus, T.gigas Dạng dùng dung dịch bảo quản lạnh bột xốp đông khô, bảo quản vô khuẩn MỘT SỐ HOẠT ĐỘNG ĐẢM BẢO CHẤT LƯỢNG VÀ KIỂM SOÁT CHẤT LƯỢNG 93 Kiểm nghiệm thành phẩm  Phương pháp limulus thử nghiệm nội độc tố vi khuẩn    Cách thử: tiến hành theo cách tạo màu, đo độ đục, hay dùng phương pháp tạo gel, tóm lược sau: Nội độc tố vi khuẩn phản ứng với LAL tạo proenzyme enzyme xúc tác phản ứng đơng kết protein có LAL Phản ứng dương tính trạng thái tạo gel dung dịch LAL MỘT SỐ HOẠT ĐỘNG ĐẢM BẢO CHẤT LƯỢNG VÀ KIỂM SOÁT CHẤT LƯỢNG 94 Kiểm nghiệm thành phẩm  Tính chất cảm quan: trình bày “u cầu chất lượng thuốc tiêm” ...  tiêm vào tim (IC)  tiêm vào mắt (IO) Đại cương Vị trí tiêm thuốc 12 Đại cương Vị trí tiêm thuốc 13 Đại cương Vị trí tiêm thuốc 14 Đại cương Vị trí tiêm thuốc 15 Đại cương Sinh khả dụng thuốc. .. dụng thuốc tiêm 17  vị trí tiêm: vị trí tiêm thuốc → tốc độ hấp thu tỷ lệ thuốc tương ứng vào tuần hồn hay tính khả dụng sinh học thuốc tiêm khác tuỳ theo thủ thuật, vị trí tiêm    Tiêm da thuốc. .. nghĩa thuốc tiêm Giải thích ưu khuyết điểm đường tiêm Phân biệt đường tiêm thuốc phân loại dạng chế phẩm thuốc tiêm Phân tích tiêu chí đặc trưng thành phần thuốc tiêm Mô tả môi trường sản xuất thuốc