SO SÁNH 10 điểm KHÁC NHAU GIỮA các GMP GUIDELINE FDA, EU, PIC

SEMINAR: SO SÁNH 10 ĐIỂM KHÁC NHAU GIỮA CÁC GMP GUIDELINE FDA, EU, PIC Thành viên: Mai Thị Ngọc Giàu Ngô Ngọc Nhi Nguyễn Thị Hồng Thi Võ Thị Anh Thư Pharmaceutical Inspection Co-

SEMINAR:

SO SÁNH 10 ĐIỂM KHÁC NHAU GIỮA CÁC GMP GUIDELINE FDA,

EU, PIC

Thành viên: Mai Thị Ngọc Giàu

Ngô Ngọc Nhi Nguyễn Thị Hồng Thi

Võ Thị Anh Thư

Pharmaceutical Inspection

Co-operation Scheme

Công ước về Thanh tra Dược

và Chương trình Hợp tác

Thanh tra trong lĩnh vực Thực

hành Tốt Sản xuất Thuốc

(GMP)

Hướng dẫn thực hành tốt sản xuất thuốc được ban hành bởi

Cơ quan quản lý dược Châu

Âu (EMA) – là một cơ quan trực thuộc liên minh Châu Âu

EU, chịu trách nhiệm về đánh

giá khoa học, kiểm tra và giám sát an toàn các loại thuốc trong

EU

Tiêu chuẩn GMPs được ban

hành bởi FDA (Cục quản lý Thực phẩm và Dược phẩm Hoa Kỳ)- Thực hành sản xuất tốt hiện tại cGMP

CẤU TRÚC GUIDELINES CỦA CÁC GMP (theo cập nhật mới nhất có nguồn kèm theo)

Phần I THỰC HÀNH TỐT SẢN XUẤT

THUỐC - CÁC YÊU CẦU CƠ BẢN

Chương 1 Hệ thống chất lượng dược phẩm

Chương 2 Nhân sự Chương 3 Nhà xưởng và thiết bị Chương 4 Hồ sơ tài liệu

Chương 5 Sản xuất Chương 6 Kiểm tra chất lượng Chương 7 Hoạt động thuê ngoài Chương 8 Khiếu nại và thu hồi sản phẩm Chương 9 Tự thanh tra

PDF: https://picscheme.org/docview/2470

THỰC HÀNH TỐT SẢN XUẤT THUỐC - CÁC YÊU CẦU CƠ BẢN

Chương 1 Hệ thống chất lượng dược phẩm (đã được thay đổi từ Quản lý chất lượng thành

Hệ thống chất lượng dược phẩm từ ngày 31/1/2013

https://www.gmp- compliance.org/gmp-news/finally-published- new-eu-gmp-chapter-1-with-comprehensive-changes)

Chương 2 Nhân sự Chương 3 Nhà xưởng và thiết bị Chương 4 Hồ sơ tài liệu

Chương 5 Sản xuất Chương 6 Kiểm tra chất lượng Chương 7 Hoạt động thuê ngoài (đã được thay đổi từ Sản xuất và phân tích theo hợp đồng thành Hoạt động thuê ngoài từ ngày 31/1/2013

https://ec.europa.eu/health/documents/eudrale x/vol-4_en)

Chương 8 Khiếu nại và thu hồi sản phẩm Chương 9 Tự thanh tra

PDF:https://docs.google.com/viewer?url=http

%3A%2F%2Fwww.gmp-compliance.org%2Fguidemgr%2Ffiles%2FP ART%2520I%2520EU_GMP_GUIDE.PDF

Phần II THỰC HÀNH TỐT SẢN XUẤT

NGUYÊN LIỆU LÀM THUỐC – CÁC YÊU CẦU CƠ BẢN ĐỐI VỚI DƯỢC CHẤT

1 Giới thiệu

THỰC HÀNH TỐT SẢN XUẤT NGUYÊN LIỆU LÀM THUỐC – CÁC YÊU CẦU

CƠ BẢN ĐỐI VỚI DƯỢC CHẤT

1 Giới thiệu

2 Quản lý chất lượng

CƠ SỞ VÀ MỤC ĐÍCH

A Tổng quan

B Mục tiêu của Hướng dẫn

C Phạm vi của Hướng dẫn

D Tổ chức của Hướng dẫn này

2 Quản lý chất lƯợng

3 Nhân sự

4 Nhà xưởng và phương tiện

5 Thiết bị sản xuất

6 Hồ sơ tài liệu

7 Quản lý nguyên vật liệu

8 Sản xuất và kiểm soát trong quá trình

9 Đóng gói và dán nhãn API và sản phẩm trung gian

10 Bảo quản và phân phối

11 Kiểm tra chất lượng

12 Thẩm định

13 Kiểm soát thay đổi

14 Từ chối và tái sử dụng nguyên liệu

15 Khiếu nại và thu hồi

16 Nhà sản xuất hợp đồng (bao gồm phòng thí nghiệm)

17 Các đại lý, môi giới, nhà bán buôn, nhà phân phối, đóng gói lại và dán nhãn lại

18 Hướng dẫn cụ thể cho API đƯợc sản xuất bằng nuôi cấy tế bào/ lên men

19 API sử dụng trong thử lâm sàng

20 Giải thích thuật ngữ PDF: https://picscheme.org/docview/2469

3 Nhân sự

4 Nhà xưởng và phương tiện

5 Thiết bị sản xuất

6 Hồ sơ tài liệu

7 Quản lý nguyên vật liệu

8 Sản xuất và kiểm soát trong quá trình

9 Đóng gói và dán nhãn API và sản phẩm trung gian

10 Bảo quản và phân phối

11 Kiểm tra chất lượng

12 Thẩm định

13 Kiểm soát thay đổi

14 Từ chối và tái sử dụng nguyên liệu

15 Khiếu nại và thu hồi

16 Nhà sản xuất hợp đồng (bao gồm phòng thí nghiệm)

17 Các đại lý, môi giới, nhà bán buôn, nhà phân phối, đóng gói lại và dán nhãn lại

18 Hướng dẫn cụ thể cho API đƯợc sản xuất bằng nuôi cấy tế bào/ lên men

19 API sử dụng trong thử lâm sàng

20 Giải thích thuật ngữ PDF:https://docs.google.com/viewer?url=http s%3A%2F%2Fec.europa.eu%2Fhealth%2Fsit es%2Fhealth%2Ffiles%2Ffiles%2Feudralex%

2Fvol-4%2F2014-08_gmp_part1.pdf

Phần III Không có CÁC TÀI LIỆU LIÊN QUAN ĐẾN GMP

1 Site Master FileSearch

2 Q9 Quản lý rủi ro chất lượng

3 Q10 Lưu ý về Hướng dẫn Hệ thống Chất lượng Dược phẩm

4 Chứng chỉ hàng loạt MRA

5 Mẫu "văn bản xác nhận" cho các hoạt chất được xuất khẩu sang Liên minh Châu Âu cho các sản phẩm thuốc dùng cho người

CGMPS VÀ CÁC KHÁI NIỆM VỀ HỆ THỐNG CHẤT LƯỢNG HIỆN ĐẠI

A Chất lượng

B Chất lượng theo thiết kế và phát triển sản phẩm

C Quản lý rủi ro chất lượng

D CAPA (Hành động Phòng ngừa và Khắc phục)

E Thay đổi Kiểm soát

6 Hướng dẫn thiết lập giới hạn phơi nhiễm dựa trên sức khỏe để sử dụng trong việc xác định rủi ro trong sản xuất các sản phẩm thuốc khác nhau trong các cơ sở chung

7 Hướng dẫn ngày 19 tháng 3 năm 2015 về đánh giá rủi ro được chính thức hóa để xác định thực hành tốt sản xuất phù hợp đối với tá dược của các sản phẩm thuốc dùng cho người (tất cả các phiên bản ngôn ngữ đều có sẵn tại đây) Việc đánh giá rủi ro như được nêu trong các hướng dẫn này phải được thực hiện đối với tá dược của các sản phẩm thuốc được phép sử dụng cho người trước ngày 21 tháng

3 năm 2016

8 Mẫu phát hành lô IMP (áp dụng kể từ ngày bắt đầu áp dụng Quy định (EU) số 536/2014

về Thử nghiệm lâm sàng)

F Đơn vị chất lượng

G Mô hình kiểm tra sáu hệ thống

Phần IV Không có YÊU CẦU CỦA GMP ĐỐI VỚI LIỆU

PHÁP NÂNG CAO

PDF:

https://ec.europa.eu/health/sites/health/files/fil

es/eudralex/vol-4/2017_11_22_guidelines_gmp_for_atmps.pd

f

MÔ HÌNH HỆ THỐNG CHẤT LƯỢNG

A Một trách nhiệm quản lý

1 Cung cấp khả năng lãnh đạo

2 Cơ cấu tổ chức

3 Xây dựng hệ thống chất lượng của bạn

để đáp ứng các yêu cầu

4 Thiết lập chính sách, mục tiêu và kế hoạch

5 Xem lại hệ thống

B Tài nguyên

1 Thỏa thuận chung

2 Phát triển nhân sự

3 Cơ sở vật chất và Thiết bị

4 Kiểm soát hoạt động thuê ngoài

C Sản xuất

1 Thiết kế, Phát triển và Lập hồ sơ Sản phẩm và Quy trình

2 Kiểm tra đầu vào

3 Thực hiện và Giám sát Hoạt động

4 Địa chỉ Không phù hợp

D Hoạt động đánh giá

1 Phân tích dữ liệu cho xu hướng

2 Tiến hành đánh giá nội bộ

3 Quản lý rủi ro chất lượng

4 Hành động sửa chữa

5 Hành động Phòng ngừa

6 Thúc đẩy Cải tiến

Phụ lục Gồm 20 phụ lục

1 Sản xuất các sản phẩm thuốc vô trùng

2 Sản xuất dược chất sinh học và sản phẩm dùng cho người

3 Sản xuất thuốc phóng xạ

4 Sản xuất các sản phẩm thuốc thú y không phải là thuốc miễn dịch

5 Sản xuất các sản phẩm thú y miễn dịch

6 Sản xuất khí y học

7 Sản xuất các sản phẩm từ dược liệu

8 Lấy mẫu nguyên liệu ban đầu và nguyên liệu đóng gói

9 Sản xuất chất lỏng, kem và thuốc mỡ

10 Sản xuất các chế phẩm khí dung định lượng có áp suất để hít

11 Hệ thống máy tính

12 Sử dụng bức xạ ion hóa trong sản xuất các sản phẩm thuốc

13 Sản xuất các sản phẩm thuốc điều tra

14 Sản xuất các sản phẩm thuốc có nguồn gốc từ máu hoặc huyết tương người

15 Chất lượng và thẩm định

16 Người đủ điều kiện và phát hành hàng loạt

Gồm 19 phụ lục

1 Sản xuất các sản phẩm thuốc vô trùng

2 Sản xuất dược chất sinh học và sản phẩm dùng cho người

3 Sản xuất thuốc phóng xạ

4 Sản xuất các sản phẩm thuốc thú y không phải là thuốc miễn dịch

5 Sản xuất các sản phẩm thú y miễn dịch

6 Sản xuất khí y học

7 Sản xuất các sản phẩm từ dược liệu

8 Lấy mẫu nguyên liệu ban đầu và nguyên liệu đóng gói

9 Sản xuất chất lỏng, kem và thuốc mỡ

10 Sản xuất các chế phẩm khí dung định lượng có áp suất để hít

11 Hệ thống máy tính

12 Sử dụng bức xạ ion hóa trong sản xuất các sản phẩm thuốc

13 Sản xuất các sản phẩm thuốc điều tra

14 Sản xuất các sản phẩm thuốc có nguồn gốc từ máu hoặc huyết tương người

15 Chất lượng và thẩm định

16 Người đủ điều kiện và phát hành hàng loạt

17 Kiểm tra phát hành thời gian thực và phát hành tham số

18 Hướng dẫn GMP cho các thành phần dược phẩm hoạt động

19 Nguồn tham khảo và mẫu lưu giữ

20 Quản lý rủi ro chất lượng

https://picscheme.org/docview/1946

17 Kiểm tra phát hành thời gian thực và phát hành tham số

18 Hướng dẫn GMP cho các thành phần dược phẩm hoạt động

19 Nguồn tham khảo và mẫu lưu giữ

https://ec.europa.eu/health/documents/eudrale x/vol-4_en

TÀI LIỆU THAM KHẢO HỮU ÍCH Bảng thuật

ngữ/ chú

giải

SO SÁNH CÁC ĐIỂM KHÁC NHAU

Điểm

khác

nhau

Chương 1,

phần I

Tiêu đề Chương 1 Hệ thống chất lượng dược phẩm

Tiêu đề Chương 1 Quản lý chất lượng đã được thay đổi thành Hệ thống chất lượng dược phẩm từ ngày 31/1/2013

Chương 7,

phần I

Tiêu đề Chương 7 Hoạt động thuê ngoài Tiêu đề Chương 7 Sản xuất và phân tích theo

hợp đồng đã được thay đổi thành Hoạt động thuê ngoài từ ngày 31/1/2013

Nhân sự Chương II

2.6.b Người được ủy quyền phải đáp ứng được các yêu cầu về tiêu chuẩn được quy định tại luật pháp quốc gia, liên tục và thường xuyên chuyển giao từ người nắm giữ Giấy phép lưu hành sản phẩm để thực hiện trách nhiệm của họ

Chương II 2.6.b Đối với các sản phẩm dược phẩm đến từ các nước thứ ba, kể cả sản phẩm đã được sản xuất tại Liên minh Châu Âu, Người được ủy quyền phải đảm bảo rằng mỗi lô sản xuất đã được một quốc gia thành viên thực hiện phân tích định tính đầy đủ, phân tích định lượng của ít nhất là tất cả các chất hoạt tính và tất cả các xét nghiệm hoặc kiểm tra khác cần thiết

để đảm bảo chất lượng sản

phẩm thuốc phù hợp với yêu cầu của Giấy phép lưu hành Người được ủy quyền phải chứng nhận trong hồ sơ đăng ký hoặc tài liệu tương đương là đã thực hiện

kiểm soát chất lượng mỗi lô sản xuất đáp ứng

hồ sơ đăng ký trước khi xuất xưởng

Mục tiêu của '' Đánh giá Chất lượng Sản phẩm '' (PQR) của EU là tập trung nhiều hơn vào hệ thống sản xuất và chất lượng tổng thể

và cho thấy rằng một công ty luôn sản xuất các sản phẩm với chất lượng phù hợp Nhưng PQR nên bao gồm tất cả các lô đã được sản xuất trong giai đoạn tương ứng Thanh tra EU thường yêu cầu PQRs trước khi thanh tra!

Mục tiêu của " Đánh giá Sản phẩm Hàng năm " (APR) của FDA là đánh giá hàng năm các tiêu chuẩn chất lượng của từng sản phẩm thuốc nhưng cũng để xác định nhu cầu thay đổi về thông số kỹ thuật hoặc quy trình sản xuất hoặc kiểm soát Đối với điều này, một số lô đại diện được xem xét

Nhà xưởng

và thiết bị

Chương III 3.1 Để hạn chế tối đa nguy cơ gây nguy hiểm nghiêm trọng cho sức khỏe do sản phẩm bị nhiễm chéo, phải có nhà xưởng chuyên biệt và khép kín cho việc sản xuất những dược phẩm đặc biệt, ví dụ những nguyên vật liệu dễ gây dị ứng (ví dụ penicillin), hoặc sinh phẩm (ví dụ các vi sinh vật sống) Việc sản xuất một số sản phẩm có hoạt tính cao khác, như các kháng sinh, hóc môn, chất gây độc

tế bào và những sản phẩm không phải là dược phẩm, không nên tiến hành trong cùng một nhà xưởng Trong những trường hợp ngoại lệ, có thể chấp nhận nguyên tắc sản xuất theo chiến dịch trong cùng nhà xưởng với điều kiện là phải đặc biệt thận trọng và có tiến hành các thẩm định cần thiết (kể cả thẩm định quy trình vệ sinh)

Việc sản xuất các thuốc độc chuyên biệt,

ví dụ như hóa chất bảo vệ thực vật hoặc

Chương III 3.1 Phải phòng tránh việc nhiễm chéo đối với tất cả các sản phẩm bởi thiết kế phù hợp và vận hành phù hợp đối với trang thiết bị sản xuất Các biện pháp phòng tránh nhiễm chéo phải tương xứng với nguy cơ Các nguyên tắc Quản lý nguy cơ chất lượng phải được sử dụng để đánh giá và kiểm soát nguy cơ

Phụ thuộc vào mức độ của nguy cơ, cần thiết phải dành riêng nhà xưởng và thiết bị cho hoạt động sản xuất và/hoặc đóng gói để kiểm soát nguy cơ gây ra bởi một số sản phẩm thuốc

Phải có các trang thiết bị dành riêng cho hoạt động sản xuất khi sản phẩm thuốc có các nguy cơ vì các lý do:

i Nguy cơ không thể được kiểm soát đầy đủ bởi các biện pháp vận hành và/hoặc biện pháp

kỹ thuật;

ii Các dữ liệu khoa học từ các đánh giá về độc tố học không hỗ trợ cho nguy cơ có thể

hóa chất diệt cỏ, không được phép tiến hành ở nhà xưởng dành cho sản xuất dược phẩm

kiểm soát được (ví dụ như khả năng dị ứng từ các sản phẩm có tính nhạy cảm cao như kháng sinh betalactam) hoặc

iii Giới hạn cắn liên quan, kết quả từ đánh giá độc tố học, không thể được xác định bởi phương pháp phân tích đã được thẩm định

Theo dõi &

Xu hướng

và các Chỉ

số Quy trình

Chính (KPI)

Chương 1, phần I: “ Hệ thống Chất lượng Dược phẩm thích hợp cho việc sản xuất các sản phẩm thuốc phải đảm bảo rằng (…) trạng thái kiểm soát được thiết lập và duy trì bằng cách phát triển và sử dụng các hệ thống giám sát và kiểm soát hiệu quả đối với việc thực hiện quy trình và chất lượng sản phẩm “ Điều quan trọng là sử dụng KPI để thể hiện trạng thái kiểm soát nhưng cũng để bắt đầu và kiểm soát các quá trình cải tiến liên tục tiềm năng Điều này cần được quản lý cấp cao xem xét định kỳ Nhìn chung, tất cả các quy trình sản xuất phải được “ xác định rõ ràng, xem xét một cách có hệ thống theo kinh nghiệm và được chứng minh là có khả năng sản xuất nhất quán các sản phẩm thuốc có chất lượng yêu cầu và tuân thủ các thông số kỹ thuật của chúng “

Vì vậy, EU sẽ xem xét dữ liệu đo lường chất lượng chủ yếu trong quá trình thanh tra GMP

FDA có một cách tiếp cận khác: Dự thảo

“Đệ trình Hướng dẫn dữ liệu về chỉ số chất lượng cho ngành” được ban hành vào tháng 11 năm 2016 FDA mong muốn rằng, sau nó đã có hiệu lực, các nhà sản xuất sẽ gửi các chỉ số chất lượng xác định cho FDA thông qua một cổng thông tin điện tử FDA sẽ sử dụng các số liệu này

để tính toán các số liệu thống kê cụ thể được cho là để cho phép FDA lập kế hoạch kiểm tra dựa trên rủi ro

Vai trò của

QP

(qualified

person)

Ở Liên minh Châu Âu, Người đủ điều kiện (QP) có tên phải chứng nhận tuân thủ GMP cho mỗi lô sản phẩm thuốc, thương mại hoặc nghiên cứu (IMP) Trách nhiệm của Người đủ điều kiện được xác định trong Phụ lục 16 của Hướng dẫn EU-GMP Nếu các sản phẩm thương mại hoặc IMP được sản xuất hoặc đóng gói tại Hoa Kỳ và sau đó nhập khẩu vào

EU, thì cần thử nghiệm phân tích bổ sung tại

Tại Hoa Kỳ, Đơn vị Kiểm soát Chất lượng chịu trách nhiệm tiến hành xem xét hồ sơ sản xuất theo CFR Phần 211.192 và đảm bảo các nhà thầu đáp ứng các tiêu chuẩn GMP (211.22 a)

EU Ngoài ra, cần có chứng chỉ nhà cung cấp thành công bao gồm đánh giá tuân thủ ban đầu và định kỳ được thực hiện theo Hướng dẫn EU-GMP tương ứng Các cuộc kiểm toán này được thực hiện bởi QP hoặc nhân danh

QP Việc kiểm tra của cơ quan có thẩm quyền không thay thế được sự cần thiết của một cuộc kiểm toán Vì vậy, các công ty Hoa Kỳ

sẽ vẫn phải đối mặt với các cuộc kiểm toán của EU, ngay cả sau khi thực hiện đầy đủ MRA

Thẩm định (Phụ lục 15)

Phụ lục 15 yêu cầu cũng liệt kê các thuộc tính

và thông số không quan trọng trong giao thức xác nhận

Đề cập đến số lượng tối thiểu là 3: truyền thống, xác minh quy trình liên tục, kết hợp

Không có nhu cầu tăng số lượng mẫu trong quá trình xác minh đang diễn ra trong Phụ lục

15

Hướng dẫn Quy trình thẩm định của FDA chỉ yêu cầu đặc tả các thuộc tính chất lượng quan trọng và các thông số quy trình quan trọng FDA nhận thấy sự khác biệt khác về số lượng lô xác nhận

Hướng dẫn quy trình thẩm định của FDA không đề cập đến một con số, không có sự phân biệt

Chủ đề này được nhấn mạnh nhiều hơn trong hướng dẫn FDA FDA thậm chí còn khuyến cáo rằng một nhà thống kê nên lập các kế hoạch thu thập dữ liệu và cũng nên được tư vấn về việc sử dụng các phương pháp thống kê FDA cũng nhận thấy sự khác biệt về đối tượng lấy mẫu trong giai đoạn 3 của vòng đời xác nhận quy trình (xác minh quy trình liên tục / liên tục) và yêu cầu số lượng mẫu cao hơn - ít nhất là cho đến khi có đủ dữ liệu để đánh giá sự thay đổi

Hoạt động

thuê ngoài

(chương 7 phần I) Phản ánh toàn cầu hóa chuỗi cung ứng Phản ánh ICH Q10 - PQS

(ý 4, mục B, phần IV)

Mở rộng đến tất cả các hoạt động thuê ngoài tác động đến GMP ngoài sản xuất

và phân tích

Xác định rõ kỳ vọng liên quan đến hợp đồng chất lượng

Yêu cầu " Bên giao hợp đồng chịu trách nhiệm đánh giá tính hợp pháp, sự phù hợp và năng lực của Bên nhận hợp đồng để thực hiện

thành công các hoạt động thuê ngoài " trước khi thực hiện các hoạt động thuê ngoài và rằng " Bên giao hợp đồng nên giám sát và

xem xét việc thực hiện của Bên nhận hợp đồng (…) "

Kiểm soát ô

nhiễm

Bản sửa đổi năm 2015 của Hướng dẫn EU-GMP Chương 3 và Chương 5 tập trung nhiều vào việc kiểm soát ô nhiễm Những thay đổi chính trong Chương 3 "Mặt bằng và Thiết bị" mới liên quan đến các biện pháp ngăn ngừa lây nhiễm chéo Những thay đổi liên quan chặt chẽ với việc sửa đổi Chương 5 ("Sản xuất") và với Hướng dẫn EMA về việc thiết lập các giới hạn phơi nhiễm dựa trên sức khỏe

để sử dụng trong việc xác định rủi ro trong sản xuất các sản phẩm thuốc khác nhau trong các cơ sở dùng chung ( EMA / CHMP / CVMP / SWP / 169430/2012 ) Văn bản mới yêu cầu đánh giá dựa trên rủi ro trên cơ sở dữ liệu độc chất học Điều này có nghĩa là các phương tiện chuyên dụng chỉ được yêu cầu nếu không thể kiểm soát các rủi ro đã xác định bằng các biện pháp kỹ thuật hoặc tổ chức thích hợp

Điều này cũng được hỗ trợ bởi Hướng dẫn về chất độc của EMAs, đã đề cập ở trên Nó đã

có hiệu lực kể từ 1/6/2015 và mô tả đánh giá rủi ro dựa trên đánh giá độc tính của các sản phẩm được sản xuất trong các cơ sở / khu vực sản xuất chung Chương 5 sửa đổi "Sản xuất"